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砾爱皮
5 years ago
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1 述评我国甲型肝炎疫苗免疫的影响与思考莫兆军汪萱怡南宁广西壮族自治区疾病预防控制中心疫苗临床研究所莫兆军上海复旦大学生物医学研究院汪萱怡通信作者莫兆军 (! ),# $-. / 01#( +%% 0/ / // 基金项目国家十二五传染病防治科技重大专项 ////0/ 国家自然科学基金 /0!" # $!" %! "## $%#% & '# $ '!' ' $'% ( )- $. /0! 1 #% # # ',+++*, $ 2 $'' 3 '4. 5 6%4 789,:;# & '' ( (! 6## ( #*! 2 5(+ : + # " " # '% $ % (% :; ( ( '2 * * 7 ; ( :!( : ////0/ ( (! (' (! 6## 7 '( " * ( /0 甲型肝炎是由感染引起的急性传染病甲型肝炎是一种古老的疾病曾被认为由飞沫传播年!' 总结分析了美国年间的次暴发报告开始确认了人与人之间的密切接触是该病的主要传播方式世纪年代至 0 年代初!! 2 等详细研究了 56 肝炎病原体在成人志愿者中的表现证明了甲型肝炎的粪口传播途径 0 年 7% 与 8(9 ( 运用免疫电镜技术在甲型肝炎暴发患者的粪便中首 34 次发现了颗粒 0 年 : ; % 与!! ( 在体外细胞培养成功对的研究与疫苗的研制具有决定性意义如今我们十分清楚通过人与人密切接触或食用污染的食物或水经粪口途径传播感染者经粪便大量排毒高达每克 / 感染性颗粒特别是在潜伏期末大多数患者唾液中均能检测到但尚无流行病学证据支持经唾液传播患者在临床症状期前开始增高以前即可粪便排毒症状出现后排毒量减少仍可 34 持续周常见传播方式包括以下几点日常生活接触传播主要是通过患者的粪便污染外环境物体表面后通过手接触携带感染这类传播方式多见于同患者密切接触及托幼机构内儿童间辗转传播等介水食物传播从事饮食服务业的隐性感染者或潜伏期患者可污染食物大多为生冷食物如色拉等年上海甲型肝炎大流行即为生食被含海水污染的毛蚶所致月共报告病例 / 0 例死亡 0 例介水传播大都由于输水管网污染生食不洁水男男同性活动传播肛交行为口肛接触等都可传播过去曾以为经血传播的意义不大因为病毒血症期短最新认识是病毒可能于感染后在体内肝血液存在 34 个月更有研究表明病毒血症事实上不仅贯穿整个潜伏期症状期还可能以 / 基因组当量的浓 304 度延伸至症状产生后的年因此在器官移植 3/4 相对普遍的今天经血传播时有报道其意义不容忽视的传播与拥挤的居住条件不良的卫生习惯和卫生设施较低的社会经济地位等因素密切相关人对普遍易感感染后可获得持久

2 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期! " # $ %& '! 的免疫力甲型肝炎在世界各地均有流行根据人群感染率调查世界各地区可分为高度流行区累积感染率在岁时 ( 中度流行区在岁时 )( 但 * 岁时 * ( 低度流行区在 * 岁时 )* ( 但岁时 * ( 与极低流行区在岁时 )* ( +, 我国既往总体上属于甲型肝炎高度流行区改革开放以来随着我国经济的发展人民居住条件生活水平有了较大提高甲型肝炎的流行模式有了很大的变化感染率发病率总体上呈明显下降趋 +, 势人群中特别是 * 岁以下人群易感者大量积累而经济发展存在地区间的不平衡导致甲型肝炎的高流行区与低流行区交错存在外环境中 -. 散布仍很广泛以上因素很可能引发大规模甲型肝炎流行虽然改善卫生条件等非特异性预防为预防甲型肝炎有效方法但非短期内所能解决为了避免出现如上海 // 年的特大流行保护易感人群提高群体免疫水平疫苗预防尤为需要世纪年代初与年前后甲型肝炎减毒活疫苗与灭活疫苗在我国相继研制成功其中甲型肝炎减毒活疫苗为我国科学家所独创我国的甲型肝炎减毒活疫苗有两个毒株即 - 株与 0. 株由我国科学家毛江森与胡孟冬分别研制成功年对上述株减毒活疫苗进行了现场随机对照试验由于当时所用疫苗剂量偏低约为 * 1 * * $ * 以致效果不理想抗体阳转率仅为 ( 保护率为 ( 随后提出甲型肝炎减毒活疫苗的规范化滴度应为 * +*, $ * 以上年底对规范化甲型肝炎减毒活疫苗进行了大规模现场效果考核研究结果表明 - 株与 0. 