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唯宣
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1 疾病名小儿急性非淋巴细胞性白血病英文名 pediatric acute nonlymphocytic leukemia 缩写别名儿童急非淋; 儿童急性非淋巴细胞性白血病 ; 小儿急非淋 ; 小儿急性非淋白血病 ; 儿童急性非淋白血病 ICD 号 C94.7 概述白血病是一种干细胞或克罗恩病, 即由一个干细胞发生恶性变引起的疾病, 白血病细胞来源于一个突变的异常干细胞, 白血病细胞增殖失控, 分化成熟能力丧失由于其增殖与分化过程失衡, 致使白血病细胞在骨髓中大量聚积, 骨髓压力增加, 窦样隙屏障可能被破裂, 使各阶段不成熟的细胞进入血液白血病细胞离开血管进入组织也不像正常成熟细胞那样在短期内死亡, 而是保持着继续分裂的能力, 形成脏器内白血病细胞浸润, 引起器官及组织受累的各种相应症状和体征白血病的分类根据细胞的分化程度自然病程的长短, 分为急性和慢性两大类, 再根据细胞的类型分为若干型如急性白血病又分为急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病随着生物分子学的进展, 对儿童 AML 的发病机制及生物学特性有了更进一步的了解, 目前在合理治疗后约有 30%~45% 的患儿可获得长期无病生存, 较急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的预后仍然明显差急性髓细胞性白血病 (acute myeloid leukemia,aml) 在分子生物学改变及化疗反应方面, 儿童 AML 与成人 (<50 岁 ) 相似婴幼儿的 AML 比成人易发生髓外白血病在过去 20 年 AML 的治愈率约 40%, 远不及儿童 ALL AML 第 1 次缓解后同胞间异基因 BMT 结果稍好于化疗儿童 AML 可发生于任何年龄, 各年龄组发病率基本一致, 在青少年略高些不像 ALL 在 3~4 岁为高峰男女之间无差异 AML 发病与某些遗传性疾病有关, 如在 21- 三体范可尼贫血等病中,AML 发病率较高一些恶性肿瘤治疗后发生继发性 AML 可能性约 5% AML 发生与某些药物治疗 ( 如环磷酰胺鬼臼类药物 ) 及放射治疗有关流行病学

2 白血病 (Leukemia) 是儿童时期最常见的恶性疾病, 约占 15 岁以下儿童恶性肿瘤的 25%~30%,20 岁以下青少年恶性肿瘤的 25% 它是一组形态学细胞遗传学等差异较大的恶性疾病按白血病细胞的起源主要分为急性髓系白血病 (AML) 慢性髓系白血病(CML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL), 其中 ALL 占 75%~ 80%,AML 占 15%~20%,CML 等其他类型白血病的发病率极低随着医疗水平的提高, 以往威胁儿童健康的感染性疾病已得到有效控制, 儿童急性白血病则成为近年来严重威胁儿童健康, 导致儿童死亡的主要疾病之一通过流行病学的调查和研究, 有利于了解其发病规律, 寻找病因, 以探索更有效的防治方法小儿时期以急性淋巴细胞白血病为主, 约占小儿白血病的 75% 以上 ; 急性非淋巴细胞白血病占 15%~20%; 慢性只占 3%~5% 在儿童中 AML 与 ALL 发病比例约为 1 (4~5), 但在出生后 4 周内诊断的先天性白血病几乎均为 AML 男女发病率无明显差异据统计近几十年来发病率趋势无明显变化根据上海市 1990~1992 年的肿瘤登记资料, 上海地区 0~15 岁的 AML 年发病率为 4.92/100 万儿童急性髓系白血病 (AML) 以 AML-M3 型最常见, 其次为伴有 t(8;21) 的 AML-M2(AML-M2b), 其他各型 AML 均可见, 但发病率更低 M4 型和 M5 型多见于先天白血病 ( 出生后 4 周内发生的白血病 ) M7 多见于 3 岁以下婴儿, 国外报道的儿童 M7 多发生在 Down 综合征者除 AML-M3 型外, 儿童 AML 的预后较 ALL 差,5 年 EFS 为 40%~60% 高危因素有: 确诊时白细胞 > /L 染色体核型 3q -5 5q- -7 7q q- 12p q- 2l t(1;7) t(2;11) 以及复杂的染色体核型年龄 <12 月及合并 CNSL 等, 而伴有 inv16 t(8;21) t(15;17) 者预后较好其流行病学细胞遗传学及分子生物学发病年龄及病种分布,Gumey 的调查资料显示发达国家儿童 ALL 的发病高峰年龄在 1~4 岁, 峰值年龄在 2~3 岁, 约占 15 岁以下儿童 ALL 的 80% 在美国儿童 ALL 的发病高峰年龄为 2~5 岁, 此年龄阶段发病率为 5.3/10 万, 随着年龄的增长发病率逐渐下降我国 20 世纪 80 年代流行病学资料显示 ALL 的高发年龄组为 0~9 岁, 高峰年龄与发达国家相似为 2~5 岁, 此后发病率下降 AML 的发病率 0~20 岁发病处于平台期, 此后随年龄增长发病率增加

