第7期

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1 988 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ) ACTA UNIVERSITATIS MEDICINALIS NANJING(Natural Science) 第 38 卷第 7 期卵巢浆液性肿瘤组织中的 HOXA9 蛋白的表达及其对卵巢癌预后的影响张盛 1 2, 李少儒 1 宁夏回族自治区工人医院普外科, 宁夏银川 ; 2 新乡医学院第一附属医院妇产科, 河南新乡 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨浆液性卵巢癌高 HOXA9 表达的临床病理意义方法 : 对 178 例浆液性卵巢癌患者 72 例卵巢交界性肿瘤患者和 69 例良性卵巢肿瘤患者进行 HOXA9 免疫组织化学染色 HOXA9 高表达与卵巢癌临床病理特征的关系采用 χ 2 检验和 Fisher 精确检验采用 Kaplan Meier 法计算总生存 (OS) 率, 用 Cox 比例风险模型分析预后因素与患者生存期的关系结果 : 浆液性卵巢癌中 HOXA9 蛋白表达阳性率 (75.8%,135/178) 明显高于良性浆液性肿瘤 (34.8%,24/69,P < 5) 同样, 浆液性卵巢癌中 HOXA9 蛋白强阳性表达率 (59.6%,106/178) 明显高于良性浆液性肿瘤 (11.6%,8/69,P < 5) 高级别(65.1%,71/ 109) 卵巢癌中强阳性 HOXA9 蛋白表达率显著高于低级别病例 (47.8%,33/69,P=14), 同样转移卵巢癌中 HOXA9 蛋白强阳性表达率 (72.6%,69/95) 显著高于无转移卵巢癌 (42.2%,35/83,P < 01) 关于 FIGO 临床分期, 晚期 (ⅡB~ⅢC) 卵巢癌中强阳性 HOXA9 表达率为 69.1%(65/94), 而在早期 (I~IIA 期 ) 病例中仅为 46.4%(39/84), 两者比较差异有统计学意义 (P=03) HOXA9 强表达患者的低于 HOXA9 弱表达患者 (Log rank=43.765,p < 01) 多因素分析显示,HOXA9 是卵巢癌患者的独立预后因子结论 :HOXA9 的表达与卵巢癌的分级和转归密切相关, 可作为临床治疗有用的特异性标志物 [ 关键词 ] 浆液性 ; 卵巢癌 ;HOXA9 蛋白 ; 免疫组化 ; 预后 ; 生存分析 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2018) doi: /nydxbns Expression of HOXA9 protein in ovarian serous tumors and its potential as a specific marker for early diagnosis and drug resistance in ovarian cancer Zhang Sheng 1,Li Shaoru 2 1 Department of General Surgery,the Ningxia Hui Autonomous Region Worker s Hospital,Yinchuan ; 2 Department of Obstetrics and Gynecology,First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College,Xinxiang ,China [Abstract] Objective:To investigate the expression of HOXA9 protein in ovarian serous tumors and its potential as a specific marker for early diagnosis and drug resistance in ovarian cancer. Methods:Immunohistochemical staining for HOXA9 was performed in 178 patients with serous ovarian carcinoma,in 72 patients with ovarian borderline tumors and in 69 patients with benign ovarian tumors. The correlations between high HOXA9 expression and the clinicopathological features of the ovarian carcinomas were evaluated by the χ 2 test and Fisher's exact test. The overall survival(os)rates were calculated by the Kaplan Meier method,and the association between prognostic factors and patient survival was analyzed by the Cox proportional hazard model. Results:The positive rate of HOXA9 protein in serous ovarian cancer(75.8%,135/178)was significantly higher than that in benign serous tumors(34.8%, 24/69)(P < 5). Similarly,the strong positive expression rate of HOXA9 protein in serous ovarian cancer(59.6%,106/178)was significantly higher than that in benign serous tumors(11.6%,8/69)(p < 5). The positive expression rate of HOXA9 in high grade (65.1%,71/109)ovarian cancer was significantly higher than that in lower grade(47.8%,33/69)(p=14). Similarly,the positive expression rate of HOXA9 in metastatic ovarian cancer(72.6%,69/95)was significantly higher than that in ovarian cancer without metastasis(42.2%,35/83)(p < 01). Regarding the FIGO clinical stage,strong positive HOXA9 expression was 69.1%(65/94)in advanced(Ⅱb ⅢC)ovarian cancers and only 46.4%(39/84)in early(stageⅠ ⅡA)ovarian cancers. The difference was statistically significant(p=03). The OS rate of patients with strong expression of HOXA9 was lower than that of patients with weak expression of HOXA9(Log rank=43.765,p < 01). Multivariate analysis showed that HOXA9 was an independent prognostic factor in patients with ovarian cancer. Conclusion:HOXA9 expression is strongly associated with grade and outcome in ovarian carcinoma,and may serve as a useful molecular marker for clinical management. [Key words] microrna;islet β cell;proliferation inhibition [Acta Univ Med Nanjing,2018,38(07): ]

