2015 年 9 月 24 日 2015 年 10 月 15 日 2015 年 11 月 6 日 2015 年 11 月 10 日 2015 年 11 月 11 日 2015 年 11 月 26 日 2015 年 12 月 3 日 2015 年 12 月 7 日 2015 年 12 月 14 日 2

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聘危
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1 药物临床试验数据核查阶段性报告 (2015 年 7 月年 6 月 ) 为落实国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 ( 国发号 ) 要求, 国家食品药品监督管理总局 ( 以下简称总局 ) 于 2015 年 7 月发布了关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告 (2015 年第 117 号 ) 两年来, 在总局的坚强领导下, 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心 ( 以下简称核查中心 ) 认真履行检查职责, 不断提升检查工作的规范性和统一性, 共派出 185 个检查组对 313 个药品注册申请进行现场核查, 圆满完成了总局确定的阶段性目标一公告发布情况自 2015 年 7 月 22 日起, 总局发布了 27 个公告, 指导并通报临床试验数据核查工作的开展情况 ( 见表 1) 发布日期 2015 年 7 月 22 日 2015 年 8 月 19 日表 1. 药物临床试验数据自查核查相关公告公告名称总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告 (2015 年第 117 号 ) 总局关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告 (2015 年第 166 号 ) 2015 年 8 月 28 日总局关于药物临床试验数据自查情况的公告 (2015 年第 169 号 ) 2015 年 9 月 9 日总局关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情况的公告 (2015 年第 172 号 ) 1

2 2015 年 9 月 24 日 2015 年 10 月 15 日 2015 年 11 月 6 日 2015 年 11 月 10 日 2015 年 11 月 11 日 2015 年 11 月 26 日 2015 年 12 月 3 日 2015 年 12 月 7 日 2015 年 12 月 14 日 2015 年 12 月 31 日 2016 年 1 月 20 日 2016 年 2 月 29 日 2016 年 4 月 1 日 2016 年 4 月 28 日 2016 年 5 月 27 日 2016 年 6 月 2 日 2016 年 8 月 30 日 2016 年 11 月 1 日 2016 年 12 月 30 日国家食品药品监督管理总局国家卫生和计划生育委员会中国人民解放军总后勤部卫生部关于开展药物临床试验机构自查的公告 (2015 年第 197 号 ) 总局关于药物临床试验数据自查核查撤回注册申请情况的公告 (2015 年第 201 号 ) 总局关于广东百科制药有限公司等八个企业撤回注册申请的公告 (2015 年第 222 号 ) 总局关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告 (2015 年第 228 号 ) 总局关于 8 家企业 11 个药品注册申请不予批准的公告 (2015 年第 229 号 ) 总局关于 90 家企业撤回 164 个药品注册申请的公告 (2015 年第 255 号 ) 总局关于 62 家企业撤回 87 个药品注册申请的公告 (2015 年第 259 号 ) 总局关于 14 家企业 13 个药品注册申请不予批准的公告 (2015 年第 260 号 ) 总局关于 82 家企业撤回 131 个药品注册申请的公告 (2015 年第 264 号 ) 总局关于 154 家企业撤回 224 个药品注册申请的公告 (2015 年第 287 号 ) 总局关于 128 家企业撤回 199 个药品注册申请的公告 (2016 年第 21 号 ) 总局关于 11 家企业撤回 21 个药品注册申请的公告 (2016 年第 45 号 ) 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 (2016 年第 81 号 ) 总局关于 7 家企业 6 个药品注册申请不予批准的公告 (2016 年第 92 号 ) 总局关于 15 家企业撤回 22 个药品注册申请的公告 (2016 年第 109 号 ) 总局关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事宜的公告 (2016 年第 113 号 ) 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 (2016 年第 142 号 ) 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 (2016 年第 171 号 ) 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 (2016 年第 202 号 ) 2