3 中国医学科学院血液学研究所对 1996~2003 年住院的年龄 0~17 岁的 497 例儿童少年急性白血病进行总结, 男性 300 例, 女性 197 例, 其中 14 岁以下男性 254 例, 女性 158 例男女为 ALL 313 例 (63.0%), 男性 197 例, 女性 116 例, 男女为 ;ANLL 168 例 (33.8%), 男性 90 例, 女性 78 例, 男女为其中以 AML-M3 型最多见, 其后依次为 AML-M2 AML-M4 AML-M5, 其他亚型发病率极低上述数据仅为区域性就诊病例, 不能代表全国儿童白血病的流行病学概况, 但与天津市 1981~2000 年对天津市常住人口中儿童白血病发病情况相近似早期 (1966~1975) 的报道显示白血病的死亡率与年龄有关,1~4 岁年龄组死亡率较高近 20 年中全人群死亡发病比呈明显下降趋势, 天津市儿童白血病死亡发病比约为 0.5, 低于全人群病因 1. 病因儿童白血病的病因尚不明了, 可能的发病因素包括以下几方面 (1) 理化因素 : 迄今为止, 虽有大量有关环境因素与白血病发病相关性的研究, 但确定的相关因素只有电离辐射如苯和电离辐射的暴露与 AML 发病有关, 但能明确的个体致病因素仅占发病数中的极少部分对日本广岛长崎原子弹爆炸地区生存者的研究发现, 原子弹爆炸 5~15 年后白血病的发病率增加,AML 的发病率增高 20 倍, 其高峰在接受辐射后 6~8 年白血病的发生危险性与接受的放射剂量有关而对三里岛和切尔诺贝利核事故的随访研究尚未发现与儿童白血病发病的相关性孕期吸烟也增高 AML 的发病率在第二肿瘤中,AML 是一种较常见的类型, 主要与先前烷化剂如环磷酰胺氮芥白消安等暴露有关, 常发生于第一肿瘤 4~5 年后, 可先表现为骨髓增生异常综合征 (MDS) 再发展为 AML, 但在 10~12 年后 AML 的发病机会减少除此以外, 鬼臼毒素类药物 VP-16 的暴露与第二肿瘤性 AML 的发病有关, 其发病时间常较烷化剂诱发者早 20 世纪 50 年代有报道认为在孕妇子宫接受 X 线照射会增加儿童患白血病的危险, 但现在对此观点尚存争议目前也有研究认为双亲在怀孕前低水平的射线接触会增加婴儿白血病的危险多中心的研究表明母亲孕前孕中及父亲职业接触杀虫剂除莠剂杀真菌剂等与儿童白血病的发病有关电磁场与白血病发病的相关性早在 20 世纪 70 年代已有报告而此后的大系列研究未证实低强度电磁场与儿童白血病及其他儿童肿瘤发病有关的假设

