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1 2019 CSCO 头颈肿瘤诊疗指南 更新解读 北京协和医院肿瘤内科 白春梅教授

2 01 更新要点 目录 02 诊断与评估 03 治疗

3 更新要点 01

4 2. Globocan 2018: China/ 年 CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南 应运而生 2015 年我国头颈部肿瘤情况 2 新发病例 135,000 名患者, 死亡病例数 70,700 名患者 目前我国共有 350,378 头颈部恶性肿瘤患者 2018 第一版 2019 更新版 2019.V1 循证医学与可及性兼容并蓄 中国特色 贴近临床 1. CA CANCER J CLIN 2016;00:00 00

5 2019 CSCO 头颈肿瘤诊疗指南更新要点 分期 采用第八版 UICC/AJCC TNM 分期系统 复发转移性头颈鳞癌治疗 纳武利尤单抗 帕博利珠单抗 鼻咽癌 诊断 分期 早期 局晚期 复发转移鼻咽癌的治疗 1. CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南 2019

6 诊断与评估 02

7 头颈肿瘤的 MDT 诊疗模式 新版指南依旧强调 MDT 诊疗模式 内容 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 MDT 学科构成 外科 : 头颈外科 耳鼻喉科 口腔颌面外科 肿瘤内科 放疗科 放射诊断科 病理科 核医学科 整形科 营养科 心理科 MDT 讨论内容 局晚期头颈部鳞癌患者 需要评判局部根治性治疗手段利弊的患者 MDT 日常活动 固定学科 / 固定专家 固定时间 固定场所 固定设备 ( 投影仪 信息系统 ) 根据具体情况设置 以期最大限度延长患者生存期 提高治愈率 改善生活质量

8 2019 CSCO 指南采用 UICC/AJCC TNM 分期系统 ( 第 8 版 ) 由于针对口咽癌的 HPV 检测以及口腔癌的侵袭深度等内容已在国内开展, 因此 2019 CSCO 指 南采用更新后的 UICC/AJCC TNM 分期系统 ( 第 8 版 ) 新版指南与国际指南全面接轨, 采用了最新国际抗癌联盟 (UICC) 美国癌症联合委员会 (AJCC) 的第八版分期, 把国内的分期与 UICC AJCC 的分期进行了统一, 新增标准包括 : 浸润深度 DOI HPV 病因学因素 淋巴结包膜外侵犯 ENE 口腔癌 口咽癌 口腔癌口咽癌喉癌下咽癌 1. Amin MB, et al AJCC Cancer Staging Manual. 8 th ed. Now York: Springer: 2017

9 口腔癌分期 增加 DOI 作为分期的标准 增加 ENE 作为分期的标准 原发肿瘤 (T) 区域淋巴结 (N) Tx 原发肿瘤无法评价 Nx 区域淋巴结无法评价 Tis 原位癌 N0 无区域淋巴结转移 T1 T2 肿瘤最大径 2cm, 侵袭深度 (DOI) 5mm(DOI 是侵袭深度, 不是肿瘤厚度 ) 肿瘤最大径 2cm,DOI>5mm, 10mm 或 2cm< 肿瘤最大径 4cm,DOI 10mm N1 N2 同侧单个淋巴结转移, 最大径 3cm, 淋巴结包膜外侵犯 (ENE)(-) 同侧单个淋巴结转移,3cm< 最大径 6cm,ENE(-); 或同侧多个淋巴结转移, 最大径 6cm,ENE(-); 或双侧或对侧淋巴结转移, 最大径 6cm, ENE(-) T3 T4 肿瘤最大径 >4cm 或任何肿瘤 DOI>10mm 中等晚期或非常晚期局部疾病 N2a N2b N2c 同侧单个淋巴结转移,3cm< 最大径 6cm,ENE(-) 同侧多个淋巴结转移, 最大径 6cm,ENE(-) 双侧或对侧淋巴结转移, 最大径 6cm,ENE(-) T4a T4b 中等晚期局部疾病肿瘤单独侵犯邻近结构 ( 如穿透下颌骨或上颌骨的骨皮质或累及上颌窦或面部皮肤 )* 非常晚期局部疾病肿瘤侵犯咀嚼肌间隙 翼板 或颅底和 ( 或 ) 包绕颈内动脉 N3 单个淋巴结转移, 最大径 >6cm,ENE(-) 或任何淋巴结转移, 临床明显 ENE(+) N3a N3b 单个淋巴结转移, 最大径 >6cm,ENE(-) 任何淋巴结转移, 临床明显 ENE(+)

