冀丽军, 等. 滤泡辅助性 T 细胞 295 下, 可以分化为 Th1 Th2 Th9 Th22 Th17 Treg Tfh 等不同的 T 细胞亚群 [6-8] Tfh 细胞是一类在抗体产生过程中起重要作用的 CD4 + T 细胞 Tfh 细胞分化过程中需要抗原递呈细胞和一系列的细胞因子相互作用 [

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以卫
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1 生命的化学 294, 2013, 33(3): 生命的化学 2013 年 33 卷 3 期综述滤泡辅助性 T 细胞冀丽军, 孙剑 * ( 天津大学药物科学与技术学院, 天津 ) 摘要 : 滤泡辅助性 T 细胞 (follicular helper T cells, Tfh) 是新发现的一类 CD4 + T 细胞亚群, 在生发中心 (germinal center, GC) 形成和 B 细胞分化中起重要作用 Tfh 细胞参与了机体免疫, 对维持机体免疫平衡起重要作用,Tfh 细胞失调将会导致严重的免疫性疾病因此, 机体内存在一系列复杂的调控机制, 以保证 Tfh 细胞的正常发育分化和功能本文主要对 Tfh 细胞分化特征性细胞标记功能调控以及 Tfh 细胞功能失常引起的疾病等方面做一综述关键词 : 滤泡辅助性 T 细胞 ;CD4 + T 细胞 ; 免疫平衡 ; 免疫性疾病 The research progress on the follicular helper T cells JI Lijun, SUN Jian* (School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin , China) Abstract: Follicular helper T cell (Tfh) is a new subset of CD4 + T cells, play an important role in the formation of germinal center (GC) and the differentiation of B cells. There are abundant evidences supporting that Tfh cells take part in the immune response and maintaining immune balance. And Tfh cell dysregulation would result in serious immune diseases. Therefore, there are a variety of regulatory mechanisms to control the development, differentiation and function of Tfh cells in vivo. Here is a review of Tfh cell differentiation, cell characteristics, function, regulation, and diseases related with Tfh cell dysregulation. Key words: follicular helper T cells; CD4 + T cell; immune balance; immune diseases 滤泡辅助性 T 细胞 (follicular helper T cells, Tfh) 最早在人扁桃体中发现, 被描述为一类表达趋化因子受体 CXCR5[chemokine (C-X-C motif) receptor 5] 的 CD4 + T 细胞, 起初被发现定位于淋巴组织 B 细胞区, 在记忆性 B 细胞和长寿命浆细胞的形成中发挥重要作用研究表明,Tfh 细胞特征性标记为 CXCR5 + PD-1 + ICOS + CCR7 - 同时, 表达转录因子 Bcl-6 这些特征明显区别于其它 Th 亚群, 使得 Tfh 细胞被划分为 Th 细胞的一个新亚群 [1] 随着对 Tfh 细胞的研究, 发现除滤泡中的 Tfh 细胞之外, 在人外周血中也检测到了 CXCR5 + CD4 + T 细胞, 这些细胞通过分泌 IL-21, 辅助 B 细胞的分化, 被认为是滤泡外的 Tfh 细胞亚群 [2] 大量研究表明 :Tfh 细胞功能的失调与某些免疫性疾病有一定的关系例如自身免疫性疾病免疫缺陷和肿瘤等 [3-5] 这些研究都突显出了 Tfh 细胞在机体免疫中的重要作用本文将对 Tfh 细胞的分化特征性细胞标记在机体免疫中的功能和调控以及 Tfh 细胞功能失常所引起的疾病等方面做一综述 1 Tfh 细胞的分化及其在机体免疫中的作用初始 CD4 + T 细胞具有分化成为不同细胞亚群的潜能, 在不同的信号和细胞因子的共同作用收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( );2012 天津大学大学生创新创业训练计划项目 ; 天津大学第五批实验教学改革项目第一作者 : 冀丽军 (1987-), 女, 硕士生, lijunhome@126.com * 通信作者 : 孙剑 (1963-), 男, 博士, 副教授, jsunbio2009@yahoo.com