4 近年来自美国加拿大及英国的研究结果认为暴露于高强度磁场 (>0.4μT) 下可能增加急性白血病的患病危险, 而低强度磁场对机体的影响甚微最近的研究还表明家用有机溶剂与儿童急性白血病的发生有关职业接触苯与成人急性白血病的发生密切相关尽管儿童 ALL 不可能由职业接触所致, 但环境中的苯浓度日益增加可能是儿童 ALL 的病因之一有研究报道居住于交通要道或加油站附近 (100m 以内 ) 的儿童, 发生白血病的危险性增加, 此结果基于生态学研究, 确切的相关性有待进一步研究证实我国对 1000 余名白血病患儿研究结果显示有 46% 的家庭在患儿确诊前 6 个月内进行过室内装修苯导致儿童白血病的可能机制与儿童的个体易感性强儿童毒物代谢酶, 如细胞色素 p4502e1 髓过氧化物酶(MPO) 谷胱甘肽硫转移酶(GSTs) 等的基因多态性以及儿童体内存在固有的基因缺陷等有关 (2) 病毒 : 尚未证实与 AML 发病有关的病毒 (3) 遗传因素 : 至今在大多数儿童 AML 中未能证实遗传因素的参与, 偶有同胞发病或家族性发病的报告唐氏综合征患儿发生 AML 的机会比正常人群高 14 倍在同卵双胎中, 若一胎在 6 岁前发病, 则另一胎发病的机会约为 20%; 在 1 岁以前发病者, 另一胎发病的机会大大增加 ; 而一胎在 6 岁以后发病者, 另一胎的发病机会则较 6 岁前发病者明显下降一些先天性骨髓性疾病中发生 AML 的机会也增加现已证明某些遗传性综合征, 如 21- 三体综合征 (Down syndrome) 及 Fanconi 贫血与白血病的易感性密切相关英国及美国的研究表明 2.3%~2.6% 的儿童急性白血病与遗传因素有关对所有类型白血病患者的同胞双亲及后代的调查未发现有肿瘤高发的现象虽有同胞相继发生白血病的报告, 但发生率极低同卵双胞胎发生白血病的概率比异卵双生者大祖父双亲同胞当中有遗传性缺陷者与多种类型 ALL 的发病有关, 其中包括肌肉骨骼疾病胃肠疾病变态反应性疾病遗传性心脏病及肺部疾病等由于近年已有足够多的长生存病例, 有学者对长生存患者的后代进行了白血病相关危险性的调查, 结果未发现该人群发生白血病的危险性增加同时对健康生存的儿童白血病患儿进行了染色体稳定性的检查, 无论在对照组还是博来霉素诱导畸变组均未发现染色体不稳定性的增加与健康人群对照研究发现长生存 ALL 患儿的后代中先天性畸形者并无增加

5 遗传与环境因素在儿童 ALL 的发生中具有相互作用组织相容性白细胞抗原 (HLA) 被认为是白血病易感的遗传性危险因素之一其相关性表现为在男性中最普通的等位基因 HLA-DR53 HLA-DRB1 04 表达增强并且在 ALL 患者中发现 HLA-DRB1 04 的纯合基因编码 HLA-DR53 特异性明显增强 HLA-DRB1 04 的纯合基因与 ALL 的相关性在男性患者表现尤为突出 HLA-DR53 与 H-2Ek 之间的交叉反应通过一些致癌病毒广泛地模仿 HLA-DR53 免疫优势抗原决定簇, 而且在临近 HLA-DRB4 基因上额外数量的 DNA 证明 HLA-DRB1 04 可能是儿童 ALL 的遗传因素之一在 60 例儿童 ALL 和 78 例新生儿 DQA1 和 DQB1 的等位基因对照研究中发现男性患者 DQA1 0101/ 0104 和 DQB 比正常对照发生率高这个结果提示在 ALL 患者中有男性相关的易感 HLA 系有人研究了谷胱甘肽 S 转移酶和细胞色素 P-450 基因在儿童肿瘤中的作用这两种酶均参与致癌物代谢并构成成人多种癌症的高危因素, 并通过 NAT1 和 NAT2 编码的 N- 乙酰转移酶参与香烟环境及食物中的芳香胺的生物转化这些快速和缓慢的乙酰化作用等位基因在多种成人实体肿瘤中起修饰作用低叶酸盐摄取或作为亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylene tetrahydrofolate reductase,mthfr) 多态性结果的叶酸盐代谢的改变均与神经管缺陷及一些癌症有关 MTHFR 多态性的改变导致胸腺嘧啶核苷池增加和高质量 DNA 合成, 为白血病的发生提供保护, 尤其与发生染色体易位的白血病密切相关 Wiemels 等报告了 MTHFR 多态性与 MLL 基因重排的婴儿白血病及 TEL-AML1 阳性或超二倍体儿童白血病的相关性这些研究结果为儿童白血病不同分子生物学亚型可能有不同的病因提供了证据, 同时也提示叶酸盐在儿童白血病发生中所起的作用 Krajinovic 等发现 GSTML 裸基因型和 CYP1A1 基因型可有意义地预测 ALL 的发病危险当 NAT2 缓慢乙酰化时, 通常被认为与其他高危基因型如 GSTML 裸基因型 CYP1A 2A 基因型共同作用, 增加发生白血病的危险 Davies 等研究发现 GSTML 裸基因型是对儿童 AML( 特别是 FAB 分型中的 M3 和 M4) 有预测意义的基因型这些研究结果提示了基因与环境因素的相互作用在儿童白血病发病中的可能作用婴儿白血病近 80% 伴有发生于 11q23 染色体上的遗传学异常, 形成 MLL 融合基因 11q23 也常见于应用拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂所致的继发性白血病 (AML) 因此 Ross 等学者推测婴儿白血病可能与暴露于自然状态下的拓扑异构酶抑制剂

