关于进一步加强临床试验质量管理规定及临床试验质量承诺书 2015 年 7 月 22 日晚国家食品药品监督管理总局发布了 117 号文, 要求对 1622 个品种展开药物临床试验的自查核查工作此后, 国家食品药品监督管理总局发布了一系列公告, 对药物临床试验质量提出了更高的要求在国家新政策新法

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倪雷
5 years ago
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1 关于进一步加强临床试验质量管理规定及临床试验质量承诺书 2015 年 7 月 22 日晚国家食品药品监督管理总局发布了 117 号文, 要求对 1622 个品种展开药物临床试验的自查核查工作此后, 国家食品药品监督管理总局发布了一系列公告, 对药物临床试验质量提出了更高的要求在国家新政策新法规新临床试验标准的高要求下, 为了提高临床试验质量, 试验数据符合国家的要求, 我院增加了新的临床试验质量管理规定具体内容如下 : 一凡是通过药理基地接的临床试验项目,PI 必须组织人员按照 CFDA 发布的 228 号文的要求开展项目在专业科室召开的启动会, 必须由 PI 组织, 申办者实施二专业科室项目负责人 (PI) 必须按照 CFDA 发布的 230 号文的规定承担责任及 GCP 规定的职责三 PI 必须授权一名主治及主治以上的临床医生 ( 可以兼职 ) 具体负责整个项目的开展四 PI 必须授权一名临床医生 ( 独立项目之外具有 GCP 培训证书 ) 具体负责整个项目的科室质量控制工作五 CRC 必须通过 PI 及机构的面试才能进入医院开展工作工作期间必须遵守本院的相关制度及规定六 CRA 必须履行 GCP 规定的监查员职责如果不能尽职的, 要求申办方更换 CRA 附件 :1. 科室启动会的要求 2. 专业科室负责人 (PI) 的要求 3. 临床试验负责医生的要求 4. 临床试验经费的要求 5. 临床试验科室质控医生的要求 6. 研究者的要求 7.CRC 的要求 8.CRA 的要求 9. 对于本临床试验质量的承诺项目名称 : 申办方 : CRO: 科室 : PI: 项目信息山东大学齐鲁医院 1 国家药物临床试验机构办公室二零一六年元月五日制定 ( 日执行 )

2 附件一 : 科室启动会的要求凡通过药理基地进行的临床试验, 必须有 PI 组织, 申办者实施在专业科室内召开启动会, 其内容至少涵盖 : 1 对试验方案的培训有关试验操作类的培训和相关 GCP 内容培训 2 对 CRF 及原始病历的填写要求逐页试填写培训 3 药理基地办公室负责质控人员参加启动会讲解注意事项, 核实文件夹中 CFDA 批件伦理批件合同药检报告药物发放回收表是否规范等等 4 科室专门的医生记录启动会的情况, 和科主任共同签字后存入文件夹与原始资料一起保存 5 授权分工需在启动会之前落实, 会上仅仅是再确认和签日期 6 对药品管理员和资料管理员进行专门培训 7 知情过程过程记录及知情同意书的签署 8 受试者日记卡的发放填写回收核对修正等对病历书写的培训要求 1 对住院病历按照住院病历规范记录和书写 2 对于门诊病历 PI 签名 : 日期 : 具体负责医生签名 : 日期 : 2

3 附件二 : 专业科室负责人 (PI) 的要求 1. 专业科室负责人 (PI), 接项目前必须认真学习国家食品药品监督管理局批件发布的 2015 年 CFDA 第 228 号公告确认所接受的临床试验项目项目能够完全按照 228 号文的要求组织实施 2. 专业科室负责人 (PI), 接项目前必须认真学习国家食品药品监督管理局批件发布的 2015 年 CFDA 第 230 号公告按照本公告要求,PI 要勇于承担是否遵循临床试验方案的责任和 GCP 规定的研究者的职责的责任 3. 专业科室负责人 (PI), 在临床试验项目资料签字前一定要认真审核, 确保所签署资料的真实性完整性及科学可靠性后再签字 4. 专业科室负责人 (PI), 必须授权一名主治及主治以上的临床医生, 专门负责本项目的实施 ( 可兼职 ) 5. 专业科室负责人 (PI), 每个项目必须组织一团队全权负责本项目的临床试验的实施团队外的人员不能参与如果人员调动, 必须有新的培训及新的 PI 授权 PI 签名 : 日期 : 3