2 第 38 卷第 7 期张盛, 李少儒. 卵巢浆液性肿瘤组织中的 HOXA9 蛋白的表达及其对卵巢癌预后的影响 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),2018,38(7): 浆液性卵巢癌是上皮性卵巢癌中常见亚型, 也是介于良性腺瘤与癌之间的具有恶性潜能的卵巢 [1] 癌浆液性卵巢癌一般在覆盖结缔组织和脂肪组织的腹膜表面定植近年来, 公认卵巢浆液性肿瘤来自卵巢表面上皮间质, 该上皮与腹腔间皮均 [2-3] 来自体腔上皮, 在胚胎时期参与米勒管的形成同源异型盒基因构成了一个控制胚胎发育过程中 [4-5] 细胞分化和身体发育的基因超家族在同源盒基因家族中, 哺乳动物 HOX 家族是最大的亚家族, 包含 39 个基因, 分为 4 个簇, 并且在 13 个旁系同源 [6] 群中排列 HOXA 基因参与胚细胞分化成输卵管子宫和宫颈近来, 研究发现 HOXA9 基因的异常表达在卵巢癌中经常存在, 并控制这些肿瘤的形 [7] 态学特征肿瘤的分化模式是其临床表现和预后的重要决定因素, 因此本研究的目的是确定 HOXA9 在浆液性卵巢癌生物学行为中的临床意义及机制 1 对象和方法 1.1 对象标本来自 2014 年 2 月 2017 年 10 月接受手术的卵巢肿瘤患者 319 例, 包括 178 例浆液性肿瘤 72 例交界性浆液性肿瘤和 69 例良性浆液性肿瘤所有 178 例浆液性卵巢癌患者的病理参数, 包括年龄绝经状态分级转移和生存数据均经过仔细审查, 年龄 16~75 岁, 平均年龄 48.3 岁, 48 岁和 48 岁以下患者年龄比例为根据世界卫生组织 ( 妇产科病理和遗传学肿瘤 ) 标准进行组织病理学分级 (69 个低级别肿瘤和 109 个高级别肿瘤 ) 根据国际妇产科联合会 (FIGO) 分期系统进行临床分期 [85 个早期肿瘤 (FIGO 分期 Ⅰ 和 Ⅱ) 和 93 个晚期肿瘤 (FIGO 分期 Ⅲ 和 Ⅳ)] [8] 卵巢癌患者均未接受术前放疗或化疗所有卵巢癌患者均有超过 5 年的随访记录本研究符合赫尔辛基宣言, 经宁夏回族自治区工人医院人类伦理研究伦理委员会批准通过使用手术同意书, 告知患者被切除的标本将被医院储存, 并可能用于科学研究, 并保持其隐私通过病历分析回顾性地收集随访的生存数据 1.2 方法所有标本常规固定在 10% 福尔马林缓冲液中, 石蜡包埋, 组织切片 (4 μm) 用苏木精和伊红 (HE) 染色不同活检组织的 HE 染色玻片由两位有经验的病理学家审查, 并为此选择了一个合适的石蜡块研究免疫组织化学分析使用 DAKO LSAB 试剂盒 (DAKO A/S 公司, 