6 ( 包括咖啡因变种的水果和蔬菜 ) 有关, 并进行了多中心的研究, 结果未发现拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂类食物与各种类型 ALL 发病的相关性但拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂类食物补充量增加与 AML 的发病具有明显的相关性最近的体内研究证明, 食物中天然存在的生物类黄酮与食品添加成分一样可引起在 MLL 基因断裂点区域的位点特异的 DNA 切割这些结果提示母亲摄入生物类黄酮可诱发 MLL 基因断裂并可能在子宫内导致染色体易位, 从而导致婴儿白血病的发生吸烟饮酒服用某种特定的中药和导致 DNA 损伤的药物, 接触杀虫剂可增加与 MLL 基因改变相关的急性白血病的发病危险 2. 既往病史 2117 例 ALL 和 650 例 AML 的调查中发现,Down 综合征先天性心脏病胃肠道畸形在 ALL 患儿中多见 ;Down 综合征智力发育迟缓先天性心脏病在 AML 中多见 3. 生物学特征 AML 存在逃脱顺序化死亡调控的机制, 部分细胞永生化在 M3 中已明确由于 t(15;17) 造成 PML/RARa 融合, 阻断了对细胞的正常分化调控在 AML 治疗中易产生多药耐药, 有多种耐药机制参与, 包括 P 糖蛋白, 它由多药耐药基因家族中的 MDR 编码, 主要功能为主动泵出多种进入细胞的药物而使肿瘤细胞获得耐药性钙通道阻滞药和环胞霉素 A 可阻断 P 糖蛋白的功能 AML 常见的特征性染色体异常有 M2 的 t(8;21) 和 t(3;21),m3 的 t(15; 17) 和 t(11;17),m4eo 的 inv(16) 4. 形态学分类根据较公认的法英美 (FAB) 形态学分类, 将 AML 分为 M1 至 M7 七个类型, 各型特征见表 1

7 发病机制 1. 细胞癌基因与病毒癌基因病毒电离辐射化学物质等如何导致白血病, 机制并未完全清楚细胞的增殖分化和衰老死亡都是由基因决定的, 显然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联现知动物和人类细胞以及某些种类的病毒株中都存在能诱导正常细胞恶性转化, 并使其获得新生物特性的肿瘤基因, 前者称为细胞癌基因 (cell oncogene) 或原癌基因, 后者称为病毒癌基因 (virus oncogene) 细胞癌基因原是正常基因的成员, 他们在细胞增殖分化衰老死亡进程的一定时期起作用, 并受内在机制的调节和节制, 当这些基因异常激活转为肿瘤基因时, 就具有了致癌活性研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的, 而是在反复感染宿主过程中由宿主细胞的 DNA 片段通过重组插入到病毒基因组中的