株一剂免疫后抗体阳转率达以上保护率为其 * 可信区间下限为 +, 此后甲型肝炎减毒活疫苗 - 株及 0. 株在我国得以广泛应用但彼时我国尤其是北方地区仍属于甲型肝炎高发地区随着经济的迅速增长及生活方式的改变以及疫苗免疫特别是 / 年我国将甲型肝炎减毒活疫苗纳入儿童扩大免疫规划项目对岁半儿童实行免费接种我国甲型肝炎得到了很好地控制年发病率从年的 * 万下降到 +/, 年的 / 万在浙江椒江随着疫苗累积接种率在 * 岁以下儿童中达到 ( 以上甲型肝炎年发病率从刚开始引入疫苗时年的万下降到年同时 * 岁以上人群未免疫的年发病率亦从万下降到万显示了疫苗免疫消除人群中甲型肝炎流行的可能性根据文献报告的人群甲型肝炎血清学调查结果 2 分析表明在我国 * 岁人群甲型肝炎抗体阳性率随年龄增长变化呈递增趋势年龄每增加岁抗体阳性率上升 (* 岁以上人群甲型肝炎抗体阳性率变化趋于平缓平均甲型肝炎抗体水平是 ( 据此推算我国目前总体上进入了低度流行区但西北西南部分地区仍存在中高度流行年来通过甲型肝炎疫苗的广泛应用以及借助经济发展得以不断提高的卫生条件特异性预防与非特异性预防相辅相成使得我国从甲型肝炎高度流行区跨入低度流行区这是我国公共卫生事业的巨大成就与此同时我们也应该看到由于我国经济发展的不均衡导致了高流行区与低流行区交错存在的形式将长期存在甲型肝炎流行的可能性不容忽视事实上即使在东部一些发达省份如浙江甲型肝炎暴发亦时有发生虽然我国对甲型肝炎的控制取得了引人瞩目的成就但消除 -. 的流行依然任重道远一些疫苗免疫相关的病毒宿主特征亟需研究持久监测以确保我国人群针对 -. 免疫力的持续存在直到 -. 作为一个物种被消除目前对 -. 的研究仍存在以下的问题一免疫压力下病毒可能的免疫逃避 -. 无包膜为直径球形颗粒呈面体立体对称病毒基因组长约 * 34 只有个 567 分为三个功能区编码衣壳蛋白编码一些非结构的功能性蛋白通过对病毒序列分析全球野毒型 -. 分为个基因型依次为人源 -. 的型其中及型内又各分.8 两个亚型灵长类 -. 的基因型大多数人源毒株可归于型而目前我国

3 的毒株均属于型不同基因型间核苷酸变异在之间 ( 抗原具有高度的构象依赖性其抗原决定簇主要位于 ) 多肽上的一个中和位点附近 ) 和 ) 上也存在着独立的中和位点针对病毒结构蛋白的体液免疫中,- 抗体先于临床症状产生维持. 个月而随后产生的,/ 抗体能维持很长时间在外环境野毒株循环的情况下甚至提供终身免疫保护人源 ( 的抗原结构 &0 非常保守只有一个血清型但最近报道自一起男男同性恋人群甲型肝炎暴发中分离到株抗原变异株变异均发生在免疫显性位点提示不完全免疫或免疫缺陷可能导致抗原变异株的选择以致逃避疫苗免疫者体内的血清中和反应二疫苗免疫持久性研究结果表明甲型肝炎减毒活疫苗剂免疫后有较好的抗体持久性多剂免疫剂或剂可以产生更高的峰值抗体水平及更好的抗体 *+ 持久性甲型肝炎减毒活疫苗剂免疫后年抗体阳性率为 11 国外对甲型肝炎灭活疫苗的抗体持久性研究发现 0 的研究对 * 1+ 象在免疫后 0 年仍可检测到甲型肝炎抗体两类疫苗免疫诱导的保护性抗体均能长期维持具有良好的抗体持久性抗体包括结合抗体和中和抗体中和抗体在体内存在时间较长能较好地反映机体的抗病毒感染免疫能力中和试验是一种较为敏感的检测方法利用细胞培养来源的病毒进行的体外实验表明即 *0+ 使低抗体水平亦能够中和病毒庄窻成等的研究发现甲型肝炎减毒活疫苗剂免疫后年抗体转阴的血清样本用体外中和法检测 1 仍有中和作用且这些研究对象在加强免疫针后产生明显的免疫回忆应答 23, 等对甲型肝炎减毒活疫苗不同免疫程序免疫人群进行了长期追踪剂免疫后 1 年抗体阳性率为抗体平均几何浓度为 10 较之剂免疫月接种剂组在首剂免疫后 1 年具有更高的抗体阳性率与水平分别为 01 与 1 虽然目前通常以检出甲型肝炎抗体阳性提示 *+ 保护作用但是免疫学经典理论表明对于甲型肝炎抗体结果为阴性的疫苗免疫者其疫苗免疫诱导的保护作用可能依然存在甲型肝炎疫苗免疫就是一个很好的例子虽然疫苗诱导的抗体随着时间的延长不断衰减但并未观察到 (4%, 携带率的上升评价疫苗免疫后远期免疫效果需结合流行病学保护效果中和抗体免疫记忆等其他指标进行综合评价汪萱怡等研究了 ( 抗原体外刺激甲型肝炎减毒活疫苗免疫年后疫苗免疫者 )4-5 检测 ( 特异性免疫记忆 6 细胞及记忆 4 细胞反应结果表明甲型肝炎减毒活疫苗剂免疫后年疫苗诱导的 ( 特异性 6 细胞免疫记忆及 4 细胞免疫记忆在所有研究对象中均存在免疫年后甲型肝炎抗体水平低于保护限水平的抗体阴性组免疫者免疫记忆应答水平与抗体阳性者无差异甲型肝炎减毒活疫苗免疫后年的免疫记忆应答水平与其抗体水平无关当再次接触 ( 时这些免疫记忆细胞能够迅速应答分泌细胞因子及大量特异性抗体发挥保护作用三疫苗时代的甲型肝炎流行病学有研究报道了曾经为甲型肝炎高度流行区的石家庄地区甲型肝炎流行性的转换年甲型肝炎抗体年新转换率的峰值年龄由岁推迟至岁同时该人群甲型肝炎发病率持续下降这得益于经济发展带来的卫生条件改善及安全供水的普及 00 年开始该地区针对 1 岁年龄的人群进行甲型肝炎疫苗的推广应用随之而来的是人群甲型肝炎免疫水平逐步提高年龄别的抗体阳性率分布最终又回归至 00 年的状态这完全归功于疫苗的免疫目前随着甲型肝炎疫苗纳入计划免疫我国婴幼儿儿童及青少年人群中的甲型肝炎抗体逐渐因疫苗接种而非自然感染获得这使得我们不得不思考一个问题即如果免疫者到达成人期时疫苗诱导的免疫力消失甲型肝炎的疾病负担将会增加因为环境中仍存在大量的甲型肝炎野病毒循环具体表现为全国甲型肝炎暴

4 1 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期! " # $ %& '! 发时有发生实际上该研究曾观察到了这类人群甲型肝炎抗体的衰减一方面以 ( 的抗 ) 丙种球蛋白为标准品定量检测上海生物制品研究所生产的相同剂量的商品化人丙种球蛋白结果发现甲型肝炎抗体由 *** 年的 - 降至. 年的. - 虽然丙种球蛋白来源于献血者而非普通人群但其甲型肝炎抗体水平的降低 /0 可能预示普通人群中甲型肝炎抗体的潜在衰减另一方面研究发现 ** 年石家庄地区婴幼儿体内的母传甲型肝炎抗体至 1 月龄消失而. 年时隔. 年再次研究同一地区婴幼儿体内母传甲型肝炎抗体的持续时间结果发现母传甲型肝炎抗体消失年龄提前至月龄这也从另一个侧 /0 面反映整个人群免疫力的衰减因此对人群中甲型肝炎抗体浓度而不仅限于抗体阳性率的持续监测对完善我国的甲型肝炎免疫策略非常必要参考文献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徐志一汪萱怡赵守军甲型肝炎减毒活疫苗保护效果与应用策略研究 / 0 中华流行病学杂志.. :9 ** $(9.., %%.::....:.* A' < A< 6! 5 # "" #%! # %% "! ' % ) ##% / 0 6!.. :9 ** $(9.., %%.: :....:.* /0 A' < A< - ' 6 % ) ##%! 6/ 0 ' ## ' $(9.,6 /:0 A' < A< 6 <! ) 3 " %'% "" # #4 ' # 4 " 3! ' 6 % ) ##/ 0 6 # *** '!9 /0 张勇林曦敏赵守军等甲型肝炎减毒活疫苗株的免疫原性研究 / 0 河北医科大学学报 ** 1 9.*. 6 < - A 6! ' # 4 "! ' 6 % ) ## 6' %/ 0 + ** 19.*. / 0 徐志一汪萱怡李荣成等甲型肝炎减毒活疫苗免疫原性与保护效果的研究 / 0 中华医学杂志 $(9..,# %%. *.....* A' < A< - =! ' # 4 "" # #4 " 3! ' 6 % ) ##% % % -) % % / 0! $(9..,# %%. *.....* /10 张锋姜立民朱中国大陆地区... 年甲型肝炎的流行特征分析 / 0 国际流行病学传染病学杂志. :9.:. $(9..,# %%*..:..: 6-6' < # "'% " 6 % )! 6 '.../ 0! " # $ %. :9.:. $(9..,# %%*..:..: /*0 '! 6! % ) %'!! # ## '% 6 " **. 6 ' 6.. / 0!..* *9 1**: $(9. 11, /.0 徐也晴崔富强张国民等中国... 年甲型和戊型病毒性肝炎以及细菌性痢疾流行病学特征分析 / 0 中国疫苗和免疫. *9 :.:.: A' <B ' B 6 >!! #! #6 # % #!4% % " 6 % ) 6 % #!!4 4% 4 6