2 冀丽军, 等. 滤泡辅助性 T 细胞 295 下, 可以分化为 Th1 Th2 Th9 Th22 Th17 Treg Tfh 等不同的 T 细胞亚群 [6-8] Tfh 细胞是一类在抗体产生过程中起重要作用的 CD4 + T 细胞 Tfh 细胞分化过程中需要抗原递呈细胞和一系列的细胞因子相互作用 [9-14] 在 T 细胞区内, 初始 CD4 + T 细胞在抗原递呈细胞 ( 树突状细胞,DC) 递呈的抗原,CD28-B7 OX40-OX40L 和 CD40L- CD40 共刺激信号, 以及细胞因子 IL-6( 小鼠 )/IL- 12( 人类 ) 信号等作用下激活激活后的 CD4 + T 细胞上调 Tfh 细胞功能的主要标志性分子 CD40L CXCR5 程序性细胞死亡蛋白 PD-1(programmed cell death protein 1) 可诱导共刺激分子 ICOS(inducible costimulator) Bcl-6 和 IL-21, 下调 CCR7 和 CD127 (IL-7R a) 其中 CD4 + T 细胞表面的 CD40L 作用于 DC 细胞, 进一步促进 T 细胞活化, 而 CXCR5 + CCR7 - 促使 T 细胞转移至滤泡, 分化形成 Tfh 细胞 ICOS + 在 Tfh 细胞辅助 B 细胞中发挥重要作用 ; 而高表达 PD-1, 既为生发中心 Tfh-B 细胞的相互作用提供了重要信号, 也控制了 Tfh 细胞数量, 在免疫耐受中起重要的作用同时 B 细胞提供的持续的抗原提呈驱动了 Tfh 细胞的形成, 也是维持 Tfh 细胞生存和平衡所必需的所以,Tfh 细胞的主要特征包括 :(1) 独特的细胞表征, 高表达 CXCR5 ICOS PD-1 CD40L OX40 和信号淋巴激活分子相关蛋白 [signaling lymphocyte activation molecule (SLAM)-associated protein, SAP], 下调 CCR7 和 CD127 的表达 ;(2) 大量分泌刺激 B 细胞的细胞因子 IL-21;(3) 表达转录因子 Bcl-6;(4) 定位于淋巴滤泡内接受抗原刺激的同源 B 细胞和 Tfh 细胞相互作用, 由 Tfh 提供给 B 细胞 ICOS-ICOSL(inducible costimulator ligand) PD-1-PD-L1/2 和 CD40L-CD40 共刺激信号, 以及分泌细胞因子 IL-21, 促进滤泡中 B 细胞增殖和分化其中,CD84-SAP 是形成稳定的 T-B 细胞结合物所必需的在 B 细胞区,B 细胞和 Tfh 细胞共同作用下, 促进了生发中心的形成, 使 B 细胞分化成为浆细胞和记忆性 B 细胞 Tfh 细胞表面上的一些蛋白质, 包括 OX40 ICOS PD-1 SAP 和 B-T 淋巴细胞相关蛋白质, 在辅助 B 细胞分化成为浆细胞和记忆性 B 细胞中起重要的作用同时,Tfh 细胞能够分泌 IL-4 IL-6 IL-10 和 IL-21, 这些细胞因子在 B 细胞的生长分化类型转变和机体免疫中都起重要的作用由 Sh2d1a 编码的 SAP 蛋白是生发中心形成所需要的而转录因子 Bcl-6 是生发中心形成所必需的, 起转录开关作用, 协调生发中心形成所需的一系列转录因子, 如 B 淋巴细胞诱导成熟蛋白 1(B-lymphocyte-induced maturation protein 1, Blimp-1) IRF4 IRF8 MTA3 PAX5 XBP1 信号转导和转录激活因子 STAT3(signal transducer and activator of transcription 3) STAT5 NF-κB 等, 进而控制生发中心的形成 Bcl-6 缺乏导致生发中心形成受阻, 而 Bcl-6 表达过度导致恶性肿瘤的发生同时 Bcl-6 可以抑制 B 细胞分化中所涉及的基因表达, 例如 CD69 STAT1 和 CD80, 并且通过抑制 Blimp-1 的表达而抑制生发中心中 B 细胞分化为浆细胞而 Tfh 细胞可以通过 CD40 信号, 引起 B 细胞内 NF-κB 介导的 IRF4 的活化, 产生 Bcl-6 的转录沉默由此可见 Tfh 细胞是生发中心形成浆细胞和记忆性 B 细胞形成所必需的, 在正常的机体免疫应答和免疫平衡中起重要的作用 2 Tfh 细胞发育的调控 2.1 转录调控因子调控由于 Tfh 在机体免疫中起重要作用, 需要一个激活和抑制平衡来调控 Tfh 细胞的功能, 保证免疫稳态与其他 Th 细胞亚群类似, 在 Tfh 细胞的分化过程中也包含特定的转录调控因子 Bcl-6 是 CD4 + Tfh 细胞的主要调控因子, 