10 口腔癌浸润越深, 预后越差 DOI Depth of invasion, 浸润深度 浸润深度指肿瘤侵犯组织的深度, 不是肿瘤的厚度 根据与肿瘤最靠近的完整的鳞状上皮基底膜建立一条水平线, 再根据肿瘤最深处做一条垂直线, 浸润深度即这条垂直线的长度 口腔舌癌是所有口腔癌中最容易转移到颈部的, 而肿瘤浸润深度是淋巴结转移风险的主要预测因子 浸润深度 2mm 3-8mm >8mm 隐匿性淋巴结转移的风险 7% 26% 41% 淋巴结转移的发生率 13% 46% 65% 对于外生型肿瘤, 浸润深度可能小于肿瘤厚度 对于溃疡型肿瘤, 浸润深度可能比外观看上去的肿瘤厚度大 因疾病死亡患病率 3% 17% 35% 口腔癌浸润深度 <4mm 时, 淋巴结转移患者比例较少 1. Huang S H, et al. Cancer, 2010, 115(7): Montero PH,et al. Surg Oncol Clin N Am July ; 24(3):

11 口咽癌分期 新版指南采用 UICC/AJCC TNM 分期系统 ( 第 8 版 ) AJCC 第 8 版头颈肿瘤分期最有意义的更新, 增加了 HPV- 相关性口咽癌分期法, 将其与其他原因引起的口咽癌区分出来 1 目前所有指南均不推荐根据 HPV 状态进行个体化治疗 Gillison et al 研究首次证实,HPV 阴性口咽鳞癌患者相比, HPV 阳性患者死亡风险降低 74%(HR:0.26;95%CI ) 3 p16 免疫组化可作为替代指标以明确口咽癌是否与 HPV 感染相关 AJCC 第 8 版提出,p16 免疫组化过表达临界值为 : 细胞核和细胞质弥漫性阳性表达 75%, 至少为中度阳性 1 ASCO 推荐 : 当 p16 免疫组化细胞核和细胞质阳性表达 70%, 至少在中度阳性到强阳性之间时需报告 2 1. Lydiatt WM, et al. CA Cancer J Clin Mar;67(2): Fakhry C, et al. J Clin Oncol Nov 1;36(31): 随后一项 Meta 分析显示, 与 HPV 阴性口咽鳞癌患者相比, HPV 阳性患者死亡风险降低 28%(HR:0.72, 95%CI 0.5-1) 4 1. Gillison ML, et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92(9): Ragin CCR, Taioli E. Int J Cancer 2007; 121(8):

12 口咽癌分期 (HPV 检测相关 ) 原发肿瘤 (T) p16+ p16- Tx 原发肿瘤无法评价原发肿瘤无法评价 T0 无原发肿瘤证据无原发肿瘤证据 Tis 原位癌原位癌 T1 肿瘤最大径 2cm 肿瘤最大径 2cm T2 肿瘤最大径 >2cm, 4cm 肿瘤最大径 >2cm, 4cm T3 肿瘤最大径 >4cm, 或侵犯会厌的舌面 肿瘤最大径 >4cm, 或侵犯会厌的舌面 T4 中等晚期局部疾病中等晚期或非常晚期局部疾病 T4a - T4b - 中等晚期局部疾病肿瘤侵犯只喉 舌的外部肌肉 翼内肌 硬腭或下颌骨 * 非常晚期局部疾病肿瘤侵犯翼外肌 翼板 鼻咽侧壁 或颅底或包绕颈动脉 区域淋巴结 (N) p16+ p16- (N 分期与口腔癌相同 ) Nx 区域淋巴结无法评价区域淋巴结无法评价 N0 无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移 N1 N2 N3 同侧单个或多个淋巴结转移, 最大径 6m 对侧或双侧淋巴结转移, 最大径 6m N2a - 同侧单个淋巴结转移, 最大径 3m, 且 ENE(-) 同侧单个淋巴结转移,3cm< 最大径 6cm, ENE(-); 或同侧多个淋巴结转移, 最大径 6cm, ENE(-); 或双侧或对侧淋巴结转移, 最大径 6cm,ENE(-) 同侧单个淋巴结转移,3cm< 最大径 6cm, ENE(-) N2b - 同侧多个淋巴结转移, 最大径 6cm,ENE(-) N2c - 双侧或对侧淋巴结转移, 最大径 6cm,ENE(-) 转移淋巴结最大径 > 6cm 单个淋巴结转移, 最大径 >6cm,ENE(-) 或任何淋巴结转移, 临床明显 ENE(+) N3a - 单个淋巴结转移, 最大径 >6cm,ENE(-) N3b - 任何淋巴结转移, 临床明显 ENE(+)

13 口咽癌总体分期 (HPV 检测相关 ) p16+ 总体分期原发肿瘤 (T) 区域淋巴结 (N) 远处转移 (M) Ⅰ 期 T0-2 N0-1 M0 p16- 总体分期 原发肿瘤 (T) 区域淋巴结 (N) 远处转移 (M) 0 期 Tis N0 M0 Ⅰ 期 T1 N0 M0 Ⅱ 期 T0-2 N2 M0 T3 N0-2 M0 Ⅱ 期 T2 N0 M0 Ⅲ 期 T0-3 N3 M0 T4 N0-3 M0 Ⅲ 期 T1-2 N1 M0 T3 N0-1 M0 Ⅳa 期 T1-3 N2 M0 T4a N0-2 M0 Ⅳ 期任何 T 任何 N M1 Ⅳb 期 T4b 任何 N M0 任何 T N3 M0 Ⅳc 期任何 T 任何 N M1