8 2. 癌基因的激活细胞癌基因异常激活转化为癌基因, 是通过基因 DNA 结构的改变和调控失调获得的这些包括 : (1) 点突变 : 基因 DNA 链上一个至数个核苷酸序列发生改变是为点突变, 例如癌基因 ras 就是由细胞癌基因 ras 突变而来 ; (2) 染色体重排 : 由于染色体易位倒位缺失等改变导致基因或其调控区 DNA 结构和序列改变是癌基因激活的常见方式典型的例子是 Ph 染色体的形成, 它是 t(9;22)(q34;q11) 易位形成, 即 9 号染色体上细胞癌基因 c-abl 易位到 22 号染色体上断裂处并形成 BCR/ABL 融合基因而激活 ; (3) 基因扩增 : 这些基因可复制成多套拷贝, 其中部分拷贝脱离染色体形成双微粒体, 部分可再次整合进染色体, 因此蛋白产物增加, 并可能使细胞恶性转化 3. 关于抑癌基因近年研究发现人体细胞内存在着能够抑制肿瘤形成的基因, 称为抑癌基因 (tumor suppressor gene), 迄今报告的人类抑癌基因有 RB,P,P,WTI 等近十种由于基因的突变缺失可致抑癌基因的异常失活, 结果往往使细胞癌基因过度表达而发生细胞转化我们曾用 PCR- SSCP(single stranded conformational polymorphism) 分析和 DNA 印迹杂交法检测了 31 例儿童急性淋巴细胞白血病患儿的 P 抑癌基因缺失及点突变情况, 结果发现 P 基因缺失率 ( 包括点突变 ) 为 25.8%, 其中纯合子缺失 :B-ALL 为 16%,T-ALL 为 33%, 点突变则两型中各 1 例说明由于基因缺失及点突变导致 P 基因灭活, 在急性淋巴细胞白血病中有较高的发生率, 提示与疾病的发生发展以及预后都有密切关系 4. 病毒癌基因的致癌机理诱发动物和成人 T 细胞白血病的病毒几乎都是 C 型反转录病毒, 感染宿主细胞后, 以病毒的 RNA 为模板在反转录酶和 DNA 多聚酶作用下合成了双链前病毒 DNA, 并进一步整合进宿主细胞的 DNA 中病毒癌基因整合进宿主细胞后可以被激活表达而诱导细胞恶性转化, 也可以受宿主细胞的遗传调控处于静止期, 当在射线或化学物质等作用下激活时可诱发肿瘤新近提出的病毒基因产物的反式调节作用从另一方面解释了 HTLV-1 型病毒的致癌作用即这类病毒某些基因能编码一种特殊的蛋白因子, 该因子不仅能增加病毒的复制而且可选择性启动宿主细胞的一定基因, 例如诱导白介素 2(IL-2) 及其受体合成增加, 进而促使 T 细胞恶变

9 5. 关于细胞凋亡凋亡 (apoptosis) 是一种基因指导下的细胞主动性自我消亡过程, 它是正常胚胎发生过程和成人组织器官发育中细胞清除的正常途径, 当凋亡通路受到抑制或阻断就可使细胞永生化而恶变凋亡涉及到一系列的基因调控, 促进凋亡的基因有 Fas,Bax,ICE,P 等, 抑制凋亡的基因包括 Bcl- 2,Bcl-XL 等凋亡理论的提出不仅为白血病病因学和发病机制研究开辟了新领域, 而且为白血病的治疗和耐药性研究提供了新思路现知许多治疗白血病的药物如阿霉素顺铂依托泊苷放线菌素 D 氨甲蝶呤阿糖胞苷等都能诱导白血病细胞发生凋亡我科曾经研究过高三尖杉酯硷诱导 HL-60 白血病细胞的凋亡作用, 发现该药主要是通过激活 Fas 蛋白, 下调 Bel-2 蛋白, 从而启动凋亡程序的许多耐药性研究指出, 白血病细胞对诱导凋亡药物的敏感性与细胞内 Bcl-2 基因的表达水平有关,Bcl-2 表达水平越高则敏感性越差, 因此检测白血病细胞 Bcl-2 表达水平可衡量化疗敏感性和估测预后临床表现儿童急性白血病的临床表现有共性, 主要表现为贫血皮肤黏膜或内脏出血倾向发热及各种类型感染与 ALL 不同的是 M3 型临床有更严重的出血倾向, 在治疗前及刚开始治疗时易发生 DIC, 而 M5 型齿龈浸润较多见除 M4 M5 以外, 其他 AML 浸润中枢神经系统的机会比 ALL 少体格检查除不同程度面色苍白出血点紫癜外, 半数以上病人有肝脾淋巴结不同程度肿大 ; 皮肤皮下组织浸润时扪及结节, 眼眶部浸润时可有眼球突出, 这些浸润性肿块 ( 肿瘤部分 ) 切面可因肿瘤细胞所含的髓过氧化酶作用而转化为绿色, 因此又将其称为绿色瘤并发症 1. 贫血和出血贫血进行性加重, 可出现心悸耳鸣, 溶血和不同程度的出血 M3 型临床有更严重的出血倾向, 在治疗前及刚开始治疗时易发生 DIC 可发生皮下血肿, 眼底视网膜出血, 导致视力减退消化道和泌尿道出血颅内出血时颅内压增高, 表现为头痛呕吐抽搐和昏迷等消化道和颅内出血可致患儿死亡 2. 感染常并发感染, 易扩散为败血症 ; 常见的感染部位有呼吸系统皮肤疖肿肠道炎症, 肛周炎等, 可发生鹅口疮肛周真菌症真菌性肠炎和深部真菌感染等