它是一种核磷酸化蛋白, 属于 BTB/POZ 锌指家族转录因子 [1] 而 Blimp-1 是 Bcl-6 的拮抗因子, 在 Tfh 细胞分化中起到关键的拮抗作用 [10-12] Bcl-6 不单单决定了在 T 细胞初期 CD4 + Tfh 细胞亚群的形成, 还通过结合在 T 细胞特异性 T-box 转录因子 Tbx21(T-cell-specific T-box transcription factor T-bet) 和类视黄醇相关的孤儿受体 (retinoid-related orphan receptor γ, Rorc) 基因启动子部位, 影响 Th1 和 Th17 细胞在激活的 T 细胞内,Bcl-6 的过度表达, 上调 CXCR5 和 PD-1, 同时抑制 Rorc 和 T 细胞特异性转录因子 Tbx21 和 GATA-3 的表达, 而抑制 Th1 Treg Th2 的分化因此,Bcl-6 不仅仅是诱导 Tfh 细胞, 还影响 Th1 Th2 Th17 细胞的分化相反,Blimp-1 抑制 Tfh 细胞的分化和功能

3 296 生命的化学 2013 年 33 卷 3 期综述 Tfh 细胞的产生很大程度上取决于转录因子 Bcl-6 和 Blimp-1 之间的平衡在体内, 两者的平衡受到严格的调控, 例如 ICOS-ICOSL 共刺激所产生的信号为 Bcl-6 的激活提供了重要的信号, 促进了 Tfh 细胞的分化和生发中心的形成 [15] ; 而研究发现,IL-2 [16] 和 STAT5 [17] 蛋白都能够阻碍 Tfh 细胞的分化,STAT5 蛋白通过结合在 Blimp-1 启动子位置而上调 Blimp-1 [17] 的表达, 进而抑制了 Bcl-6 的表达 Nurieva 等认为 IL-2 是 STAT5 介导的这一信号的关键诱发因素, 三者负调控了 Tfh 细胞的分化和功能对其他 T 细胞亚 [18] 群有重要作用的 IRF4 转录因子和 IFN-γ-IFN-γR [19] 介导的信号, 也对 Tfh 细胞长生分化生发中心形成和浆细胞的产生起到重要作用除此之外, 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 NIK 所介导的非经典 NF-κB 途径通过直接与 ICOSL 启动子结合, 促进 B 细胞上 ICOSL 的表达, 而促进 Tfh 细胞的形成 [20] 2.2 细胞调控从细胞水平上来说, 机体内存在一些针对 Tfh 细胞功能的调控机制这些机制是由 CD8 + [21] T 细胞和 Foxp3 + CD4 + [22,23] 调节性 T 细胞等 T 细胞介导的它们通过抗原特异性机制, 或抗原非特异性机制, 如释放某些抑制性细胞因子, 调控 Tfh 细胞功能在小鼠和人的某些次级淋巴组织中的 T/B 细胞边界和 B 细胞滤泡中发现了相应的 CD8 + T 细胞这些细胞通过 NKG2A:Qa1 b 抑制途径而产生抑制效应, 有可能影响 Tfh 细胞 [21] 没有被抗原激活的情况下,Tfh 细胞表达高水平的主要组织相容性复合体 Qa1(major histocompatibility complex, class I, E), 而其他类型的 Th 细胞不表达, 表明 Tfh 细胞是 CD8 + T 细胞介导的抑制作用的一个直接靶点 Qa1 基因缺陷的小鼠不发生自发的自身免疫性疾病, 而 Qa1 突变体小鼠缺失了 Qa1- 限制性 CD8 + T 细胞所介导的抑制作用, 而增加了 Tfh 表型的细胞, 扩增了生发中心和生发中心的 B 细胞同时, 对比野生型小鼠,Qa1 突变小鼠在感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 之后, 病情迅速恶化死亡这项研究表明, 抑制细胞 CD8 + T 细胞直接与 Tfh 细胞表达的 Qa1 作用而调节 Tfh 细胞功能已有研究证实 Foxp3 + CD25 high CD4 + Treg 细胞可以抑制免疫应答最近研究新发现一类在人类和小鼠中定居在 B 细胞滤泡, 调节抗体应答的 Treg 细胞, 这类存在于生发中心的天然的 Treg 细胞亚群能够调节 Tfh 细胞 [22,23] 这类起源于胸腺的 Foxp3 + Treg 细胞, 与 Tfh 细胞类似, 大量表达 CXCR5 和 Bcl-6 [22] [23] 除此之外,Linterman 等在生发中心, 新发现一类 Foxp3 + Blimp-1 + CD4 + Treg 细胞, 与 Tfh 细胞相似, 这种细胞的形成也需要 Bcl-6 SAP CD28 和 B 细胞的作用, 但是该细胞源于胸腺 Foxp3 + T 细胞前体该细胞在体内实验中, 限制 Tfh 细胞和生发中心 B 细胞数目, 该细胞缺失情况下, 生发中心抗原非特异性 B 细胞增加, 导致抗原特异性 B 细胞产生受阻 3 Tfh 细胞与免疫性疾病研究表明 Tfh 在体液免疫中起重要的作用, 为了保证免疫稳态, 体内存在一系列的激活和抑制平衡来调控 Tfh 