3 2017 年 4 月 10 日 2017 年 5 月 16 日 2017 年 5 月 22 日 2017 年 6 月 29 日总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 (2017 年第 42 号 ) 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 (2017 年第 59 号 ) 总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告 (2017 年第 63 号 ) 总局关于 106 家企业撤回 135 个药品注册申请的公告 (2017 年第 80 号 ) 二品种填报及撤回情况截止到 2017 年 6 月底, 总局共发布 7 期公告, 决定对 2033 个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查其中, 申请人主动撤回的注册申请 1316 个, 占 64.7%; 申请减免临床试验等不需要核查的注册申请 258 个, 占 12.7% ( 见表 2) 表 2. 药物临床试验数据自查核查品种情况 ( 个 ) 总局公告注撤回药品注不需核查品种已核查待查品公告册申请数册申请数数 ( 免临床 ) 品种数种数 2015 年 117 号公告年 81 号公告年 142 号公告年 171 号公告年 202 号公告年 42 号公告 35 1 / 年 59 号公告 44 / / / 44 合计

4 三核查工作进度截止到 2017 年 6 月底, 核查中心共派出检查组 185 个, 组织检查员 1635 人次, 对 313 个 ( 见表 3) 已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查, 其中新药注册申请 94 个, 仿制药注册申请 37 个, 进口药注册申请 182 个核查药物临床试验机构 763 家次, 生物样本分析单位 121 家次, 分布于全国 28 个省自治区和直辖市表 3. 药物临床试验数据核查工作进度品种年数 ( 度个公 ) 告合计 2015 年 117 号公告年 81 号公告 / 年 142 号公告 / 年 171 号公告 / / 年 202 号公告 / / 年 42 号公告 / / 年 59 号公告 / / / / 合计四核查结果处理情况在已核查的 313 个药品注册申请中, 有 38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假, 其中新药注册申请 16 个, 仿制药注 4

5 册申请 17 个, 进口药注册申请 5 个总局已发布公告, 对其中 30 个注册申请作出不予批准的决定, 并对其中涉嫌数据造假的 11 个临床试验机构及合同研究组织 (CRO) 予以立案调查其余 8 个注册申请的核查资料正在按程序处理五核查工作程序药物临床试验数据核查工作在核查中心质量管理体系下进行, 在检查员培训检查员利益冲突管理现场检查准备现场检查实施检查结果报告检查资料存档等环节都制定有工作程序, 并对现场核查过程进行质量监控 ( 一 ) 制定现场核查计划药审中心根据审评进度和评价需要, 向核查中心提供需要核查的品种情况核查中心按审评顺序自查报告填报情况以及举报信息等情况拟定现场核查计划 ( 二 ) 核查计划公示从 2016 年 3 月至 2017 年 6 月底, 共发布药物临床试验数据现场核查计划公示 12 期 351 个品种, 公示期为 10 个工作日, 在公示后 10 个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查 ( 三 ) 开展现场核查检查组根据药物临床试验数据现场核查要点 (2015 年第 228 号公告 ) 进行核查, 确保各组间尺度一致根据注册申请类 5

6 型,II/III 期临床试验平均检查试验场点 4 个, 平均检查时间 7 天 ; 生物等效性试验检查临床部分与生物样本分析部分, 平均检查天数 4 天 ( 四 ) 集中会审核查中心建立了由临床医学药学生物分析医学检验医学统计医学伦理等各专业专家组成的委员会, 采用盲审的方式对核查结果进行集中会审, 确保会审结果客观公正 ( 五 ) 反馈沟通核查情况集中会审后, 核查中心向药品注册申请人和主要研究者反馈和沟通核查情况如有异议可进一步提交资料, 申请二次会审截至 2017 年 6 月底, 共组织召开沟通会 14 次, 参会人员超过 920 人次, 答疑近 500 条 ( 六 ) 核查意见转药审中心综合核查意见与沟通情况, 核查中心形成明确的核查意见, 随相关材料转药审中心进行综合审评现场核查开始到核查意见转药审中心的平均时间为 24 个工作日六发现主要问题 ( 一 ) 现场核查发现缺陷的总体情况经对 313 个药品注册申请的现场核查报告进行分析, 共发现 5111 条缺陷项其中临床部分 4583 条, 平均每个临床试验机构 6