14 新增鼻咽癌 TNM 分期 原发肿瘤 (T) Tx T0 Tis T1 原发肿瘤无法评价 无原发肿瘤证据, 但具有 EBV 阳性的颈部淋巴结累及 原位癌 肿瘤局限于鼻咽 或侵犯口咽和 ( 或 ) 鼻腔, 无咽旁间隙累及 T2 肿瘤侵犯咽旁间隙和 ( 或 ) 邻近软组织累及 ( 翼内肌 翼外肌 椎前肌 ) T3 T4 肿瘤侵犯颅底骨质 颈椎 翼状结构和 ( 或 ) 副鼻窦 肿瘤侵犯颅内, 累及颅神经 下咽 眼眶 腮腺和 ( 或 ) 广泛软组织区域浸润并超过翼外肌外侧缘 总体分期 原发肿瘤 (T) 区域淋巴结 (N) 远处转移 (M) 0 期 Tis N0 M0 Ⅰ 期 T1 N0 M0 Ⅱ 期 T0-1 N1 M0 T2 N0-1 M0 Ⅲ 期 T0-2 N2 M0 T3 N0-2 M0 Ⅳa 期 T4 N0-2 M0 任何 T N3 M0 Ⅳb 期 任何 T 任何 N M1 区域淋巴结 (N) 临床 N(cN) Nx 区域淋巴结无法评价 远处转移 (M) M0 无远处转移 鼻咽 N0 无区域淋巴结转移 M1 有远处转移 N1 单侧颈部淋巴结转移, 和 ( 或 ) 单侧或双侧咽后淋巴结转移, 最大径 6cm, 环状软骨尾侧缘以上水平 N2 双侧颈部淋巴结转移, 最大径 6cm, 环状软骨尾侧缘以上水平 N3 单侧或双侧颈部淋巴结转移, 最大径 >6cm, 和 ( 或 ) 侵犯环状软骨尾侧缘以下水平

15 治疗与随访 03

16 口腔癌的治疗 早期口腔癌的治疗 分期分层 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N0 适宜手术患者 手术 (2A 类证据 ) 不适宜手术患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 局晚期口腔癌的治疗 分期分层 1 分层 2 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N+ /T3-4 任何 N 适宜手术患者 不适宜手术患者 手术 (2A 类证据 ) 有高危因素者, 术后 RT/CRT 适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1B 类证据 ) 不适宜手术定义 : 患者身体条件不允许 由于各种原因拒绝手术或肿瘤负荷太大无法切除 不适宜使用顺铂定义 : 患者年龄 >70 岁 PS>2 听力丧失 肾功能不全 ( 肌酐清除率 <50ml/min) 或具有 >1 级的神经病变

17 口咽癌的治疗 早期口咽癌的治疗 分期分层 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N0 适宜手术患者 手术 (2A 类证据 ) 单纯放疗 (2A 类证据 ) 不适宜手术患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 局晚期口咽癌 (T1-2N1-2) 治疗指南推荐 对于 HPV+ 局晚期患者,2 项前瞻性随机研究证实, 放疗联合顺铂显著优于放疗联合西妥昔单抗 分期分层 1 分层 2 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N1-2 适宜手术患者 适宜使用顺铂患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 单纯放疗 (2A 类证据 ) T3-4N0-3/ T1-2N3 不适宜手术患者 适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1B 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 )

18 口腔癌口咽癌喉癌下咽癌鼻咽癌 喉癌的治疗 早期喉癌的治疗 分期分层 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N0 适宜手术患者 手术 (2A 类证据 ) 单纯放疗 (2A 类证据 ) 不适宜手术患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 不适宜手术定义 : 患者身体条件不允或由于各种原因拒绝手术 局晚期喉癌的治疗 分期分层 1 分层 2 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N1-3/ T3 任何 N 适宜手术患者 不适宜手术患者 适宜使用顺铂患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1A 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) 适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1B 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 诱导化疗 放疗 + 西妥昔单抗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 适宜手术患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) T4 任何 N 不适宜手术患者 适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1B 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 )

19 口腔癌口咽癌喉癌下咽癌鼻咽癌 ASCO 建议 : 局晚期喉癌 (T4 任何 N) 进行手术治疗 对于广泛的 T3 T4 病灶或者治疗前已有后功能受损的患者, 全喉切除术可能具有更好的生存率和生活 1. Forastiere AA, et al. J Clin Oncol Apr 10;36(11):