丹麦 ) 进行具体操作为 : 将 4 μm 厚的组织切片脱蜡, 再水化并在室温下用甲醇 ( 含 3% H 2O 2) 溶液孵育 15 min 以消除内源性过氧化物酶活性将载玻片置于 1 mol/l 柠檬酸钠缓冲液 (ph6.0) 中 95 恢复抗原 20 min 然后将载玻片与兔抗人 HOXA9 多克隆抗体 (1 100 稀释,Santa Cruz 公司, 美国 )4 过夜温育与生物素化的二抗 ( 北京中杉金桥生物技术有限公司 ) 室温孵育 30 min 后, 将载玻片与抗生蛋白链菌素过氧化物酶复合物室温孵育 30 min 使用 3,3 二氨基联苯胺进行免疫染色,Mayer 苏木素复染使用抗兔 IgG( 稀释,GeneTex 公司, 美国 ) 作为同位素对照由两位经验丰富的病理学医生在高倍显微镜下分析表达结果如果有差异, 则重新评估建立最终评分 HOXA9 的免疫染色半定量评分如下 :-, 无或 <5% 阳性细胞 ;+,5%~25% 阳性细胞 ;++,>25%~50% 阳性细胞 ;+++,>50% 的阳性细胞细胞质和核表达均被认为是阳性染色结果评分为 ++ 和 +++ 的组织切片被认为是 HOXA9 的强阳性结果 ( 高表达 ) [9] 对于生存数据分析,++ 或 +++ 样品被认为是强 HOXA9 表达,- 或 + 样品被认为是弱 HOXA9 表达 1.3 统计学方法统计分析包括确定最小值和最大值的描述性统计量平均值和中位数特定变量的 95% 置信区间 (CI) 使用 χ 2 检验和 Fisher 精确检验来评估临床病理学特征与所研究蛋白表达之间的相关性采用 Kaplan Meier 法计算肿瘤切除后的生存率,Log rank 检验用于分析生存曲线的差异通过 Cox 比例风险回归模型对所有通过单变量生存分析 ( 年龄绝经状态组织学分级转移 FIGO 分期和 HOXA9 表达 ) 测量的特征进行多变量生存分析使用 SPSS17.0 进行统计分析 P 5 表示差异有统计学意义 2 结果 2.1 HOXA9 蛋白在浆液性卵巢癌中表达免疫组织化学染色结果显示,HOXA9 蛋白主要在细胞质和细胞核中表达 ( 图 1) 浆液性卵巢癌中 HOXA9 蛋白表达阳性率 (75.8%,135/178) 明显高于良性浆液性肿瘤 (34.8%,24/69,P < 5) 同样, 浆液性卵巢癌中 HOXA9 蛋白强阳性表达率 (59.6%, 106/178) 明显高于良性浆液性肿瘤 (11.6%,8/69, P < 5) 交界性浆液性肿瘤 HOXA9 蛋白表达阳性率 (5%,36/72) 和强阳性表达率 (3%,22/72) 明显高于良性浆液性肿瘤 (P < 5, 表 1)