4 附件三 : 临床试验负责医生的要求 1. 临床试验负责医生, 必须由 PI 授权, 职称为主治及主治以上 2. 临床试验负责医生, 对整个项目的组织实施及实施过程中的质量负责签字 : 日期 : 3. 在入选受试者前 1~3 例期间, 务必于机构办公室质量人员联系, 分析筛选入选及存在问题的解决情况签字 : 日期 : 4. 不能与 PI 同时出差亦即科室内要保证总有一名专门医生处理临床试验的事情签字 : 日期 : 5. 每筛选一位受试者需要保留其身份证复印件签字 : 日期 : 6. 上一年度发票报销截止日期为本年度 2 月 15 日, 当年发票要及时报销, 逾期发票不予报销签字 : 日期 : 7. 观察费领取说明 : 临床试验结束, 经费核算后, 才能由 PI 指定本科室人员到机构办公室计算并领取相关表格签字 : 日期 : 负责医生签名 : 日期 : 4

5 附件四 : 临床试验经费的要求研究者经费承诺因我院临床试验中, 受试者检查费和交通补偿费属于由 CRA 或 CRC 直接支付给受试者专业科室的 PI 和具体负责医生是否承诺监督和督促 CRA 或 CRC 每次随访为受试者支付检查费和交通补偿费, 直接关系到受试者相关权益的保护是否到位为了更好的保护受试者权益, 在此, 我承诺 : 1 PI 负责督促签字 : 日期 : 2 负责医生负责直接监督签字 : 日期 : 3 科室质控人员质控时必须查看签字 : 日期 : 5

6 附件五 : 临床试验科室质控医生的要求科室质控医生 (QA) 应是独立于项目之外的我院医生, 并已取得 GCP 培训证书 : 1 科室 QA 在本项目入组 2 例前必须进行质控 2 在试验过程中每完成 5-6 例病例时, 科室质控人员进行一次质控如果随访周期超过 1 年, 应每 3 个月质控一次 3 每次质控应来机构办公室进行必要溯源, 由 CRA 或机构人员共同质控, 每次利用至少完整的半天时间进行 4 需书面记录发现的问题, 并督促研究者修改改进和反馈机构办公室主任 5 研究结束, 临床资料递送机构办公室质控前, 所有未进行质控的病例及资料必须全部进行质控 6 科室质控应包含研究者文件夹病历资料 CRF 药物/ 器械等所有本项目产生的资料数据等 7 与机构办人员联系填写科室质控劳务费信息表, 按照合同规定领取质控费 8 科室质控医生被授权后可联系并发送邮件至 : qljgbgs@126.com 索取科室质控样表及注意事项我保证按照以上八条严格执行, 并已得到本签字的电子版 / 拍照留存科室质控医生签名 : 日期 : 6

7 附件六 : 研究者的要求 1. 研究者必须在本医疗机构中具有专业技术职称及行医资格经过 GCP 培训合格并得到主要研究者的授权 2. 研究者专门负责谈知情筛选入选随访观察评价处理 AE 和 SAE 等临床试验的事情为主 3. 原始资料必须由 PI 授权的研究者填写, 并签名及日期如需修改必须按照 GCP 要求进行修改, 写明修改理由并签名及日期不能由 CRC 或学生填写 4. 必须由研究者进行知情同意及知情同意书的签署 1 必须由研究者与受试者亲笔填写, 日期统一 ;2 知情日期必须在其他一切工作之前 ;3 必须给予受试者一份 ;4 如有见证人, 必须与研究者及受试者均无关系 ;5 知情过程必须记录在病程或门诊病历中 5. 必须授权两位护理人员作为药物的管理 1 必须及时记录温湿度, 如有异常及时按照药物管理标准操作规程处理 ;2 发放及回收及时记录, 精确到最小单位并记录每次访视剂量, 杜绝回忆性记录 ; 3 严格执行药品保管 SOP;4 专人管理, 两人不能参与该项目其他工作 ;5 药物接收需联系机构共同核对药物 6. 研究者必须对每次随访所做的实验室检查结果进行审阅, 并签名及日期进行确认如有异常及时处理记录复查 7. 研究者必须全部记录不良事件, 无论与药物是否相关 8. 研究者必须记录所有的合并用药, 不能遗漏 7

8 9. 如有量表, 不能随意修改 10.ECG 需复印 11. 研究者每次随访时必须对受试者日记卡进行仔细核对, 存在疑问应及时与受试者沟通如需要修改, 让受试者修改签名确认并记录沟通过程 12. 生物样本采集的护士与药物管理员不能为同一个人对生物样本采集预处理保存转运过程的各环节均有原始记录, 并能追溯各环节记录的完整性和原始性被授权研究者签名及日期 : 8