20 口腔癌口咽癌喉癌下咽癌鼻咽癌 下咽癌的治疗 早期下咽癌的治疗 分期分层 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N0 适宜手术患者 手术 (2A 类证据 ) 单纯放疗 (2A 类证据 ) 不适宜手术患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 不适宜手术定义 : 患者身体条件不允或由于各种原因拒绝手术 局晚期下咽癌的治疗 分期分层 1 分层 2 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N1-3/ T3 任何 N 适宜手术患者 不适宜手术患者 适宜使用顺铂患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1A 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) 适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1B 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 诱导化疗 放疗 + 西妥昔单抗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 适宜手术患者 手术, 术后 RT/CRT (2A 类证据 ) T4 任何 N 不适宜手术患者 适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1B 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 (1B 类证据 )

21 新增鼻咽癌的治疗 早期鼻咽癌的治疗 分期分层 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1N0 单纯放疗 (2A 类证据 ) T1N1/T2N0-1 适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 顺铂 (1B 类证据 ) 不适宜使用顺铂患者 单纯放疗 (2A 类证据 ) 局晚期鼻咽癌的治疗 分期分层 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 T1-2N2-3/ T3-4 任何 N 适宜使用顺铂患者 不适宜使用顺铂患者 放疗 + 顺铂 (1A 类证据 ) 诱导化疗 单纯放疗 (1A 类证据 ) 单纯放疗 (2A 类证据 ) 放疗 + 卡铂 (2A 类证据 ) 放疗 + 顺铂 辅助化疗 (1B 类证据 ) 放疗 + 奈达铂 (1B 类证据 ) 放疗 + 奥沙利铂 (1B 类证据 ) 放疗 + 西妥昔单抗 / 尼妥珠单抗 (2A 类证据 ) 不适宜使用顺铂定义 : 患者年龄 >70 岁 PS>2 听力丧失 肾功能不全 ( 肌酐清除率 <50 ml/min) 或具有 >1 级的神经病变

22 复发转移性头颈部鳞癌 CSCO 指南更新 更新 新增 一线治疗 靶向药物 治疗推荐 免疫药物 治疗推荐 二线 / 挽救治疗 推荐铂类联合 5-FU 化疗基础上 推荐纳武利尤单抗 帕博利珠 联合西妥昔单抗 (1A 类证据 ) 基于国际经典 EXTREME 和中国 CHANGE-2 研究 新增复发转移性 鼻咽癌的治疗 单抗 (1A 类证据 ) 基于 CheckMate-141 和 KEYNOTE-040 研究

23 复发转移性头颈部鳞癌治疗指南推荐 分期分层 1 分层 2 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 复发转移性 非鼻咽癌 一线治疗 二线或 挽救治疗 顺铂 / 卡铂 +5-FU± 西妥昔单抗 (1A 类证据 ) 顺铂 / 卡铂 + 紫杉醇 ± 西妥昔单抗 (2A 类证据 ) 顺铂 + 多西他赛 ± 西妥昔单抗 (2A 类证据 ) 甲氨蝶呤 (2A 类证据 ) 多西他赛 (2A 类证据 ) 紫杉醇 (2A 类证据 ) 顺铂 + 西妥昔单抗 (2A 类证据 ) 紫杉醇 + 西妥昔单抗 (2A 类证据 ) 西妥昔单抗 (2A 类证据 ) 纳武利尤单抗 (1A 类证据 ) 帕博利珠单抗 (1A 类证据 )

24 非鼻咽癌 鼻咽癌 EXTREME 和 CHANGE-2 研究 EXTREME 研究 入组人群 : 442 例无既往治疗复发 / 转移头颈部鳞癌患者分层 : 既往接受 / 未接受过化疗 Karnofsky 评分 (<80 或 80) R 1:1 西妥昔单抗 + 化疗组 (n=222) 顺铂 100mg/m2,d1( 或卡铂 5mg/mL/min,1h 静脉注射,d1+ 氟尿嘧啶 1000mg/m2,d1-d4),3 周 / 周期 西妥昔单抗首先 400mg/m2,2h 静脉注射, 然后 250mg/m2,1h 静脉注射, 每周 化疗组 (n=220) 顺铂 100mg/m2,d1( 或卡铂 5mg/mL/min,1h 静脉注射,d1+ 氟尿嘧啶 1000mg/m2,d1-d4),3 周 / 周期 主要终点 : OS 次要终点 : PFS 缓解率 疾病控制率 至治疗失败时间 缓解时间和安全性 CHANGE-2 研究 入组人群 : 240 例复发 / 转移头颈部鳞 癌的中国患者 R 2:1 顺铂 75mg/m2,d1 q3w 5-FU 750mg/m2,d1-5 q3w 西妥昔单抗 400mg/m2, 然后 250mg/m2 每周直至 PD 顺铂 75mg/m2,d1 q3w 5-FU 750mg/m2,d1-5 q3w 主要终点 : PFS( 研究者评估 ) 次要终点 : OS 最佳总体缓解率 疾病控制率 安全性主要统计学分析发生 : 144PD 事件 1. Vermorken JB, et al. N Engl J Med Sep 11;359(11): Guo Y, et al. ESMO Asia Abstract LBA6.