南 990 京医科大学第 38 卷第 7 期学报 A B C D E F A HOXA9 蛋白在浆液性卵巢癌细胞中呈弱阳性表达 B HOXA9 蛋白在浆液性卵巢癌细胞中呈强阳性表达 C HOXA9 蛋白在交界性浆

200 Figure 1 Expression of HOXA9 protein in ovarian cancer IHC 200 表1 HOXA9 蛋白在卵巢癌中的表达情况 Table 1 Expression of HOXA9

8 * 00 036 5 * 106 59.6 * 024 34.8 008 11.6 * 178 43 29 069 45 16 072 * 与良性浆液性肿瘤相比 P < 5 36 2.

1% 71/109 卵巢癌中 HOXA9 蛋白强阳性表达率显著高于低级别病例 47.8% 33/ 69 P=14 同样转移卵巢癌中 HOXA9 蛋白强阳性表达率 72.6% 69/95 高于无转移病例 42.

4% 39/84 差异具有统计学意义 P=03 然而 HOXA9 蛋白的高表达与卵巢癌患者的年龄或绝经状态无关表2 2.

强表达患者的 71 +8 * 022 3 * 表 2 HOXA9 蛋白表达与卵巢癌临床病理参数的关系 Table 2 Relationship between HOXA9 protein expression and

3 南 990 京医科大学第 38 卷第 7 期学报 A B C D E F A HOXA9 蛋白在浆液性卵巢癌细胞中呈弱阳性表达 B HOXA9 蛋白在浆液性卵巢癌细胞中呈强阳性表达 C HOXA9 蛋白在交界性浆液性肿瘤中呈弱阳性表达 D HOXA9 蛋白在交界性浆液性肿瘤中呈强阳性表达 E HOXA9 蛋白在良性浆液性肿瘤中呈弱阳性表达 F HOXA9 蛋白在良性浆液性肿瘤中呈强阳性表达图1 HOXA9 蛋白在卵巢肿瘤样本中表达免疫组化染色 200 Figure 1 Expression of HOXA9 protein in ovarian cancer IHC 200 表1 HOXA9 蛋白在卵巢癌中的表达情况 Table 1 Expression of HOXA9 protein in ovarian cancer 诊断浆液性卵巢癌交界性浆液性肿瘤良性浆液性肿瘤例数 - 表达程度例阳性 n % 强阳性 n % * * * * * 与良性浆液性肿瘤相比 P < HOXA9 表达状态与浆液性卵巢癌临床病理特征的关系为了评估 HOXA9 蛋白与卵巢癌进展之间的关系分析 HOXA9 高表达与卵巢癌临床病理特征之间的相关性高级别 65.1% 71/109 卵巢癌中 HOXA9 蛋白强阳性表达率显著高于低级别病例 47.8% 33/ 69 P=14 同样转移卵巢癌中 HOXA9 蛋白强阳性表达率 72.6% 69/95 高于无转移病例 42.2% 35/ 83 P 关于 FIGO临床分期晚期 ⅡB~ⅢC 卵巢癌中 HOXA9 强阳性表达率为 69.1% 65/94 而在早期 Ⅰ~ⅡA 期病例中仅为 46.4% 39/84 差异具有统计学意义 P=03 然而 HOXA9 蛋白的高表达与卵巢癌患者的年龄或绝经状态无关表2 2.3 高 HOXA9 蛋白表达是浆液性卵巢癌患者预后不良的独立生物标志物为了进一步证实 HOXA9 高表达在卵巢癌进展中的重要性使用 Kaplan Meier 方法评估了 178 例卵巢癌患者的总生存 OS 率 HOXA9 强表达患者的 * * 表 2 HOXA9 蛋白表达与卵巢癌临床病理参数的关系 Table 2 Relationship between HOXA9 protein expression and clinicopathological parameters of ovarian cancer 参数年龄岁 48 < 48 绝经状态绝经前绝经后组织学分级低级别高级别转移否是 FIGO 分期 Ⅰ~Ⅱ期 Ⅲ~Ⅳ期例数强阳性 n % χ2 值 P值