9 9

10 附件七 :CRC 的要求 1.CRC 经面试合格后进入医院, 必须遵守医院的相关规章制度如果违反医院的相关规章制度, 或者研究者质控人员, 认为该 CRC 不能胜任工作, 会提出更换 2.CRC 必须在第 1 例入选时间之后的每隔四周的周末向质量人员汇报项目的情况 ( 包括 AE SAE 违背方案知情和方案修正案及其他发生的情 ) 2.CRC 不能参与的工作包括 :1 不准管理临床试验用药物 ;2 不准参与一切医疗行为及医疗解释 ;3 不能在非工作需要的区域内活动 ;4 不能参与知情过程及知情同意书的签署 ;5 不能填写原始资料 ; 6 不能采集血液样本 ;7 不能私自复印拍照受试者的住院病历 ; 3.CRC 能参与的工作 :1 转录 CRF 填写 EDC;2 协助研究者随访受试者 ;3 协助研究者上报递交传真 SAE;4 提醒研究者每次随访相关检查的开单收集相关检查报告, 并提醒研究者关注异常结果 ;5 协助研究者发放回收核对受试者日记卡 CRC 签名 : 日期 : 10

11 附件八 :CRA 的要求 1.CRA 必须要经过培训, 熟悉 GCP 及现行管理法律法规经过研究者认可, 如果研究者认为此 CRA 不能很好的履行职责, 则提出更换监查员 2.CRA 必须保证每次访视发现的问题记录, 交给齐鲁医院机构质量人员保存并保证下次访视时把上次发现的问题解决落实情况以书面方式公司盖章 CRA 签字交机构质控人员 3.CRA 每次访视时查看文件夹是否完整, 发药记录是否完整, 药品保存条件是否合格等等 4.CRA 必须对临床试验质量数量费用时限进行评估, 以保证试验数据可靠以及受试者的安全 5.CRA 必须履行 GCP 中规定的监查员的职责 CRA 签名 : 日期 : 11

12 附件九 : 对于药物临床试验质量的承诺作为本临床试验的主要研究者 / 具体负责人 / 研究者 / 科室 QA/CRA/CRC 本人在此承诺 : 1 本人将会严格按照国家食品药品监督管理局批件发布的 2015 年 CFDA 第 228 号公告药物临床试验数据现场核查要点的要求开展临床试验工作 2 对于本临床试验按照讲严格按照国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告 (2015 年第 230 号 ) 承担应当承担的责任 3 本人已充分阅读理解最高人民法院最高人民检察院关于办理药品医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释文件, 承诺杜绝解释中涉及问题并承担相应责任 PI 签名 : 日期 : 具体负责医生签名 : 日期 : CRA: 日期 : CRC: 日期 : 12

13 附 : 号文两高文件 PI 签字 : 日期 : 序号药物临床试验数据现场核查要点现场核查要点一 Ⅱ Ⅲ 期临床试验人体生物等效性 (BE)/ 人体药代动力学 (PK) 试验疫苗临床试验数据现场核查要点通用内容 1. 临床试验条件与合规性 ( 含各方在临床试验项目中职责落实 ) 1.1* 临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性 : 临床试验须在具有药物临床试验机构资格的医院内进行 ( 含具有一次性临床试验机构资格认定的批件 ), 落实临床试验条件是否支持试验项目实际的实施过程具有合法的药物临床试验批件核对项目开始实施时间与国家食品药品监督管理总局药物临床试验批件时间相符性 1.2 伦理审查批件及记录的原始性及完整性 : 有出席伦理审查会议的签到表和委员讨论的原始记录委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致 1.3 临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支 ( 含检测受试者营养 / 交通费补贴研究者观察费等 ) 1.4 申办者 / 合同研究组织 (CRO) 按照药物临床试验管理规范 (GCP) 原则方案及合同承担相应职责的文件和记录 ( 如合同或方案中规定的项目质量管理责任及监查稽查相关记录等 ) 2. 临床试验部分 ( 以研究数据的真实完整性为关注点 ) 2.1 受试者的筛选 / 入组相关数据链的完整性 : 2.1.1* 申报资料的总结报告中筛选入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致, 若不一致须追查例数修改的环节 13