7 发现问题 6 条 ; 生物分析部分 528 条, 平均每个生物样本分析单位发现问题 4.4 条依据药物临床试验数据现场核查要点对缺陷进行分类, 发现缺陷条款数量最多的部分依次为 : 临床试验过程记录及临床检查化验等数据溯源方面 ( 占 28.1%) 方案违背方面 ( 占 12.0%) 试验用药品管理过程与记录方面( 占 11.6%) 和安全性记录报告方面 ( 占 10.1%), 共发现缺陷 3161 项, 占 61.8%( 见图 1) 方案违背方面 12.0% 试验用药品管理过程与记录方面 11.6% 安全性记录报告方面 10.1% 临床其他方面 8.47% 临床试验过程记录及临床检查化验等数据溯源方面 28.1% 实验室检测设备与条件方面 0.90% 生物样本管理方面 1.27% 临床试验条件与合规性方面 1.41% 原始数据统计分析和总结报告与锁定数据库一致性方面 2.02% 生物样本采集保存运送与交接方面 5.71% 受试者筛选入组方面 5.36% 生物样本检测试验过程记录方面 3.85% 知情同意书签署方面 2.72% 分析测试图谱溯源方面 2.23% 伦理审查方面 2.13% 检测其他方面 2.07% 图 1. 核查缺陷分布情况 ( 二 ) 高频次缺陷条款分布情况对临床部分现场核查发现的 4583 项缺陷汇总分析, 频次最高的缺陷条款见图 2 7

8 百分比 % 百分比 % 核查要点图 2. 高频次缺陷条款分布情况 ( 临床部分 ) 对分析测试部分现场核查发现的 528 项缺陷汇总分析, 频次最高的缺陷条款见图核查要点图 3. 高频次缺陷条款分布情况 ( 分析测试部分 ) ( 三 ) 发现主要问题 8

9 1. 临床试验过程记录及临床检查化验等数据溯源方面受试者体检单上性别栏显示为男性, 但 X 线片图像显示为女性 ; 报告单总的报告时间和人员信息被裁掉 ; 脉搏治疗前后一致, 不合常理 ; 研究病历显示受试者已死亡, 仍继续有访视记录和检验报告 ; 多例受试者试验的血生化化验单中的部分数据 ( 主要为肝肾功能指标 ) 与医院 LIS 系统中的数据存在严重差异 ; 临床试验仅有病例报告表, 无原始病历记录 ; 数据不可溯源, 受试者血常规尿常规等数据无法溯源 ; 不同受试者入出组的血生化报告值完全相同 ; 心电图图谱报告真实性存疑, 同一受试者试验前后波形不一致 ; 主要疗效指标次要疗效指标无法溯源等等中心实验室样品放置时间超过样品在该条件下的稳定时间 ; 样品运输过程中无温控记录 ; 检测报告单上无检测人和复合人的签名 ; 样品报告时间与样品接收间隔数天 ; 样品被连续转包导致检测周期过长等 2. 方案违背方面修改入组检查结果, 使其符合方案规定入组标准 ; 漏记方案规定禁用药物合并用药 ; 给药方式给药剂量及采血时间偏离试验方案 ; 9

10 未按方案随访至规定日期等 3. 试验用药品管理过程与记录方面试验用药品不真实, 参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致 ; 直接将试验制剂用作参比制剂, 造成两者等效的假象 ; 药品发放和回收数量不一致 ; 药品管理员未被授权 ; 药品运输过程中的温度超出规定温度 ; 无药品回收记录 ; 药品接收和发放记录单无药品批号或批号不一致 ; 药品发放记录单中修改不规范等 4. 安全性记录报告方面发生 AE,CRF 和总结报告中未录入 ; 修改 AE 与试验药物相关性的判断 ; 未按规定上报 SAE; AE 漏记等 5. 生物样本检测试验过程记录方面仪器还未购买就有了检测数据 ; 缺乏生物样本预处理保存转运以及 LC-MS/MS 离心机使等关键部分的记录; 样本分析过程记录原始记录缺失, 相关记录为事后整理补充 10