4 第 38 卷第 7 期张盛, 李少儒. 卵巢浆液性肿瘤组织中的 HOXA9 蛋白的表达及其对卵巢癌预后的影响 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),2018,38(7): 低于 HOXA9 弱表达患者 (Log rank = , P < 01, 图 2A) 同样, 低级别 (Log rank=19.305, P < 01) 和高级别 (Log rank=20.961,p < 01) 卵巢癌患者中 HOXA9 强表达患者的生存率显著低于 HOXA9 弱表达患者 ( 图 2B C) 此外, 浆液性卵巢癌早期 (Log rank=14.386,p < 01) 和晚期 (Log rank=22.904,p < 01)HOXA9 强表达患者的均低于 HOXA9 弱表达患者 ( 图 2D E) A HOXA9(-),n=72 HOXA9(+),n=106 B HOXA9(-),n=36 HOXA9(+),n=33 C HOXA9(-),n=38 HOXA9(+),n=71 Log rank= P Log rank= P Log rank= P D HOXA9(-),n=45 HOXA9(+),n=39 E HOXA9(-),n=29 HOXA9(+),n=65 Log rank= P Log rank= P A: 不同 HOXA9 表达强度患者总生存率 ;B: 不同 HOXA9 表达强度低级别卵巢癌患者的总生存率 ;C: 不同 HOXA9 表达强度高级别卵巢癌患者的总生存率 ;D: 不同 HOXA9 表达强度早期卵巢癌患者的总生存率 ;E: 不同 HOXA9 表达强度晚期卵巢癌患者的总生存率图 2 Kaplan Meier 生存曲线分析 HOXA9 在浆液性卵巢癌中表达的重要性 Figure 2 Kaplan Meier survival curve analysis of the importance of HOXA9 expression in serous ovarian cancer 2.4 临床病理因素对浆液性卵巢癌患者总生存率的单因素和多因素分析单因素分析显示卵巢癌患者的组织学分级转移 FIGO 分期和 HOXA9 表达状态均与 OS 显著相关 (P < 5) 这些数据表明 HOXA9 可能是一个有价值的卵巢癌预后因素随后使用 Cox 比例风险模型对单因素分析中的所有变量进行多变量分析发现 HOXA9 高表达 (HR=2.562,95% CI:1.790~ 3.658,P < 01),FIGO 分期 (HR=2.532,95% CI: 1.840~3.491,P < 01) 和转移 (HR=2.092,95%CI: 1.488~2.923,P < 01) 是影响浆液性卵巢癌患者生存的独立预后因素 ( 表 3) 3 讨论同源框基因编码控制自我更新和细胞分化的转录因子其中, 同源盒基因 HOXA9 通常在女性表 3 临床病理因素对 178 例卵巢癌患者总生存率的单因素和多因素分析 Table 3 Univariate and multivariate analysis of the total survival rate by clinicopathological factors in 178 patients with ovarian cancer 因素单因素分析多因素分析 HR(95%CI) P 值 HR(95%CI) P 值年龄绝经状态组织学分级转移 FIGO 分期 HOXA9 58(0.794~1.426) 89(07~1.465) 1.427(55~1.927) 2.741(1.976~3.790) 2.696(1.982~3.703) 2.849(2.069~3.931) (0.706~1.329) 0.914(53~1.277) 1.152(29~1.591) 2.092(1.488~2.923) 2.532(1.840~3.491) 2.562(1.790~3.658)