10 3. 白血病细胞浸润可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润, 并发绿色瘤, 肝脾淋巴结肿大 ; 上腔静脉综合征 ; 关节肿痛, 使行动受碍 ; 中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病, 可表现为颅内压增高, 有头痛呕吐视盘水肿所致视力模糊, 也可引起面瘫等脑神经损害症, 甚至发生癫痫样发作, 意识障碍等 ; 两侧腮腺无痛性增大 ; 睾丸白血病 ; 肾脏明显肿大 ; 皮肤胃肠道肺胸膜和心脏浸润时, 引起相应脏器功能障碍的症状等实验室检查 1. 血象外周血检查表现为红细胞血红蛋白 (Hb) 不同程度的下降 ; 白细胞计数 (WBC) 约半数以上明显增高, 余可正常或降低, 此时又称低增生性白血病白细胞升高者外周血中易见到白血病细胞, 是诊断白血病的有力证据白细胞降低者血中不易见到白血病细胞, 又称为非白血性白血病 (aleukemic leukemia) 有报告 1024 例 ALL 患儿的血象如下 :1 白细胞 <10 10 /L 者占 34%,(10~24) 10 /L 占 25%,(25~49) 10 /L 占 22%,>50 10 /L 者占 19% 2Hb 水平 <70g/L 占 44%,70~110g/L 占 43%,>110g/L 占 14% 3BPC /L 占 29%,(20~49) 10 /L 占 23%,(50~99) 10 /L 占 20%, /L 占 29% 2. 骨髓象初诊急白患儿的骨髓象绝大部分增生明显活跃或极度活跃, 少数病例显示增生低下称为低增生性白血病, 后者预后较佳至今为止骨髓象仍是诊断急白的最确切依据, 其中原始加幼稚细胞的比例 30% 方可诊断,ANLL 还要去掉红系再计算这个比例由于骨髓中正常造血细胞的分化成熟障碍, 代之而起的是大量停滞于某个阶段的白血病细胞, 因之出现成熟过程中的一至多个阶段缺如, 称为裂孔现象 AML 中尤其是原幼粒细胞中, 常可见到棒状的 Auer 小体, 在与 ALL 的鉴别中有一定价值近年发现 3,3- 二基联苯胺染色的 AML 细胞中可见到棒状或纺锤形 phi 小体,50% 以上的急粒中可检出, 有助于鉴别诊断 3. 其他白血病的免疫学细胞化学细胞遗传学检查前已述及, 透射电镜等的使用可帮助诊断 M7 和急性未分化性白血病, 末端脱氧核苷酸转移酶 (terminal deoxynucleotidyl transferase,tdt) 在 B-ALL 和 AML 中明显减低, 在 T-ALL C-ALL Pre-B-ALL 中均明显增高, 因而有一定鉴别意义其他辅助检查

11 1. 胸片检查急白的 X 线多为非特异性, 胸片常有肺门淋巴结肿大, 白血病浸润肺时可见斑状影 T-ALL 常有纵隔肿块影 2. 骨 X 线片检查常显示骨质疏松和脱钙, 有时有局灶性溶骨和层状骨膜反应征, 长骨干骨骺端出现密度降低的横纹带称为白血病线诊断 1. 以下情况应考虑本病诊断 (1) 对不明原因的贫血出血发热和不能以感染完全解释的发热, 以及多脏器浸润症状表现者应考虑本病诊断 (2) 对体格检查中发现有与出血程度不相符的贫血肝脾淋巴结肿大者, 尤其有腮腺睾丸和软组织浸润肿大者, 以及伴有骨关节痛明显者应考虑本病的诊断 (3) 外周血发现 2 个系列异常或见有幼稚细胞者应考虑到本病的可能, 进一步作骨髓涂片检查 2. 白血病诊断应包括以下 3 个内容细胞形态学免疫表型和细胞遗传学, 随着发展还应包括基因型的分析 (1) 骨髓细胞形态学 : 当临床怀疑白血病时必须进行骨髓涂片做形态学组织化学染色检查才能明确诊断骨髓涂片显示常为高度增生, 幼稚细胞 30%, 在 30%~100%, 约 4/5 病人在形态学和组织化学染色检查后能作出明确的形态分型诊断, 另 1/5 病人需进行免疫表型和细胞遗传学分析来进一步鉴别 AML 和 ALL AML 各型中组织化学染色特征见表 1 (2) 免疫表型 : 当骨髓造血干细胞逐步分化成熟时可表达与特定细胞系和分化阶段相关的免疫表型, 在细胞形态学和组织化学染色结果不一致时, 免疫表型对诊断起重要作用 90% 的 AML 病人中至少表达 CD33 CD13 CD15 CD11b 和 CD36 中的一个有些髓系抗原也表达于幼稚淋巴细胞上, 因此也不能仅根据免疫表型来作诊断,4%~25% 的 ALL 可表达至少 1 个髓系抗原,11%~28% 的 AML, 同时表达淋巴系抗原 (3) 细胞遗传学 :AML 中常见的并有特征性的染色体异常有 t(8;21) t(3;21), 常见于 M2;t(15;17) t(11;17), 常见于 M3;inv(16) 常见于 M4Eo 鉴别诊断