25 EXTREME 和 CHANGE-2 研究表明 : 化疗 + 西妥昔单抗显著延长 OS EXTREME 研究 西妥昔单抗 + 含铂类化疗 n = 222 含铂类化疗 n = 220 PFS, 月 5.6( ) 3.3( ) 0.54( ) < OS, 月 10.1( ) 7.4( ) 0.80( ) 0.04 ORR,% 36(29-42) 20(15-25) 2.33( ) < HR P 值 CHANGE-2 研究 西妥昔单抗 + 含铂类化疗 n = 164 含铂类化疗 n = 79 非鼻咽癌 PFS, 月 5.5( ) 4.2( ) 0.57( ) OS, 月 10.2( ) 8.4( ) 0.71( ) ORR,n(%) 82(50.0) 21(26.6) 2.76( ) HR 鼻咽癌 1. Vermorken JB, et al. N Engl J Med Sep 11;359(11): Guo Y, et al. ESMO Asia Abstract LBA6.

26 EXTREME 和 CHANGE-2 研究 : 化疗 + 西妥昔单抗与单纯化疗相比 3/4 级毒性无显著性差异 非鼻咽癌 鼻咽癌 EXTREME 研究 事件,n(%) 西妥昔单抗 + 化疗 (n=219) 化疗 (n=215) P 值 任何 3/4 级 AE 179(82) 164(76) 0.19 中性粒细胞减少症 49(22) 50(23) % 人群 贫血 29(13) 41(19) 0.12 血小板减少 24(11) 24(11) 1.00 CHANGE-2 研究 事件,n(%) 西妥昔单抗 + 化疗 (n=163) 化疗 (n=76) 任何事件 163(100) 75(98.7) 导致死亡的任何事件 11(6.7) 8(10.5) 任何 3 级 AE 111(68.1) 45(59.2) 任何 3 级治疗相关 AE 86(52.8) 39(51.3) 中性粒细胞减少症 21(12.9) 5(6.6) 贫血 19(11.7) 7(9.2) 10% 人群 白细胞减少 18(11) 6(7.9) 中性粒细胞计数减少 10(6.1) 9(11.8) 低钠血症 6(3.7) 9(11.8) Vermorken JB, et al. N Engl J Med Sep 11;359(11): Guo Y, et al. ESMO Asia Abstract LBA6.

27 CheckMate 141: 研究设计纳武利尤单抗用于铂类治疗后的 R/M SCCHN 患者 一项随机 全球性 Ⅲ 期临床研究, 旨在评估纳武利尤单抗 (Nivo) vs 研究者选择 (IC) 的方案治疗复发 / 转移头颈部鳞癌患者的疗效和安全性 关键纳入标准 口腔 咽部或喉部的 R/M SCCHN, 不适合治愈性治疗手段 以铂类为基础治疗期间或最后一次治疗后 6 个月内发生肿瘤进展 18 岁 ECOG PS 0 1 无活动性 CNS 转移 既往未接受过针对 T 细胞共刺激或免疫检查点的靶向治疗 分层因素 既往西妥昔单抗治疗 R 2:1 n=240 n=121 纳武利尤单抗 3 mg/kg IV q2w 研究者选择 甲氨蝶呤 40 mg/m² IV 每周一次 多西他赛 30 mg/m² IV 每周一次 西妥昔单抗首次 400 mg/m² IV, 之后 250 mg/m² 每周一次 主要终点 OS 其他终点 PFS 客观缓解率, ORR 缓解持续时间, DOR 至肿瘤缓解时间, TTR 安全性 生物标志物 患者报告的生活质量 CNS, 中枢神经系统 ; DOR, 缓解持续时间 ; ECOG PS, 东部肿瘤协作组体能状态评分 ; HPV, 人乳头状瘤病毒 ; IV, 静脉注射 ; ORR, 客观缓解率 ; OS, 总生存期 ; p16, 周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A; PD-1, 程序性死亡受体 1; PD-L1, 程序性死亡配体 1; PFS, 无进展生存期 ; q2w, 每 2 周一次 ; R, 随机 ; R/M, 复发 / 转移 ; SCCHN, 头颈鳞癌.. 1. Ferris RL et al. N Engl J Med ;375(19):