5 992 南京医科大学学报第 38 卷第 7 期生殖道发育过程中表达, 并且其表达受到严格调控 [10 11] 已经表明,HOXA9 通过调节肿瘤细胞和宿主细胞之间的相互作用来促进肿瘤生长 [12] 近年来研究发现,HOXA9 在多种肿瘤中表达异常, 可作为多种肿瘤的诊断标志物, 与肿瘤的发生侵袭转移及预后密切相关此外, 研究表明 HOXA9 基因在不同肿瘤中参与抗凋亡和促凋亡机制, 如在急性白血病胶质瘤卵巢癌肺癌中发挥促癌作用 ; 而在乳腺癌等肿瘤中发挥抑癌作用 [13] 因此,HOXA9 表达 / 功能的改变可能与常见类型人类肿瘤的发生和发展有关越来越多的证据集中在 HOXA9 的调控及其在 [14] 肿瘤进展和转移中的作用 Hwang 等发现 HOXA9 在肺癌中的表达与正常肺组织相比上调, 进一步分析表明 HOXA9 过表达与肺癌患者的淋巴结 [15] 转移有关 Wang 等证实 HOXA9 在结肠直肠癌组织中上调, 并提供了证据表明 HOXA9 与结直肠癌的转移潜能密切相关 HOXA9 的表达显著降低了结直肠癌细胞的肿瘤生长和转移能力然而, 它在卵巢癌中的作用还有待阐明本研究采用免疫组织化学分析 HOXA9 蛋白在卵巢癌组织中表达情况, 结果显示 HOXA9 的阳性染色主要位于细胞质和细胞核与良性浆液性肿瘤相比, 浆液性癌中 [16] HOXA9 阳性和强阳性染色明显增多, 这与张萍等研究结果一致, 也表明原发性和转移性卵巢癌组织中 HOXA9 的表达相对于正常卵巢组织显著增加这些观察结果表明,HOXA9 的高表达可能与卵巢癌的潜在恶性肿瘤相关值得注意的是, 交界性肿瘤和良性肿瘤之间 HOXA9 阳性和强阳性表达率也有显著性差异, 可能反映肿瘤进展尽管如此, 研究表明, 交界性肿瘤和高级浆液性肿瘤的病因完全不同, 而且高度恶性肿瘤并非由交界性肿瘤进展而来 [17] 因此, 本研究没有比较交界性肿瘤和浆液性癌中 HOXA9 的表达与这些结果相一致的是, 晚期浆液性卵巢癌患者的 HOXA9 蛋白强阳性表达率明显高于早期癌症患者进一步分析表明,HOXA9 高表达与卵巢癌患者的转移有关, 提示 HOXA9 可能在卵巢癌的进展和侵袭中发挥重要作用同样, 高级别卵巢癌患者的 HOXA9 蛋白强阳性表达率高于低级别患者高级别浆液性卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的形式, 大多数患者在诊断时出现临床晚期 (FIGO 分期 Ⅲ 和 Ⅳ) 这些结果表明 HOXA9 的高表达可能有助于更精确地预测浆液性卵巢癌预后尽管 HOXA9 表达与癌症之间具有较强相关性, 但是在肿瘤患者中基于 HOXA9 表达的结果分析报道有限有报道指出,HOXA9 的高表达与恶性 [18] 肿瘤患者生存时间缩短显著相关, 如 Malek 等报道,HOXA9 高表达是前列腺癌患者无病生存下降的 [19] 独立预测因子 Kuo 等证实 HOXA9 的高表达与 [20] 肝细胞癌预后不良相关最近 Sun 等认为 HOXA9 高表达与原发性胆囊癌患者的总体生存率低有关就生存而言, 本研究发现与 HOXA9 低表达的患者相比,HOXA9 高表达的卵巢癌患者较低单因素生存分析显示组织学分级转移 FI GO 分期和 HOXA9 表达状态均与浆液性卵巢癌患者的 OS 显著相关此外, 多因素生存分析显示 HOXA9 强表达转移和 FIGO 分期是影响浆液性卵巢癌患者生存的独立预后因素这些临床和实验数据表明 HOXA9 可能是浆液性卵巢癌患者有用的预后因素和潜在治疗靶点总之,HOXA9 的高表达与卵巢癌进展显著相关, 是一个独立预后因素鉴于靶向 HOXA9 在治疗上具有挑战性, 抑制其效应细胞谱系可能是浆液性卵巢癌有前途的治疗策略然而, 由于 HOXA9 控制不同细胞谱系的扩增, 因此对细胞谱系的进一步研究可以为 HOXA9 在卵巢癌肿瘤发生中的作用提供新见解 [ 参考文献 ] [1] Li YL,Ye F,Hu Y,et al. Identification of suitable refer ence genes for gene expression studies of human serous ovarian cancer by real time polymerase chain reaction [J]. Anal Biochem,2009,394(1): [2] Taylor J,Mccluggage WG. Ovarian seromucinous carcino ma:report of a series of a newly categorized and uncom mon neoplasm[j]. Am J Surg Pathol,2015,39(7): [3] Švajdler M,Michal M,Dubinsk P,et al. Endometrial en dometrioid carcinoma with large cystic growth configura tion and deceptive pattern of invasion associated with abundant nodular fasciitis like stroma:a unique hitherto unreported histology in endometrioid carcinoma[j]. Adv Anat Pathol,2016,23(6): [4] Parrilla M,Chang I,Degl'innocenti A,et al. Expression of homeobox genes in the mouse olfactory epithelium[j]. J Comp Neurol,2016,524(14): [5] Liang Z,Brown RC,Fletcher JC,et al. Calpain Mediated positional information directs cell wall orientation to sus tain plant stem cell activity,growth and development[j]. Plant Cell Physiol,2015,56(9): [6] 林铃, 吴兴中. HOX 家族及其在癌症中的研究进展