14 2.1.2* 方案执行的入选排除标准符合技术规范 ( 如实记录体检血尿常规血生化心电图等详细内容 ), 其筛选成功率为多少?( 含有证据的初筛受试者例数 ) 2.1.3* 受试者代码鉴认表或筛选体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息 ( 如姓名住院号 / 门诊就诊号身份证号联系地址和联系方式等 ), 由此核查参加临床试验受试者的真实性对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录, 核查医护人员执业许可证及其参与临床试验的实际情况受试者在方案规定的时间内不得重复参加临床试验 2.2 知情同意书的签署与试验过程的真实完整性 : 已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致所有知情同意书签署的内容完整规范 ( 含研究者电话号码, 签署日期等 ) 知情同意签署时间不得早于伦理批准时间, 记录违规例数 2.2.4* 知情同意书按规定由受试者本人或其法定代理人签署 ( 必要时, 多方核实受试者参加该项试验的实际情况 ) 2.3 临床试验过程记录及临床检查化验等数据的溯源 : 临床试验的原始记录, 如执行方案病例报告表 (CRF) 采血记录接种记录观察记录受试者日记卡等保存完整 ; 核查任何一项不完整不真实的数据核查 CRF 记录的临床试验过程 ( 如访视点接种时间采血点观察时间等 ) 与执行方案的一致性 ; 核查任何一项不一致不真实的数据 2.3.3* 核查 CRF 中的检查数据与检验科影像科心电图室内镜室 (LIS PACS 等信息系统 )/ 等检查数据一致 ; 核实任何一项不一致 / 不能溯源的数据核查 CRF 中的数据和信息与住院病历 (HIS) 中入组知情同意用药医嘱访视病情记录等关联性记录 ; 核实完全不能关联的受试者临床试验的实际过程核查门诊受试者的 CRF 中入组访视病情记录等信息与 14

15 门诊病历 ( 研究病历 ) 的关联性 ( 必要时, 可通过医院 HIS 系统核查门诊就诊信息 ) 受试者用药应有原始记录, 如受试者日记卡或医嘱或原始病历 ( 住院 / 门诊 / 研究病历 ) 等 ; 核查记录的完整性 ( 用药时间用药量等 ) 及其原始性 2.3.7* CRF/ 研究病历中的临床检查数据与总结报告一致 (2.3.3 款继续核查 ); 落实任何一项不一致数据发生的原由核查 CRF 的不良事件 (AE) 的记录及判断与原始病历 / 总结报告一致, 核实并记录漏填的 AE 例数 2.4 CRF 中违背方案和严重不良事件 (SAE) 例数等关键数据 : 核查 CRF 中合并用药记录与门诊 / 住院病历记载是否一致, 核实并记录漏填的合并用药例数 ; 若一致则核实其与总结报告是否一致核查 CRF 中违背方案的合并禁用药的记录与门诊 / 住院病历记载是否一致, 核实并记录漏填合并方案禁用药的例数 ; 若一致则核实其与总结报告是否一致 CRF 中偏离和 / 或违背方案相关记录和处理与实际发生例数 ( 门诊 / 住院病历 ) 及总结报告一致 ; 核实并记录漏填的例数 2.4.4*CRF 中发生的 SAE 处理和报告记录, 与原始病历 ( 住院病历门诊 / 研究病历 ) 总结报告一致 ; 核实并记录瞒填的例数 2.5 试验用药品 / 疫苗的管理过程与记录 : 2.5.1* 试验用药品 / 疫苗的来源和药检具有合法性 ( 参比制剂的合法来源证明为药检报告药品说明书等 ) 2.5.2* 试验用药品 / 疫苗的接收保存发放使用和回收有原始记录 ; 核实原始记录各环节的完整性和原始性 2.5.3* 试验用药品 / 疫苗接收保存发放使用回收原始记录的数量一致, 核实并记录各环节数量的误差试验用药品 / 疫苗运输和储存过程中的温度均符合要求试验用药品 / 疫苗批号与药检报告总结报告等资料一致 15

16 2.6 临床试验的生物样本采集保存运送与交接记录 : 3. 委托研究 2.6.1* 生物样本采集预处理保存转运过程的各环节均有原始记录 ; 追溯各环节记录的完整性和原始性血样采集时间与计划时间的变化与总结报告一致根据化学药品性质需进行特殊处理的生物样本采集预处理应在方案中有规定, 且原始记录与方案要求一致 3.1 其他部门或单位进行的研究检测等工作, 是否有委托证明材 4. 其他料委托证明材料反映的委托单位时间项目及方案等是否与申报资料记载一致被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件对被委托机构进行现场核查, 以确证其研究条件和研究情况 4.1* 出现下列情况, 视为拒绝或逃避检查 : 拖延限制拒绝检查人员进入被检查场所或者区域的, 或者限制检查时间的 ; 无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关的文件记录票据凭证电子数据等材料的 ; 以声称相关人员不在, 故意停止经营等方式欺骗误导逃避检查的 ; 拒绝或者限制拍摄复印抽样等取证工作的 ; 其他不配合检查的情形二人体生物等效性 (BE)/ 人体药代动力学 (PK) 试验数据现场核查要点专有内容 4.BE PK 生物样本检测部分 ( 检测数据的真实完整性为重点 ) 5.1 具备与试验项目相适应实验室检测设备与条件 : 16