5 # '. 21'0( 3 40( $ 0! 0 " 80## 0 10!% 0 #! ## " 10% 9 1 (1%) ( ' % $,.* 10 秦莎莎廖贵蓉裴小琴等我国甲肝免疫水平现状分析基于多水平 7 0 分析结果现代预防医学..... : ;; 0 / 5: 0! 90! % % " #' %0'% " 10% 9% '0! 8!% 1 0 0% '!! 8! 000! % % 7 / " 01 <7 0# % <+ 4 %0 ;= 10!! ( % 0 ( 1 1 0!1 %) " 10% 9 8'% " # + 0!1 (.. $,.*. 5. 0# % 0 <+ 4 %0 ;= +0% 9 8'% % 80! # 0( 0 >! ( ##.. $,.. *? 80##.... / %0"0 7 0! 0! +0% 9 8'% 80## %#0 800% 0 0! > % ( # ( " # $ %. $,.. *.. 庄窻成毛子安姜立民等甲型肝炎减毒活疫苗 + 株一针接种后免疫保护效果的年观察中华流行病学杂志.. $,..*#0?%% '0( ( 7 0! ( ' ( # 0 "" # 8%% "! 8 0 '0 10% 9 80##+% 0 0 %' 1 %'! " 0 % "!! > ' 1!.. $,..*#0?%% #0) 9 A'!) > A '# 7 0! ( ' (# " 10% 9 8'% 80## 9!0%)0 0 % 0" 0! #1!1 %% " # $ %.. $,.. * " %*? %. 0 +#) < 0#B' 7 0 $0 / 9 % % # 0 ' 1 0!1 0'!% "!! > ( 80## 0 > 1 0 > % 0# 80 10% 9 80##! ( "!! >' 0 0 % 7!. $,...*?8.. ;7 A ;' ' 0! ( 0 % % 10% 9 8'% " # $ %... 庄窻成姜器龚岳平等甲型肝炎减毒活疫苗 + 株. 年流行病学效果观察中华流行病学杂志... 21'0( 3 0( : ( 6/ 0!! ( #0! "" #% "! 8 0 '0 10% 9 80## +% 0 %'!% " 0. 0 %80 1!... 40( 56 5' ! ( ' (# 0" % (! 0 % % " 0! 8 0 '0 10% 9 80## %'!% " 0 "!! >' 0##.. $,.. *? 80## % '0 / 0# # % 9 / %! 9 0! /8 " 10% 9 1 '(1 0# 8 0%% 8 '0 # 0 % " 1 98 % '0 / 0# # % 9 / 774 #.. 宿飞孙超美姜铭波等血源性乙型肝炎疫苗免疫后. 年效果探讨中国疫苗和免疫. ;' 3 ;' 7 0( 7A 0! =1 ' "" # "! 10% A 80##. 0 % 0" 80## 0 1 0# ' ( ! 40 ( " 0 +9 ' ;1? 0 1'0( " #' + 8 # # 0% " % 80! # > 0. 0##. $,.. *? 80##... 收稿日期... 读者作者编者本刊有关文稿中法定计量单位的书写要求本刊法定计量单位实行国务院年月颁布的中华人民共和国法定计量单位并以单位符号表示具体使用参照中华医学会杂志社编写的法定计量单位在医学上的应用第三版一书注意单位名称与单位符号不可混合使用如 ()( 天应改为 ()( 组合单位符号中表示相除的斜线多于条时应采用负数幂的形式表示如 (*)(* 应采用 ()( 的形式组合单位中斜线和负数幂亦不可混用如前例不宜采用 (*)( 的形式在首次出现不常用的法定计量单位处用括号加注与旧制单位的换算系数下文再出现时只列法定计量单位人体及动物体内的压力单位使用 +( 或 #+, 但文中首次出现时用括号加注 +(-. )/0 或 #+,-.. )/0 正文中时间的表达凡前面带有具体数据者应采用 1 % 而不用天小时分钟秒量的符号一律用斜体字母如吸光度旧称光密度的符号为为斜体字

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志