金玉其质妙药良研您掌心里的临研学院

Size: px

Start display at page:

Download "金玉其质妙药良研您掌心里的临研学院"

矮历
5 years ago
Views:

1 机密

2 精华笔记研师解飞 : 临床试验数据核查法规指南和要点解读原创 : 解飞编者语临床研究自查核查历经两年时间, 到现在仍然是 CFDA 质量监管的重拳举措本期课程特邀第一三共 ( 中国 ) 投资有限公司药物警戒和质量管理总监解飞老师从临床试验数据自查核查相关法规指南的角度来介绍了药物临床试验自查核查的历史和背景目的和成果流程和标准以及未来的发展趋势, 深入阐述了自查核查活动对临床试验质量控制的重要性! 以下是本期课程的文字笔记, 欢迎阅读! ( 本篇笔记根据录音整理而成, 已经研师审阅, 完整视频可以前往金玉良研服务号观看 ) 正文

3 各位研友, 各位同道, 大家下午好! 很高兴能和大家一起分享药物临床试验数据核查的一些想法, 仅代表个人观点, 不当之处还请批评指正! 今天的内容主要从以下几个方面来进行 : 药物临床试验自查核查的历史和背景药物临床试验自查核查概述药物临床试验自查核查流程药物临床试验核查标准核查的未来趋势历史和背景自查核查历史上一共有三次 : 年 1998 年异乎寻常的注册数量, 导致第一次核查, 主要针对原始资料

4 1999 新药审批办法 1999 药品临床试验管理规范 1999 药品非临床研究质量管理规范 1999 药品研究和申报注册违规处理办法 ( 试行 ) 1999 药品研究机构登记备案管理办法试行年药品申报乱象丛生, 特别是 2005 年底至 06 年初改剂型和仿制药的突击申报, 导致第二次核查 SFDA 共派出 38 个工作组对 128 家制药企业, 审核申报资料的研发数据个药品注册申请中,7999 个药品注册申请撤回, 占比 22.2% 2007 药品注册现场核查要点及判定标准 2008 药品注册现场核查管理规定年审评积压四个最严 BE 试验造假和审评费用提高之前的大量申请等因素引发第三次自查核查风暴 2015 药物临床试验数据现场核查要点 2016 药物临床试验数据核查工作程序 ( 暂行 ) 2017 药物临床试验数据核查有关问题处理意见

5 1) 审评积压十分严重 2) 自查核查不仅仅是解决审评积压属于深化改革和顶层设计的一部分

6 2015 年 8 月 18 日国务院关于改革医疗器械审评审批制度的意见中提到的改革环节包括 : 受理审评审批人事收费相关的重大制度有 : 创新药上市许可持有人制度创新药特殊审批制度仿制药审批策略调整包材辅料关联审评改革目标 : 提高审评审批质量解决注册申请积压提高仿制药质量鼓励研究和创制新药提高审评审批透明度争取 2016 年年底前消化完成药品注册申请积压存量,2018 年实现按规定时限审批

7 3) 除了审评积压国家发展要求因素以外, 临床试验中存在很多客观问题, 尤其是 BE 项目大范围造假, 再加上注册申请大批量出现在注册费用提高之前, 这几个因素就导致了 2015 年的自查核查活动自查核查概述自查核查的目的降低 CDE 审核压力有效打击数据造假, 规范临床试验进行曝光, 起到威慑作用为以后的长效机制建立打下基础 1) 自查核查有效降低了审评压力

排队等待审评的注册申请已由 2015 年 9 月高峰时的近 22000 件降至近 8200 件 ( 不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请 ), 基本消除了注册积压 2) 自查核查有效降打击了数据造假, 规范了临床试验通过曝光, 起到了威慑作用在已核查的 313 个药品注册申请中, 有 38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假, 其中新药注册

8 排队等待审评的注册申请已由 2015 年 9 月高峰时的近件降至近 8200 件 ( 不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请 ), 基本消除了注册积压 2) 自查核查有效降打击了数据造假, 规范了临床试验通过曝光, 起到了威慑作用在已核查的 313 个药品注册申请中, 有 38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假, 其中新药注册 16 个, 仿制药注册申请册申请 17 个, 进口药注册申请 5 个总局已发布公告, 对其中 30 个注册申请作出不予批准的决定, 并对其中涉嫌数据造假 11 个临床试验机构及合同研究组织 (CRO) 予以立案调查其余 8 个注册申请的核查资料正在按程序处理 3) 为以后的长效机制建立打下基础截止到 2017 年 6 月,CFDA 一共发布了 29 个公告, 很及时也很透明

9 之间共派出 185 个检查组对 313 个药品注册申请进行现场核查上市或进口的药物注册申请将接受 CFDI 的临床试验数据核查自查核查流程自查流程申办方锁库前按照药物临床试验数据现场核查要点开展自查 ;