12 临床诊断 ITP 再生障碍性贫血粒细胞减少症传染性单核细胞增多症各种关节炎类白血病反应时应想到本病, 当不能肯定除外白血病时, 即应及时做骨髓穿刺涂片进一步明确诊断应与下列疾病进行鉴别诊断 1. 类白血病反应外周血白细胞增多显著增多和 ( 或 ) 出现幼稚白细胞者称为类白血病反应, 通常有感染中毒肿瘤失血溶血药物等原因粒单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加, 又有外周血中出现幼稚白细胞, 但前者中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加, 但出现幼稚淋巴细胞一般而言, 去除诱因后类白血病反应即可恢复正常, 而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响, 骨髓无白血病样改变临床上偶有病例的类白血病反应, 难与白血病鉴别, 此时宜严密观察, 辅以免疫遗传等方法仔细区别 2. 再生障碍性贫血本病临床有贫血出血发热全血象降低, 易与低增生性白血病混淆, 但是本病肝脾淋巴结不肿大, 骨髓增生低下而无原始幼稚细胞比例增高现象 3. 恶性组织细胞病本病是单核 - 巨噬细胞系统恶性增殖性疾病, 临床上可出现发热贫血出血肝脾和淋结肿大, 以及全身广泛浸润性病变, 很难与白血病鉴别外周血象也与白血病相似, 出现 Hb 和 BPc 下降, 白细胞降低者超过半数, 且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞, 只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病骨髓增生活跃或减低, 网状细胞增多, 可见到多少不等的组织细胞, 按形态可分为一般异常组织细胞单核样组织细胞淋巴样组织细胞多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞, 如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞, 则支持诊断本病恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段, 骨髓象支持而临床不符合者不能诊断, 反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断, 所以本病依靠综合分析诊断, 有时骨髓及淋巴结等活检可以为儿童血液与肿瘤疾病提供一定证据 4. 传染性单核细胞增多症本症为 EB(Epstein-Barr) 病毒感染所致临床有发热, 皮疹, 咽峡炎, 肝脾淋巴结肿大 ; 血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主, 且变异淋巴细胞常达 10% 以上临床表现及血象易与急白相混淆, 但

13 本症恢复快, 骨髓象无原幼淋巴细胞出现, 检测 EBV 特异性抗体如 EBV-VCA- IgM 等可确诊 5. 骨髓增生异常综合征 (myelo dysplastic syndrome,mds) 是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病本病以贫血为主要表现, 可伴有不同程度的出血肝脾淋巴结肿大, 少数病例还有骨痛 MDS 不仅应与急性白血病相鉴别, 而且有 20%~30% 的病例最终转变成急性白血病本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血, 红系如比例过高 (>60%) 或过低 (< 5%), 出现环铁粒幼红细胞核分叶碎裂或多核等红细胞巨核系可出现淋巴样小巨核单圆核小巨核多圆核巨核细胞等粒 - 单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变, 但是原始细胞 ( 或原单幼单 ) 的比例 <30%, 因而不能诊为急性白血病国外有人提出 ANLL 的诊断步骤可按图 1 进行临床考虑, 其中包括与 MDS 的鉴别诊断治疗