17 5.1.1 分析测试的关键实验设备仪器应有相关维护记录 5.1.2* 遵循药物 I 期临床试验管理指导原则 ( 试行 ), 2011 年 12 月 2 日以后的试验项目须开启源计算机 ( 采集原始数据的计算机 ) 和工作站的稽查系统 5.2 生物样本检测实验过程记录的真实完整性 : 生物样本检测实验须有完整的原始记录 ( 包括实验单位人员日期条件及实验结果等 ); 核实记录的完整和原始性 5.2.2* 生物样本分析方法学确证的原始数据与总结报告一致 5.2.3* 核查血药浓度数据与对应标准曲线计算的一致性 ; 现场重新计算用以核实试验数据的真实性 5.3 生物样本的管理轨迹可溯源 : 5.3.1* 生物样本有接收入库存放的原始记录, 且记录完整 ( 含样本标识数量来源转运方式和条件到达日期和到达时样本状态等信息 ) 贮存的生物样本有领取存入的原始记录在规定期限内, 该项目保存的生物样本留样及其原始记录 ; 核查留存生物样本的实际数量及记录的原始性 5.4 分析测试图谱的可溯源性 : 5.4.1* 图谱上的文件编码 / 测试样本编码与受试者生物样本编码的对应关系能够追溯 ; 核实和记录不可追溯的环节所有纸质图谱包含完整的信息 ( 进样时间峰高 / 峰面积血药浓度等 ); 核实和记录不完整的信息 5.4.3* 核查未知样本方法学验证样本及随行标准曲线 QC 样本的图谱, 并在源计算机溯源, 核对其与工作站电子图谱的一致性 ; 记录检查数量以及不一致和不可溯源的数量 5.4.4* 核查未知样本随行标曲 QC 样本图谱其进样 / 采集时间与文件编码顺序试验时间顺序的对应一致性 ; 追踪和记录所有不一致的数据 5.4.5* 纸质图谱数据与总结报告一致性, 记录不一致数量 5.5* 核查并记录影响 Cmax AUC 等 BE 评价数据手动积分 17

18 5.6 复测生物样本应有复测数量复测原因采用数据的说明 5.7* 血药浓度 / 药代动力学 / 生物等效性的分析计算数据及结果在相应的软件上可重现, 且与总结报告一致三 Ⅱ Ⅲ 期临床试验数据和疫苗临床试验数据现场核查要点专有内容 4. Ⅱ Ⅲ 期临床试验 / 疫苗临床试验部分 ( 以数据库的真实性为重点 ) 6.1 核查原始数据统计分析和总结报告与锁定的数据库一致性 : 6.1.1* 数据库锁定后是否有修改及修改说明 ; 核实和记录无说明擅自修改的数据 6.1.2* 锁定数据库的入组完成例数与实际发生的入组完成例数对应一致 ; 核实和记录不一致的例数 6.1.3* 核查锁定数据库与 CRF 和原始病历记录的主要疗效指标及安全性指标一致性 ( 如有修改需进一步核查疑问表的修改记录 ); 记录检查例数和擅自修改的数据核对统计报告例数与锁定数据库的一致性核对总结报告例数与锁定数据库的一致性 18

19 PI 签字 : 日期 : 国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告 (2015 年第 230 号 ) 2015 年 11 月 11 日根据中华人民共和国药品管理法国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 ( 国发号 ) 等有关规定, 为解决药品注册申请积压问题, 提高药品审评审批质量和效率, 经国务院同意, 实行如下药品注册审评审批政策现予以公告 : 一提高仿制药审批标准仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批其中, 对已在中国境外上市但尚未在境内上市药品的仿制药注册申请, 应与原研药进行生物等效性研究并按国际通行技术要求开展临床试验, 所使用的原研药由企业自行采购, 向国家食品药品监督管理总局申请一次性进口 ; 未能与原研药进行对比研究的, 应按照创新药的技术要求开展研究已经受理的仿制药注册申请, 实行分类处理 : ( 一 ) 中国境内已有批准上市原研药, 申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的, 不予批准 ( 二 ) 中国境外已上市但境内没有批准上市原研药, 申请仿制药注册的企业可以选择按原规定进行审评审批, 但在药品批准上市 3 年内需按照国发号文件规定进行质量和疗效一致性评价, 未通过一致性评价的注销药品批准文号 ; 企业也可以选择撤回已申报的注册申请, 改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报对上述重新申报的注册申请实行优先审评审批, 批准上市后免于进行质量和疗效一致性评价对申报上市的仿制药注册申请, 首先审查药学研究的一致性, 药学研究未达到要求的, 19