28 OS (%) 非鼻咽癌 鼻咽癌 CheckMate-141: 纳武利尤单抗 2 年 OS 率是标准治疗的近 3 倍 处于风险患者数量 纳武利尤单抗 标准治疗 纳武利尤单抗较标准治疗可降低 32% 死亡风险 纳武利尤单抗 2 年生存率几乎为标准治疗组的 3 倍 ITT 人群中显示出持久稳定的生存获益 22.2% 8.6% 中位 OS, 月 (95% CI) 纳武利尤单抗 (n = 240) 7.7 (5.7,8.8) 标准治疗 (n = 121) 5.1 (4.0,6.2) 16.9% 6.0% 标准治疗 HR (97.73% CI) 0.68 (0.54,0.86) 时间 ( 月 ) % % 纳武利尤单抗 Ferris RL, et al. N Engl J Med Nov 10;375(19):

29 非鼻咽癌 鼻咽癌 CheckMate-141: 纳武利尤单抗的安全性良好 纳武利尤单抗 (n = 236) 研究者选择 (n = 111) 任意等级 3 4 级 任意等级 3 4 级 任何治疗相关不良反应, n (%) 146 (61.9) 36 (15.3) 88 (79.3) 41 (36.9) 治疗相关不良反应 >15%, n (%) 疲劳 37 (15.7) 5 (2.1) 20 (18.0) 3 (2.7) 恶心 22 (9.3) 0 23 (20.7) 1 (0.9) 贫血 12 (5.1) 3 (1.3) 19 (17.1) 6 (5.4) 衰弱 10 (4.2) 1 (0.4) 17 (15.3) 2 (1.8) 纳武利尤单抗的安全性与之前的分析一致和可控 纳武利尤单抗组的 3-4 级事件比研究者选择组少 纳武利尤单抗组的严重 TRAEs 发生率 (7.2%) 低于研究者选择组 (15.3%) 1. Ferris RL, et al. N Engl J Med Nov 10;375(19):

30 非鼻咽癌 鼻咽癌 KEYNOTE-040 研究 KEYNOTE-040: 一项 Ⅲ 期, 随机, 开放标签研究, 旨在评估 pt-tx 治疗失败后, 帕博利珠单抗 vs. 活性对照药物治疗 R/M SCCHN 患者的疗效和安全性 关键纳入标准 复发或转移性 SCCHN* 以铂类为基础治疗后 3-6 个月内发生进展的患者 既往 Pt-tx 治疗失败 病灶可评估 ECOG PS 0 1 肿瘤组织可进行 PD-L1 分析 无自身免疫性疾病 分层因素 ECOG PS (0 vs 1) p16 状态 ( 阳性 vs 阴性 ) PD-L1 TPS ( 50% vs <50%) * 口腔 口咽部 下咽部或喉部 第 1 天负荷剂量 400 mg/m 2 R 1:1 N=495 通过 PD-L1 IHC 22C3 pharmdx 检测方法 (Agilent Technologies) 评估 帕博利珠单抗 200 mg q3w SOC: 甲氨蝶呤 mg/m 2 qw 多西他赛 75 mg/m 2 q3w 或 西妥昔单抗 250 mg/m 2 qw 主要终点 :OS 次要终点 : PFS ORR; PD-L1+ 1% 的 PFS ORR OS 预设统计学边界 : OS,ITT 人群 : 单边检验 α=0.0175, HR ~0.80 OS,CPS 1: 单边检验 α=0.0178, HR ~ Cohen EEW, et al. Lancet Jan 12;393(10167):

31 OS,% 非鼻咽癌 鼻咽癌 KEYNOTE-040 研究 :ITT 人群的 OS % 27.2% 事件,n HR (95% CI) P 帕博利珠单抗 * 标准治疗 201 ( ) 时间 ( 月 ) 处于风险患者数量 中位值 (95% CI) 8.4 个月 ( ) 7.1 个月 ( ) OS 最终分析的目标 HR 为 ~0.80, 单边检验 P=0.0175(α),KEYNOTE-040 未达到预设主要终点 OS (HR=0.81,95% CI: ; P=0.0204) P= 不低于 OS 比较的统计边界 (P = ), 因此, 不具有统计学意义 * Cox 比例风险模型, 治疗方案作为协变量, 由随机化分层因素分层 ; 初次报告数据 :HR:0.82 (95% CI: ),P=0.0316; 初次报告后, 更新 4 例患者的生存期数据 基于随机化分层因素秩和检验的单边检验 P 值 Cohen EEW, et al. Lancet Jan 12;393(10167):

32 非鼻咽癌 鼻咽癌 KEYNOTE-040 研究 : 帕博利珠单抗的 AE 发生率较标准治疗更低 帕博利珠单抗 (n = 246) 标准治疗 (n = 234) 任意等级 3 4 级任意等级 3 4 级 治疗相关不良事件任何不良事件 155(63%) 33(13%) 196(84%) 85(36%) 导致治疗终止的不良事件 15(6%) 12(5%) 12(5%) 9(4%) 导致死亡的不良事件 4(2%) 4(2%) 2(1%) 2(1%) 帕博利珠单抗组较标准治疗组 3-4 级治疗相关不良事件发生率更低 (13% vs 36%)