14 AML 治疗原则是有效药物联合强化疗注意诱导缓解及继续治疗中的药物剂量强度和给药时间强度, 小剂量长期维持治疗对 AML 的无病生存率无影响治疗合理时,5 年无病生存率为 30%~45% 1. 诱导治疗国际常用的诱导治疗方案为 DA 方案, 即柔红霉素 40mg/m,1 次 /d 3 天 ; 阿糖胞苷 (Ara-C)75~100mg/ 次, 每 12 小时 1 次 7 天我国特有的三尖杉碱对儿童 AML 也有效, 与阿糖胞苷 (Ara-C) 联合为 HA 方案, 即 (H) 三尖杉碱 4mg/m,1 次 /d 9 天 ; 阿糖胞苷 (Ara-C)75~100mg/ 次, 每 12 小时 1 次 7 天, 其诱导缓解率与 DA 方案相似 80%~85% 初治病人在 1~2 个疗程后获得缓解 2. 继续化疗 AML 在缓解后可再继续用原方案 1~2 疗程作为巩固治疗从目前进展来说, 包含大剂量阿糖胞苷 (Ara-C) 的方案可改善 AML 的预后常用方法为阿糖胞苷 (Ara-C) 每次 2g/m, 每 12 小时 1 次 6 次 ; 联合柔红霉素 40mg/m 2 天或依托泊苷 (VP-16)160mg/m 2 天, 每 2~3 周 1 个疗程, 在巩固治疗之后连续 3 个疗程作为强化治疗与 AML 不同,ALL 需较长期的低剂量维持化疗, 但在 AML 中需连续的骨髓抑制性化疗, 持续化疗至 12 个月左右即可停药, 延长化疗时间并不改善预后, 持续化疗方案可用 HA DA 大剂量阿糖胞苷 (Ara-C) 交替, 注意整个治疗期蒽环类抗肿瘤类药物累积剂量, 一般控制在 350mg/m 以下具体疗程安排见图 2 维 A 酸 ( 全反式维 A 酸 ) 对 M3 有效, 可诱导其分化成熟,60%~70% 病人在单用维 A 酸后可获得缓解, 但如不加用化疗, 仍复发目前主张对 M3 病人用 3~ 10 天维 A 酸后起用 AML 诱导化疗, 并按 AML 继续化疗维 A 酸的应用可明显减少化疗诱导的 DIC 发生率, 化疗联合维 A 酸的治疗方式对无病生存率的影响优

15 于单用化疗, 维 A 酸在缓解后间断给药, 如每 2~3 个月给 7~14 天, 化疗仍按 AML 进行 3. 中枢神经系统浸润预防对 M4 M5 需与 ALL 相仿的鞘内化疗作中枢神经系统浸润预防, 用法见图 2 中所示对其他 AML 是否需预防尚有争论 4. 骨髓移植 AML 预后较 ALL 明显差, 特别是有高危因素者更差, 因此对这部分病人如有 HLA 相合的相关家属供体应考虑作异体基因造血干细胞移植自身造血干细胞移植是否有效尚有争论, 多数报告为与常规化疗者无差异 5. 复发与再治 AML 复发后再治困难, 尤其是治疗中复发者, 如能获得再次缓解, 应争取在短期内作异体基因造血干细胞移植, 因再次缓解时间常短暂预后较为公认的影响 AML 预后的不良因素, 有以下几点 : 1. 起病时白细胞总数 > /L 2.AML 为第二肿瘤 3. 细胞遗传学示单倍体 7, 及由 MDS 转化而来的 AML 除此以外, 巨脾 M4 或 M5 1 个疗程未获缓解也被认为是影响预后的不良因素预防 1. 避免接触有害因素避免接触有害化学物质电离辐射等引起白血病的因素, 接触毒物或放射性物质时, 应加强各种防护措施 ; 避免环境污染, 尤其是室内环境污染 ; 注意合理用药, 慎用细胞毒药物等 2. 大力开展防治各种感染性疾病, 尤其是病毒感染性疾病, 做好预防接种 3. 做好优生工作, 防止某些先天性疾病, 如 21- 三体范可尼贫血等加强体育锻炼, 注意饮食卫生, 保持心情舒畅, 劳逸结合, 增强机体抵抗力

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Ð¡¶ù¼±ÐÔ·ÇÁÜ°ÍÏ¸°ûÐÔ°×Ñª²¡ 疾病名小儿急性非淋巴细胞性白血病英文名 pediatric acute nonlymphocytic leukemia 缩写别名儿童急非淋 ; 儿童急性非淋巴细胞性白血病 ; 小儿急非淋 ICD 号 C94.7 概述白血病是一种干细胞或克罗恩病, 即由一个干细胞发生恶