20 不再对其他研究资料进行审查, 直接作出不予批准决定二规范改良型新药的审评审批对改变原研药剂型酸根碱基和给药途径等的药品注册申请, 申请人需证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势 ; 无法证明具备上述优势的, 不予批准改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外三优化临床试验申请的审评审批对新药的临床试验申请, 实行一次性批准, 不再采取分期申报分期审评审批的方式 ; 审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制, 保障受试者的安全加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流, 及时解决注册申请和临床试验过程中的问题申请人需按要求及时补报最新研究资料在 Ⅰ 期 Ⅱ 期临床试验完成后, 申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案未发现安全性问题的, 可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件, 按时提交研究年度报告 ; 对不能控制临床试验安全性风险的, 应立即停止临床试验药审中心与申请人当面沟通, 应当场形成会议纪要列明议定事项自 2015 年 12 月 1 日起, 仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制申请人应按照国家食品药品监督管理总局发布的相关指导原则和国际通行技术要求与原研药进行全面的质量对比研究, 保证与原研药质量的一致性 ; 生物等效性试验用样品的处方工艺生产线应与商业化生产保持一致申请人开展生物等效性试验前, 应按国家食品药品监督管理总局制定的管理规定与技术要求于试验前 30 天向国家食品药品监督管理总局提交备案资料试验过程中, 国家食品药品监督管理总局发现不符合相关规定的, 可随时要求申请人暂停试验 20

21 四实行同品种集中审评对本公告公布之日前已经受理的相同品种, 按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评对不符合规定的, 及时作出不予批准的决定 ; 符合规定的, 按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件五允许申请人主动撤回不符合条件的药品注册申请对已经受理的存在研究资料缺项数据不全试验未完成未与原研药进行全面比对研究未对杂质和毒性物质进行全面评价处方工艺试验不完整等重大缺陷的药品注册申请, 允许申请人主动撤回, 完善后重新申报技术审评过程中发现上述问题之一的, 直接作出不予批准的决定对申报资料不完整但具备审评条件的药品注册申请, 由国家食品药品监督管理总局药品审评中心一次性告知申请人补充资料 ; 补充资料提交后, 原则上不再要求申请人补充资料, 只作出批准或不予批准的决定六严格审查药品的安全性和有效性发现有下列情形的, 国家食品药品监督管理总局及时公布相关品种名单 :(1) 活性成分不明确结构不清楚或疗效可能不确切的 ;(2) 安全性可能存在风险的自名单公布之日起, 对列入上述名单的品种作以下处理 : ( 一 ) 国家食品药品监督管理总局药品评价中心将其纳入安全风险重点监测范围凡有证据证明该药品疗效不确切不良反应大或者其他原因危害人体健康的, 立即撤销药品批准文号 ( 二 ) 相关生产企业应及时开展相关产品再评价, 并于 3 年内向国家食品药品监督管理总局提交再评价结果逾期未提交再评价结果或未通过再评价的, 撤销药品批准文号 ( 三 ) 仿制上述品种的注册申请, 不予受理 ; 已经受理的, 不予批准 21

22 对 2008 年集中审评遗留的未批准的药品注册申请, 目前申请人仍未解决安全性有效性和质量可控性问题的, 以及难以确认研制资料真实性的, 一律作出不予批准的决定七加快临床急需等药品的审批符合下列条件之一的, 实行单独排队, 加快审评审批 ( 一 ) 防治艾滋病恶性肿瘤重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请 ; ( 二 ) 儿童用药注册申请 ; ( 三 ) 老年人特有和多发疾病用药注册申请 ; ( 四 ) 列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请 ; ( 五 ) 使用先进技术创新治疗手段具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请 ; ( 六 ) 转移到中国境内生产的创新药注册申请 ; ( 七 ) 申请人在欧盟美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请, 或在中国境内用同一生产线生产并在欧盟美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请 ; ( 八 ) 临床急需且专利到期前 3 年的药品临床试验申请和专利到期前 1 年的药品生产申请自 2015 年 12 月 1 日起, 申请人可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出加快审评的申请国家食品药品监督管理总局会同有关部门制定和发布药品注册申请优先审评审批的有关政策, 鼓励市场短缺和创新药品的研发和生产国家卫生计生委工业和信息化部根据药品采购情况和生产供应情况建立短缺药品定期沟通机制, 提出加快审批的建议, 国家食品药品监督管理总局会同有关部门确定纳入加快审批的范围 22