33 KEYNOTE 048 1L R / M SCCHN 研究设计将 TPS 50% 作为分层因素 Pembrolizumab 单药 Pembrolizumab 200 mg q3w,35 个周期 关键入组标准 1 口咽 口腔 下咽和喉部 SCC 局部治疗不能治愈的 R/M 疾病 ECOG PS 0 或 1 组织样本可以用于 PD-L1 评估 a R 1:1:1 Pembrolizumab + 化疗 Pembrolizumab 200mg+ 卡铂 AUC 5 OR 顺铂 100mg/m FU 1000mg//m 2 /d 4 天 6 个周期 (q3w) Pembrolizumab 200mg q3w 共计 35 个周期 主要终点 : OS 和 PFS CPS 20 口咽癌患者已知 p16 状态 b CPS 1 分层因素 : PD-L1 表达 a (TPS 50% vs < 50%) 口咽部的 p16 状态 ( 阳性 vs. 阴性 ) EXTREME 西妥昔单抗 250mg/m 2 q1w c + 卡铂 AUC 5 OR 顺铂 100mg/m FU 1000mg//m 2 /d 4 天 6 个周期 (q3w) 西妥昔单抗 250mg m 2 q1w 总体人群 ECOG PS(0 vs. 1) a 通过 PD-L1 IHC 22C3 pharmdx 检测 ( 安捷伦科技公司 ) 评估 ;TPS: 肿瘤比例评分 = 细胞膜表达 PD-L1 的肿瘤细胞所占的百分比 b 通过 CINtec p16 组织学检测 (ventana) 评估 ; 阳性临界点 =70%; c 负荷剂量 400mg/m 2 约 42% 患者 CPS 20, 约 85% 患者 CPS 1 Burtness B et al. ESMO Abstract LBA8_PR 33

34 统计学设计 - 主要研究终点 在所有比较组中, 单侧检验总 α 值为 2.5% P vs E PFS 优效 CPS 20 P vs E OS 优效 CPS 20 P+C vs E PFS 优效 CPS 20 P+C vs E PFS 优效总体人群 P+C vs E OS 优效 CPS 20 P+C vs E OS 非劣效总体人群 P vs E PFS 优效 CPS 1 P vs E OS 优效 CPS 1 P+C vs E PFS 优效 CPS 1 P+C vs E OS 优效 CPS 1 P+C vs E OS 优效总体人群 P vs E PFS 优效总体人群 P vs E OS 非劣效总体人群 P vs E OS 优效总体人群 第一排的假设首先得到验证, 然后并行测试 其余的假设只在上面的假设为阳性时才进行检验 预先指定的分析计划允许 α 值从成功的假设传递到其他假设 Burtness B et al. ESMO Abstract LBA8_PR

35 OS 总结 人群 P vs E 中期分析 ESMO HR(95%) 最终分析 2019ASCO HR(95%) PD-L1 CPS 20 PD-L1 CPS m vs 10.7m 14.8m vs 10.7m 0.61( ) P= a 0.58( ) c 12.3m vs 10.3m 12.3m vs 10.3m 0.78( ) P= a 0.74( ) c 全人群 0.85( ) b 11.5m vs 10.7m 0.83( ) P= d P+C vs E PD-L1 CPS 20 PD-L1 CPS 1 全人群 a 证明优效 b 证明非劣效性 c 未进行统计测试 d 未证明优效 Burtness B et al. ESMO Abstract LBA8_PR Danny Rischin 2019 ASCO 14.7m vs 11.0m 0.60( ) P= a 13.5m vs 10.4m 0.65( ) P< a 13.0m vs 10.7m 13.0m vs 10.7m 0.77( ) P= a,b 0.72( ) c

36 复发转移性鼻咽癌治疗指南推荐 分期分层 1 分层 2 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 顺铂 + 吉西他滨 (1A 类证据 ) 复发转移性鼻咽癌一线治疗 顺铂 / 卡铂 +5-FU(2A 类证据 ) 顺铂 + 多西他赛 (2A 类证据 ) 卡铂 + 紫杉醇 (2A 类证据 ) 顺铂 + 卡培他滨 (2A 类证据 ) PD-1 单抗也显示了一定的挽救能力

37 PFS,% 非鼻咽癌 鼻咽癌 吉西他滨 + 顺铂方案显著延长复发转移性鼻咽癌患者的 PFS 一项开放标签 多中心 随机对照 Ⅲ 期研究,362 例患者随机分为两组, 吉西他滨 + 顺铂组 181 例, 氟尿嘧啶 + 顺铂组 181 例, 旨在比较吉西他滨联合顺铂与氟尿嘧啶联合顺铂治疗复发性或转移 性鼻咽癌的疗效和安全性 吉西他滨 + 顺铂氟尿嘧啶 + 顺铂 吉西他滨 + 顺铂 vs. 氟尿嘧啶 + 顺铂 PFS: 7 个月 vs. 5.6 个月,P< 本研究使吉西他滨 + 顺铂方案成为复发 转移性鼻咽癌的一线标准方案 存在风险患者数量 吉西他滨 + 顺铂 氟尿嘧啶 + 顺铂 1. Zhang L, et al.lancet Oct 15;388(10054):