细胞的功能而这种平衡的失调, 将会导致一系列的疾病目前, 越来越多的研究 Tfh 细胞功能的失调与许多疾病的发生存在一定的关系例如, 自身免疫性疾病免疫缺陷病淋巴瘤和过敏反应已有大量文献报道在多种自身免疫性疾病中都检测到了 Tfh 细胞的变化如系统性红斑狼疮 (SLE) 患者中发现过度表达 CD4 + CXCR5 + PD-1 high ICOS high 类 Tfh 细胞, 导致生发中心自身反应性 B 细胞失常, 进而产生大量的自身反应性抗体的 [24] 在类风湿性关节炎 (AR) [3] 自身免疫性甲状腺疾病患者 (AITD) [25] 中都检测到过量的 Tfh 细胞, 并且在相应的小鼠模型的研究中, 都发现了大量的 Tfh 细胞, 并且与疾病的进展存在一定关系某些免疫缺陷病临床表现为严重的体液免疫受损生发中心缺失各种抗体和抗原特异性记忆性 B 细胞生成受阻一系列的研究证实了 Tfh 细胞缺失与免疫缺陷病之间有一定的关系 [26,27] 例 [26] 如,Bossaller 等发现, 常见可变型免疫缺陷病 (CVID) 患者中外周血 CXCR5 + Tfh 细胞明显减少, 认为 B 细胞应答缺失和 Tfh 细胞缺失是 CVID 产生的重要原因同样, 在 ICOS 缺陷小鼠 SAP 缺陷小鼠 X- 连锁淋巴组织增生性疾病 ( X - l i n k e d lymphoproliferative disease, XLP) 患者 [4] 超 IgM 综合症 (Hyper IgM syndrome, HIGM) 病人中, 也都发

4 冀丽军, 等. 滤泡辅助性 T 细胞 297 现了 Tfh 细胞缺失与功能障碍这些研究初步显示, 机体中 Tfh 细胞的缺失会导致生发中心无法正常形成,B 细胞分化和功能受阻, 进而引起免疫缺陷文献报道了 Tfh 细胞和淋巴瘤之间有一定关系, 尤其是外周 T 淋巴瘤 (PTCL) [5,28] 有研究表明 Tfh 细胞和血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL) 细胞表达许多共同的细胞表征标记, 例如,CD4 ICOS Bcl-6 CXCR5 PD-1 OX40 和 CXCL13 同时,FTCL 中 Tfh 细胞过度分泌三种 B- 细胞生长因子 IL-2 IL-4 和 CD40LG 常见的过敏反应性疾病, 是由体液免疫 (IgE) 和 Th2 介导的细胞免疫引起的一系列炎症反应研究表明,IgE 的转变可能发生在 B 细胞发育的各个过程中, 而 Tfh 细胞产生的 IL-21 可以抑制 IgE 同型 [29] 转变在 Talay 等的研究中, 在 Nippostrongylus braziliensis 感染免疫检之后, 直接测到了 IgE 阳性 [30] 的生发中心 B 细胞 Yang 等也在他们的研究模型中得到了相似的发现但是具体机理还需要进一步探索 4 展望尽管人类对滤泡性辅助性 T 细胞的研究时间相对较短, 但是越来越多的研究证明 Tfh 细胞在生发中心的形成浆细胞和记忆性 B 细胞的形成中起关键作用, 是正常机体免疫所必需的 Tfh 细胞的失调与许多免疫性疾病的发生有一定联系但是, 我们对 Tfh 细胞的形成及功能仍有待进一步的研究例如,Tfh 细胞的生命周期, 有文献报道, Tfh 细胞在完成生发中心应答之后, 可以进入记忆期, 在这一时期,Tfh 细胞大幅度降低了它的信号基因 Bcl-6 CXCR5 和 PD-1 的表达, 而再次接受抗原刺激之后, 它们迅速上调这些表征, 来满足 Tfh 记忆细胞向抗原特异性 B 细胞提供更高效率的辅助作用 [31] 此外, 目前已经证实 Tfh 在浆细胞和记忆性 B 细胞形成中起重要作用, 但是 Tfh 细胞对浆细胞和记忆性 B 细胞的动态平衡是否有调节作用, 以及如何发挥作用仍是个未知领域对 Tfh 细胞的研究, 是我们全面理解免疫应答的一大挑战, 也是寻求治疗自身免疫性疾病方法的一个突破口参考文献 [1] Nurieva RI, Chung Y, Martinez GJ, et al. Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells. Science, 2009, 325: [2] Morita R, Schmitt N, Bentebibel SE, et al. Human blood CXCR5(+)CD4(+) T cells are counterparts of T follicular cells and contain specific subsets that differentially support antibody secretion. Immunity, 2011, 34: [3] Ma J, Zhu C, Ma B, et al. Increased frequency of circulating follicular helper T cells in patients with rheumatoid arthritis. Clin