23 八严惩临床试验数据造假行为对已经受理的完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请, 申请人已按要求完成自查并报告结果的, 国家食品药品监督管理总局将根据审评进度, 逐一进行临床试验数据核查 ; 发现存在弄虚作假问题的即立案调查, 相应注册申请不予批准对参与临床试验数据弄虚作假的申请人临床试验机构合同研究组织及其直接责任人, 依据中华人民共和国药品管理法第七十八条以及国家食品药品监督管理总局关于临床试验数据自查核查的有关规定查处, 并将其列入黑名单, 向社会公布相关组织机构代码人员身份证号码等信息涉嫌犯罪的, 移交公安机关调查处理对临床试验数据弄虚作假的申请人, 依据中华人民共和国药品管理法实施条例第七十条和药品注册管理办法第一百六十七条的规定, 自发现之日起,3 年内不受理其申报该品种的药品注册申请,1 年内不受理其所有药品注册申请, 已经受理的不予批准食品药品监管部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查, 发现弄虚作假行为的, 依据中华人民共和国药品管理法第八十二条的规定, 撤销相关药品批准证明文件, 5 年内不受理其所有药品注册申请对参与临床试验数据弄虚作假的临床试验机构, 责令限期整改, 整改完成前不接受其参与研究的申报资料, 经整改仍不符合要求的, 取消其相关试验资格对弄虚作假主要研究者参与研究并已受理的所有注册申请不予批准对同一专业出现两个及以上临床试验数据弄虚作假行为的, 其专业内已受理的所有注册申请不予批准 ; 对临床试验机构出现三个及以上临床试验数据弄虚作假行为的, 涉及该机构已受理的所有注册申请不予批准对参与临床试验数据弄虚作假的主要研究者, 食品药品监管部门将有关信息通报卫生行政部门, 由卫生行政部门依照中华人民共和国执业医师法等有关规定, 追究临床试验机构直接责任人的责 23

24 任申请人在国家食品药品监督管理总局核查前主动申请撤回的, 国家食品药品监督管理总局公布撤回的申请人和品种名单, 不予核查及立案调查九引导申请人理性申报发布限制类药品审批目录, 对已有多个药品批准文号且有多家企业生产, 生产供应能力已远超临床使用需求的药品注册申请予以限制 ; 限制类目录将定期更新及时向社会公开药品注册受理及审评信息, 引导企业有序研发和理性申报十规范药品注册复审工作国家食品药品监督管理总局药品审评中心应将技术审评不予通过的审评意见告知申请人 ; 申请人持有异议的, 可提出复审申请, 由药品审评中心组织相关领域的临床专家药理学家毒理学家统计学家法律专家患者代表等, 听取审评专家和申请人的意见, 公开论证, 按少数服从多数的原则形成最终复审意见本公告自发布之日起实施此前发布的药品注册管理办法 ( 原国家食品药品监管管理局令第 28 号 ) 等相关规定, 与本公告不一致的, 以本公告为准特此公告食品药品监管总局 2015 年 11 月 11 日 24

25 PI 签字 : 日期 : 最高人民法院最高人民检察院关于办理药品医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释 (2017 年 4 月 10 日最高人民法院审判委员会第 1714 次会议 2017 年 6 月 8 日最高人民检察院第十二届检察委员会第 65 次会议通过, 自 2017 年 9 月 1 日起施行 ) 为依法惩治药品医疗器械注册申请材料造假的犯罪行为, 维护人民群众生命健康权益, 根据中华人民共和国刑法中华人民共和国刑事诉讼法的有关规定, 现就办理此类刑事案件适用法律的若干问题解释如下 : 第一条药物非临床研究机构药物临床试验机构合同研究组织的工作人员, 故意提供虚假的药物非临床研究报告药物临床试验报告及相关材料的, 应当认定为刑法第二百二十九条规定的故意提供虚假证明文件实施前款规定的行为, 具有下列情形之一的, 应当认定为刑法第二百二十九条规定的情节严重, 以提供虚假证明文件罪处五年以下有期徒刑或者拘役, 并处罚金 : ( 一 ) 在药物非临床研究或者药物临床试验过程中故意使用虚假试验用药品的 ; ( 二 ) 瞒报与药物临床试验用药品相关的严重不良事件的 ; ( 三 ) 故意损毁原始药物非临床研究数据或者药物临床试验数据的 ; ( 四 ) 编造受试动物信息受试者信息主要试验过程记录研究数据检测数据等药物非临床研究数据或者药物临床试验数据, 影响药品安全性有效性评价结果的 ; ( 五 ) 曾因在申请药品医疗器械注册过程中提供虚假证明材料受过刑事处罚或者二年内受过行政处罚, 又提供虚假证明材料的 ; ( 六 ) 其他情节严重的情形第二条实施本解释第一条规定的行为, 索取或者非法收受他人财物的, 应当依照刑法第二百二十九条第二款规定, 以提供虚假证明文件罪处五年以上十年以下有期徒刑, 并处罚金 ; 同时构成提供虚假证明文件罪和受贿罪非国家工作人员受贿罪的, 依照处罚较重的规定定罪处罚 25