38 PD-1 抑制剂治疗复发 / 转移性鼻咽癌的研究一览 BMS Mayo clinic MSD 恒瑞 研究名称 Checkmate 358 NCI-9742 KEYNOTE 028 治疗方案 Nivolumab Nivolumab Pembrolizumab Camrelizumab Camrelizumab +GP 研究类型 I/II 期 II 期 Ib 期 I 期 入组标准 病毒相关肿瘤 ( 不限于 NPC) R/M 后接受 >2 次治疗 R/M 鼻咽癌 至少接受过一次含铂化疗 PD-L1 阳性肿瘤 ( 不限于 NPC) 前线治疗失败 R/M 鼻咽癌 既往接受过一线治疗后进展 初治 R/M 鼻咽癌 病例数 NPC NPC 治疗挽救治疗挽救治疗挽救治疗挽救治疗一线治疗

39 随访原则指南推荐 时间 Ⅰ 级专家推荐 Ⅱ 级专家推荐 第 1-2 年 ( 每 2-4 个月 ) 第 3-5 年 ( 每 3-6 个月 ) 5 年以上 ( 每 12 个月 ) 体格检查 直接或间接内窥镜检查 原发灶或颈部影像学检查 ( 特别是针对无法通过直视检查病灶部位的患者 ) 甲状腺功能检查 ( 每 6-12 个月, 针对颈部接受放疗患者 ) 体格检查 直接或间接内窥镜检查 原发灶或颈部影像学检查 ( 特别是针对无法通过直视检查病灶部位的患者 ) 甲状腺功能检查 ( 每 6-12 个月, 针对颈部接受放疗患者 ) 体格检查 直接或间接内窥镜检查 原发灶或颈部影像学检查 ( 特别是针对无法通过直视检查病灶部位的患者 ) 甲状腺功能检查 ( 每 6-12 个月, 针对颈部接受放疗患者 ) 胸部 CT( 每年 1 次, 针对吸烟患者 ) PET/CT( 针对临床怀疑肿瘤复发的患者 ) 外周血 EBV DNA 拷贝数检测 ( 每 3-6 个月, 针对鼻咽癌患者 ) 口腔科检查 ( 针对口腔接受放疗的患者 ) 疼痛 语言 听力 吞咽 营养和功能康复评估 胸部 CT( 每年 1 次, 针对吸烟患者 ) PET/CT( 针对临床怀疑肿瘤复发的患者 ) 外周血 EBV DNA 拷贝数检测 ( 每 3-6 个月, 针对鼻咽癌患者 ) 口腔科检查 ( 针对口腔接受放疗的患者 ) 疼痛 语言 听力 吞咽 营养和功能康复评估 胸部 CT( 每年 1 次, 针对吸烟患者 ) PET/CT( 针对临床怀疑肿瘤复发的患者 ) 外周血 EBV DNA 拷贝数检测 ( 每 3-6 个月, 针对鼻咽癌患者 ) 口腔科检查 ( 针对口腔接受放疗的患者 ) 疼痛 语言 听力 吞咽 营养和功能康复评估 头颈部肿瘤的治疗后随访非常重要, 其目的在于评估治疗效果 早期发现复发病灶 早期发现第二原发肿瘤 监测和处理治疗相关并发症 促进功能康复等 对于接受根治性治疗的头颈部鳞癌患者, 特别是接受放疗的患者, 建议治疗后 3 个月进行肿瘤评估 对于其中的 N2-3 患者, 建议 3 个月后进行 PET/CT 检查以决定是否需要接受颈部淋巴结清扫

40 总结 头颈部肿瘤的诊治应特别重视多学科团队 (MDT) 的作用, 特别是对于局晚期头颈部鳞癌患者, MDT 原则应该贯穿治疗全程 头颈部肿瘤的影像和病理对于分期诊断和治疗选择至关重要,2019 CSCO 指南采用 UICC/AJCC TNM 分期系统 ( 第 8 版 ), 新增 HPV 病因学因素 DOI 和 ENE 3 个标准 对于早期头颈部鳞癌的治疗, 指南推荐手术或单纯放疗的单一治疗模式 ; 对于局晚期头颈部鳞癌的治疗, 则可根据不同的癌种选择合适的治疗方案 纳武利尤单抗和帕博利珠单抗作为复发转移性非鼻咽癌的二线或挽救治疗显示出良好活性, 抗 PD-1 单抗在复发转移性鼻咽癌中也显示了一定的挽救治疗能力, 治疗后的随访对头颈部肿瘤具有评估 发现 监测 处理等作用

41 谢谢

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