11 填写, 分析过程记录等是后期整理得到, 没有原始分析记录 ; 隐瞒弃用试验数据, 原始记录本中未记录 ; 图谱文件与血样没有关联性, 两者之间的联系可随意更改且无法追溯 ; 部分报告数据与原始图谱计算所得数据不一致 ; 存在不合理手动积分等 6. 分析测试图谱溯源方面方法学验证及生物样本测试的稽查轨迹中均多处出现分析测试系统日期反复更改重复检测后用同一文件名命名并覆盖原有图谱 ; 从质谱图谱中发现选择性使用符合要求的标准曲线和质控样品, 并在 Audit trail 中发现将被采用的样本的序号 ( Sample ID ) 修改成连续序列 ; 多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒 ; 部分受试者分析序列采集过程有中断, 质控样本重复进样, 部分样本重分析而没有随行质控, 但数据被采用 ; 多个样本测试数据文件的采集时间有重叠 ; 仪器被转卖, 分析测试图谱无法溯源 ; 选择性使用数据 ; 11

12 分析测试图谱无法溯源等 7. 伦理委员会主要问题伦理委员会未对上报的 SAE 进行审查 ; 试验方案修改未经伦理委员会审查 ; 项目接收组长单位伦理批件, 而未见任何相关的记录 ; 未见针对该项目伦理委员会会议审查的原始记录 ; 伦理委员会会议审查记录原始记录本内容与整理后的会议纪要内容不符等七检查员培训核查中心建立了检查员库, 检查员均具有临床试验相关的资质和经验, 专业背景涵盖临床医学生物统计生物分析公共卫生等各专业, 并经过系统性培训和考核目前共有 500 余名检查员参加了现场核查工作, 检查员来自于核查中心中检院药审中心药典委各省局各大专院校及医疗机构核查中心制定有外部检查员选择和使用的管理办法, 对保密性独立性和利益冲突等进行管理除基础培训外, 核查中心积极组织各种国内外培训, 不断提高检查员整体素质水平在每次检查前对检查组进行集中培训, 统一标准和认识核查中心重视检查员队伍建设, 加大招聘工作力度, 将一大 12

13 批具有专业背景和研究经验的人员充实到检查一线岗位, 制定有新检查员培训计划, 努力建设职业化专业化的检查员队伍八总结与展望两年来, 在总局领导下, 核查中心不断总结检查经验, 创新检查手段, 数据核查工作取得了明显成效但是, 也要清醒地看到, 药物临床试验领域还存在不少问题, 造假现象依然存在, 数据核查工作任重而道远下一步, 核查中心将按照总局要求, 全面提升核查工作质量, 重点做好以下工作 : ( 一 ) 保持高压态势不松劲, 继续做好数据核查工作进一步完善现场核查技术标准和判定原则, 加强与药审中心的沟通衔接, 不断提高检查水平, 确保尺度不放松, 标准不降低 ( 二 ) 加强检查员能力建设进一步充实检查员队伍, 继续加强检查员的培训工作, 选拔和培训检查组长和检查骨干, 提高检查员的专业性技术性权威性 ( 三 ) 加强信息公开加强核查信息公开, 实现全过程的进度查询扩展信息公开的内容和范围, 提高信息公开的质量, 接受社会监督 ( 四 ) 不断完善临床试验核查制度 13

14 完善核查工作数据库, 建立临床试验机构申办者检查档案信息, 探索基于风险的核查制度, 提高核查效率针对核查中发现的问题, 研究建立对伦理委员会申办者等的延伸检查机制临床试验数据是药品审评审批的依据, 其真实性决定药品的安全性有效性, 直接关系公众用药安全数据核查工作的开展, 使临床试验造假的态势得到了明显遏制, 净化了药物研发生态环境在总局领导下, 核查中心将继续以维护公众健康为己任, 不忘初心继续前进, 做好药品安全守望者 14

金玉其质妙药良研您掌心里的临研学院

金玉其质妙药良研您掌心里的临研学院机密精华笔记研师解飞 : 临床试验数据核查法规指南和要点解读原创 : 解飞编者语临床研究自查核查历经两年时间, 到现在仍然是 CFDA 质量监管的重拳举措本期课程特邀第一三共 ( 中国 ) 投资有限公司药物警戒和质量管理总监解飞老师从临床试验数据自查核查相关法规指南的角度来介绍了药物临床试验自查核查的历史和背景目的和成果流程和标准以及未来的发展趋势, 深入阐述了自查核查活动对临床试验质量控制的重要性!