26 第三条药品注册申请单位的工作人员, 故意使用符合本解释第一条第二款规定的虚假药物非临床研究报告药物临床试验报告及相关材料, 骗取药品批准证明文件生产销售药品的, 应当依照刑法第一百四十一条规定, 以生产销售假药罪定罪处罚第四条药品注册申请单位的工作人员指使药物非临床研究机构药物临床试验机构合同研究组织的工作人员提供本解释第一条第二款规定的虚假药物非临床研究报告药物临床试验报告及相关材料的, 以提供虚假证明文件罪的共同犯罪论处具有下列情形之一的, 可以认定为前款规定的指使, 但有相反证据的除外 : ( 一 ) 明知有关机构组织不具备相应条件或者能力, 仍委托其进行药物非临床研究药物临床试验的 ; ( 二 ) 支付的价款明显异于正常费用的药品注册申请单位的工作人员和药物非临床研究机构药物临床试验机构合同研究组织的工作人员共同实施第一款规定的行为, 骗取药品批准证明文件生产销售药品, 同时构成提供虚假证明文件罪和生产销售假药罪的, 依照处罚较重的规定定罪处罚第五条在医疗器械注册申请中, 故意提供使用虚假的医疗器械临床试验报告及相关材料的, 参照适用本解释第一条至第四条规定第六条单位犯本解释第一条至第五条规定之罪的, 对单位判处罚金, 并依照本解释规定的相应自然人犯罪的定罪量刑标准对直接负责的主管人员和其他直接责任人员定罪处罚第七条对药品医疗器械注册申请负有核查职责的国家机关工作人员, 滥用职权或者玩忽职守, 导致使用虚假证明材料的药品医疗器械获得注册, 致使公共财产国家和人民利益遭受重大损失的, 应当依照刑法第三百九十七条规定, 以滥用职权罪或者玩忽职守罪追究刑事责任第八条对是否属于虚假的药物非临床研究报告药物或者医疗器械临床试验报告及相关材料, 是否影响药品或者医疗器械安全性有效性评价结果, 以及是否属于严重不良事件等专门性问题难以确定的, 可以根据国家药品监督管理部门设置或者指定的药品医疗器械审评等机构出具的意见, 结合其他证据作出认定第九条本解释所称合同研究组织, 是指受药品或者医疗器械注册申请单位药物非临床研究机构药物或者医疗器械临床试验机构的委托, 从事试验方案设计数据统计分析测试监查稽查等与非临床研究或者临床试验相关活动的单位第十条本解释自 2017 年 9 月 1 日起施行 26

有证据的初筛受试者例数 ) 2.1.3* 受试者代码鉴认表或筛选体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息 ( 如姓名住院号 / 门诊就诊号身份证号联系地址和联系方式等 ), 由此核查参加临床试验受试者的真实性对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录,

有证据的初筛受试者例数 ) 2.1.3* 受试者代码鉴认表或筛选体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息 ( 如姓名住院号 / 门诊就诊号身份证号联系地址和联系方式等 ), 由此核查参加临床试验受试者的真实性对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录, 附件序号药物临床试验数据现场核查要点现场核查要点一 Ⅱ Ⅲ 期临床试验人体生物等效性 (BE)/ 人体药代动力学 (PK) 试验疫苗临床试验数据现场核查要点通用内容 1. 临床试验条件与合规性 ( 含各方在临床试验项目中职责落实 ) 1.1* 临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性 : 1.1.1 临床试验须在具有药物临床试验机构资格的医院内进行 ( 含具有一次性临床试验机构资格认定的批件