10 申办方关闭中心前, 确认自查要求的信息和记录已收集齐备 ; CDE 和 CFDI 沟通, 确认申报生产或进口的注册申请名单 ; CFDA 公告该注册申请名单 ; CFDI 公告开放药物临床试验数据自查报告填报系统 (CFDA 公告名单后一周左右 ); 在线填写完成自查报告 ( 在线系统一般开放两周左右 ) 自查和核查流程递交书面材料 ; CFDI 公告现场核查计划 ( 递交书面材料后两周左右 ); 现场核查 ( 现场核查前 3-7 天左右发核查通知,III 期 6-8 天,I 期 2 天左右 ); 现场核查后 10 天内开专家审评会, 集中会审, 必要时会进行第二次或多次专家审评会和沟通会 ; 专家审评会后 5 天内召开沟通会 ; 最后形成报告并转给 CDE 现场核查流程预备会议 : 组长主持, 分工安排首次会议 : 与被核查单位宣读核查通知检查实施 : 参照核查要点, 收集证据末次会议 : 与被核查单位报告不合格项核查报告签字盖章确认

11 核查标准药物临床试验数据现场检查要点 ( 第 228 号公告,2015 年 10 月 10 日 ): 1. 临床试验条件与合规性 2. 临床试验部分 3. 委托研究 4. 其它 5. 生物标志检测检验 6. II/III 期数据库真实性其中最重要且最容易出问题的是临床试验条件与合规性临床试验部分生物标志检测检验这三部分优点设定了相对透明的自查核查的标准融入了既往发现或关注的风险, 例如序号 1.3 临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支 ; 序号核查 CRF 中的检查数据与检验科影像科心电图室内镜室 (LIS PACS 等信息系统 )/ 等检查数据一致 ; 序号核查 CRF 中的数据和信息与住院病历 (HIS) 中入组知情同意用药医嘱访视病情记录等关联性记录

12 缺点未明确数据真实性问题和不完整问题的具体范围和类型数据真实性问题不等同于数据造假数据真实性问题产生的原因十分广泛, 不仅仅是造假, 还可能由不规范不完整不一致引发不同的数据真实性问题对药物有效性和疗效判定带来的影响不同数据不完整问题在 III 期临床试验较为常见, 一般对对药物的有效性和疗效判定影响有限, 例如某一检查漏查, 患者未进行某次访视对 I 期和 BE 试验指导性更强, 因为数据点相对较少相对容易满足真实性和完整性要求不仅难以客观评价, 而且实际操作时容易扩大打击范围 1) 通过不予批准的描述, 可以看出最初存在打击范围过大倾向 2015 年 7 月 22 日第 117 号关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告注册申请不予批准包括 :( 一 ) 拒绝逃避或者阻碍检查或者毁灭证据的 ;( 二 ) 临床试验数据不能溯源, 数据不完整的 ;( 三 ) 真实性存疑而无合理解释和证据的 ;( 四 ) 未提交自查报告的 2015 年 8 月 20 日第 166 号关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告在核查中发现擅自修改数据瞒报数据虚假数据以及数据不可溯源等弄虚作假的问题, 其注册申请将不予批准

13 研究数据不全试验未完成等数据不完整不能足以证明药品的有效性和安全性的, 其注册申请将不予批准 2015 年 11 月 10 日第 228 号关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告药品注册申请人发现临床试验数据存在真实性问题的可向国家总局申请撤回 2015 年 12 月 17 日第 266 号关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知核查中发现药物临床试验数据存在不真实不完整等问题的, 省局要责令申请人撤回注册申请不规范不完整确属技术水平和一般缺陷问题的, 只作不予批准的处理当时的核查报告按照四类问题分别描述不合格项目, 包括真实性完整性规范性和一致性 2) 但之后不予批准的描述, 缩小了范围, 做到了精准打击 2015 年 12 月 25 日药物临床试验数据核查工作座谈会对不规范不完整的问题, 允许企业重新自查, 补充完善后重报 2016 年 3 月 28 日第 64 号印发药物临床试验数据核查工作程序( 暂行 ) 的通知核查记录应具体准确量化, 对影响对药物安全性有效性评价数据进行真实性完整性判断的, 应依法取证药审中心对现场核查存在数据不真实不完整问题, 影响药品安全性有效性评价的, 应在收到核查意见后 5 个工作日内形成综合意见

14 2017 年 05 月 24 日第 63 号药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告违反 GCP 第六条二十条二十六条二十七条四十条四十八条四十九条六十二条等规定的下列行为之一的, 属于数据造假对临床试验数据不完整不规范, 不足以证明药品安全性和有效性的, 其注册申请不予批准核查报告按照核查要点描述不合格项目, 不再按照真实性完整性规范性和一致性这四类描述现场核查发现缺陷的总体情况共发现 5111 条缺陷项其中临床部分 4583 条, 平均每个临床试验机构发现问题 6 条生物分析部物分 528 条, 平均每个生物样本分析单位发现问题 4.4 条发现缺陷条款数量最多的部分依次为 : 1) 临床试验过程记录及临床检查化验等数据溯源方面 ( 占 28.1%) 2) 方案违背方面 ( 占 12.0%) 3) 试验用药品管理过程与记录方面 ( 占 11.6%) 4) 安全性记录报告方面 ( 占 10.1%) 共发现缺陷 3161 项, 占 61.8 %