6 第 38 卷第 7 期张盛, 李少儒. 卵巢浆液性肿瘤组织中的 HOXA9 蛋白的表达及其对卵巢癌预后的影响 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),2018,38(7): [J]. 生物化学与生物物理进展,2017,44(9): [7] Ko SY,Barengo N,Ladanyi A,et al. HOXA9 promotes ovarian cancer growth by stimulating cancer associated fi broblasts[j]. J Clin Invest,2012,122(10): [8] Wang A,Guo C,Sun Y,et al. Overexpression of CUEDC2 predicts poor prognosis in ovarian serous carcinomas[j]. J Cancer,2015,6(6): [9] Sharma M,Mehndiratta M,Gupta S,et al. Genetic associa tion of NAD(P)H quinone oxidoreductase(nqo1*2)poly morphism with NQO1 levels and risk of diabetic nephrop athy[j]. Biol Chem,2016,397(8): [10] Rupp C,Scherzer M,Rudisch A,et al. IGFBP7,a novel tumor stroma marker,with growth promoting effects in co lon cancer through a paracrine tumor stroma interaction [J]. Oncogene,2015,34(7): [11]Tlsty TD,Coussens LM. Tumor stroma and regulation of cancer development[j]. Annu Rev Pathol,2006,1(1): [12] Ko SY,Ladanyi A,Lengyel E,et al. Expression of the ho meobox gene HOXA9 in ovarian cancer induces peritone al macrophages to acquire an M2 tumor promoting pheno type[j]. Am J Pathol,2014,184(1): [13] 葛元勋, 巩丽, 张伟. HOXA9 基因与恶性肿瘤关系的研究进展 [J]. 现代肿瘤医学,2017,25(2): [14] Hwang JA,Lee BB,Kim Y,et al. HOXA9 inhibits migra tion of lung cancer cells and its hypermethylation is asso ciated with recurrence in non small cell lung cancer[j]. Mol Carcinog,2015,54(Suppl 1):E72 E80 [15] Wang X,Bu J,Liu X,et al. mir 133b suppresses metasta sis by targeting HOXA9 in human colorectal cancer[j]. Oncotarget,2017,8(38): [16] 张萍, 王敏, 接智慧, 等. mir 210 在化疗耐药与化疗敏感卵巢浆液性癌组织中的检测及意义 [J]. 中国医科大学学报,2014,43(6): [17] Kurman RJ,Shih IeM. Pathogenesis of ovarian cancer:les sons from morphology and molecular biology and their clinical implications[j]. Int J Gynecol Pathol,2008,27 (2): [18] Malek R,Gajula RP,Williams RD,et al. TWIST1 WDR5 HottipRegulatesHoxa9chromatin to facilitate prostate can cer metastasis[j]. Cancer Res,2017,77(12): [19] Kuo CC,Lin CY,Shih YL,et al. Frequent methylation of HOXA9 gene in tumor tissues and plasma samples from human hepatocellular carcinomas[j]. Clin Chem Lab Med, 2014,52(8): [20] Sun X,Liu B,Ji W,et al. The role of HOXA9 in human la ryngeal squamous cell carcinoma[j]. Oncol Res,2013,20 (10): [ 收稿日期 ] 科技出版物中数字的用法 1. 凡是可以用阿拉伯数字且很得体的地方, 均应使用阿拉伯数字 2. 日期和时刻的表示需注意年份不能简写, 如 1997 年不能写成 97 年 3. 计量或计数单位前的数字应采用阿拉伯数字 ; 多位阿拉伯数字不能拆开转行 ; 小数点前或后超过 4 位数 ( 含 4 位 ) 的应从小数点起向左或向右每 3 位空出适当间隙, 不用千分撇, ; 数值的有效数字应全部写出, 如 , 不能写成参数与偏差范围的表示 : (1) 数值范围 :5~10; 注意 ~8 10 3, 不能写成 3~ ; (2) 百分数范围 :20%~30%, 不能写成 20~30%; (3) 具有相同单位的量值范围 :1.5~3.6 ma 不必写成 1.5 ma~3.6 ma; (4) 偏差范围 :(25±1) 不写成 25±1,(85±2)% 不能写成 85±2%; 5. 附带尺寸单位的量值相乘写为 :50 cm 80 cm 100 cm, 不能写成 cm, 或 cm 3

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66