Dev Immunol, 2012, 2012: [4] Coraglia A, Felippo M, Schierloh P, et al. CD4+ T Lymphocytes with follicular helper phenotype (T(FH)) in patients with SH2D1A deficiency (XLP). Clin Immunol, 2011, 141: [5] Hu S, Young KH, Konoplev SN, et al. Follicular T-cell lymphoma: a member of an emerging family of follicular helper T-cell derived T-cell lymphomas. Hum Pathol, 2012, 43: [6] Kerzerho J, Maazi H, Speak AO, et al. Programmed cell death ligand 2 regulates TH9 differentiation and induction of chronic airway hyperreactivity. Journal of Allergy and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol, 2013, 131: [7] Wolff MJ, Leung JM, Davenport M, et al. TH17, TH22 and Treg cells are enriched in the healthy human cecum. PLoS One, 2012, 7: e41373 [8] Harada Y, Tanaka S, Motomura Y, et al. The 3' enhancer CNS2 is a critical regulator of interleukin-4-mediated humoral immunity in follicular helper T cells. Immunity, 2012, 36: [9] Baumjohann D, Preite S, Reboldi A, et al. Persistent antigen and germinal center B cells sustain T follicular helper cell responses and phenotype. Immunity, 2013, 38: [10] Kroenke MA, Eto D, Locci M, et al. Bcl6 and Maf cooperate to instruct human follicular helper CD4T cell differentiation. J Immunol, 2012, 188: [11] Choi YS, Eto D, Yang JA, et al. Cutting edge: STAT1 is required for IL-6-mediated Bcl6 induction for early follicular helper cell differentiation. J Immunol, 2013, 190: [12] Choi YS, Yang JA, Yusuf I, et al. Bcl6 expressing follicular helper CD4 T Cells are fate committed early and have the capacity to form memory. J Immunol, 2013, 190: [13] Yang X, Yang J, Chu Y, et al. T follicular helper cells mediate expansion of regulatory B cells via IL-21 in Lupus-Prone MRL/lpr Mice. PloS One, 2013, 8: e62855

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EV Allander [1] Human BocavirusHBoV 4 HBoV1-4 HBoV1 HBoV2-4 HBoV2 HBoV3 2 4 HBoV HBoV B19 973, : ( EV71 1 RNA mir-296 EV71 microrna mir 2008 3 EV71 19 16 84.2% EV71 EV71 RNA mir-296 EV71 EV71 HBoV1 NP IFN HBoV1 NS1 NS1-70 NF-κB HBoV1 VP2 RIG-I Journal of Immunology,Journal of Virology, ACS Nano, Biomaterials 30 8 6.83 Nature ACS NanoBiomaterialsJIVJI