15 重点关注核查要点 , 因为其发现往往跟真实性存疑相关重点关注核查要点 5.2. 和 5.4, 因为其发现往往跟真实性存疑相关

发现的主要问题临床试验过程记录及检查化验等数据溯源例如受试者体检单上性别栏显示为男, 但 X 线片图像显示为女 ; 报告单总的时间和人员信息被裁掉 ; 无原始病历记录, 仅有病例报告表方案违背方面例如修改入组检查结果, 使其符合方案规定入组标准 ; 漏记方案规定禁用药物合并用药

16 发现的主要问题临床试验过程记录及检查化验等数据溯源例如受试者体检单上性别栏显示为男, 但 X 线片图像显示为女 ; 报告单总的时间和人员信息被裁掉 ; 无原始病历记录, 仅有病例报告表方案违背方面例如修改入组检查结果, 使其符合方案规定入组标准 ; 漏记方案规定禁用药物合并用药试验用药品管理过程与记录方面例如直接将试验制剂用作参比制剂 ; 药品发放和回收数量不一致安全性记录报告方面例如未按规定上报 SAE; 发生 AE,CRF 和总结报告中未录入 ; 修改 AE 与试验药物相关性的判断生物样本检测试验过程记录方面例如仪器还未购买就有了检测数据 ; 样本分析过程的原始记录缺失, 后补充填写

17 分析测试图谱溯源方面例如仪器被转卖, 分析测试图谱无法溯源 ; 选择性使用数据 ; 稽查轨迹中均多处出现分析测试系统日期反复更改重检后用同一文件名命并覆盖原原有图谱伦理委员会主要问题例如伦理委员会未对上报的 SAE 进行审查 ; 试验方案修改未经伦理委员会审查 ; 项目接收组长单位伦理批件, 而未见任何相关的记录未来趋势 CFDA 成为 ICH 监管机构成员, 未来趋势 : 包括申办方和 CRO, 不限于研究中心在数据的真实性和完整性基础上, 进一步增强科学伦理和数据可靠性等方面的考量增添 ICHQ8 Q9 和 Q10 的理念应对策略 : 设定合理的临床试验质量体系, 确保临床试验质量高于现有的核查标准, 即预留出一定的质量空间, 避免 CFDI 将来提高核查标准带来的风险今天的课程就到这里, 谢谢大家! 答疑荟萃 Q1:BE 项目, 很多申办方把样本拿到境外检测, 国家对于境外检测的样本怎么监管?

18 A: 我本人对 BE 项目标本送到境外检测的情况接触不多从我个人来看, 比如 III 期试验, 会把标本送到中心实验室检测, 中心实验室可能在国外在核查时, 要求溯源, 有 audit trail, 溯源过程要进行演示, 现场或远程如果不能演示, 核查时会记录无法溯源 Q2: 有一个中心检验科电脑上化验单的检查值保留到小数点后两位, 在打印报告单时, 检验科人员将检查值设置为小数点后一位打印的, 其结果就是检验科电脑上的检查值和化验单上的不符这是属于真实性问题还是合规性问题? 如果这个中心所有报告单都是这样, 要怎么解决? A: 这个应该是检验科流程或制度的不完善导致的之前遇到过这样的问题, 我们希望检验科能够做解释说明, 这种改变应不属于真实性问题尾声非常感谢施解飞老师的精彩分享! 同时, 也感谢线上听众热情参与互动! 下期又有哪些精彩的内容? 请继续关注金玉良研订阅号和服务号, 精品课程, 抢先收看, 敬请期待!

2015 年 9 月 24 日 2015 年 10 月 15 日 2015 年 11 月 6 日 2015 年 11 月 10 日 2015 年 11 月 11 日 2015 年 11 月 26 日 2015 年 12 月 3 日 2015 年 12 月 7 日 2015 年 12 月 14 日 2

2015 年 9 月 24 日 2015 年 10 月 15 日 2015 年 11 月 6 日 2015 年 11 月 10 日 2015 年 11 月 11 日 2015 年 11 月 26 日 2015 年 12 月 3 日 2015 年 12 月 7 日 2015 年 12 月 14 日 2 药物临床试验数据核查阶段性报告 (2015 年 7 月 -2017 年 6 月 ) 为落实国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 ( 国发 2015 44 号 ) 要求, 国家食品药品监督管理总局 ( 以下简称总局 ) 于 2015 年 7 月发布了关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告 (2015 年第 117 号 ) 两年来, 在总局的坚强领导下, 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心

金玉其质 妙药良研 您掌心里的临研学院

金玉其质妙药良研您掌心里的临研学院