世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO angiography (FFA), and the recovery of visual acuity were recorded before and after treatment. Results Af

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1 简报 芪明颗粒辅助雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的临床疗效观察 殷莉, 张德龙, 任骞, 苏宪, 于华, 李丽 ( 石家庄市第一医院眼科, 石家庄 ) 摘要 : 目的观察芪明颗粒辅助雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿 (DME) 的临床疗效 方法选取 2014 年 10 月至 2015 年 10 月我科收治的 103 例 DME 患者 (131 眼 ) 为研究对象, 按照随机数字表分为观察组 (n=51,64 眼 ) 和对照组 (n=52,67 眼 ), 对照组给予玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液治疗, 一月 1 次, 连续治疗 3 次 ; 观察组在对照组治疗基础上给予芪明颗粒口服辅助治疗, 一日 3 次, 疗程为 3 个月 观察两组治疗前后的血液流变学及血流动力学的变化情况 ; 并记录治疗前后的黄斑中心凹视网膜厚度 (CMT) 黄斑总体积 (TMV) 视力表 LogMAR 得分及荧光素眼底血管造影 (FFA) 的变化情况, 记录两组治疗前后视力的恢复情况 结果两组患者治疗后全血黏度 ( 高切 低切 ) 血浆黏度 红细胞聚集指数和纤维蛋白原水平均显著降低 (P < 0.05), 且治疗后观察组各项指标均低于对照组 (P < 0.05); 两组患者治疗后眼动脉 视网膜中央动脉的收缩期流速峰值 (V S) 舒张末期流速 (V D) 及血管搏动指数 (PI) 较治疗前明显改善 (P < 0.05), 且治疗后观察组各项指标均优于对照组 (P < 0.05) 两组患者治疗后 CMT TMV 和视力表 LogMAR 得分均显著下降, 且治疗后观察组 CMT TMV 和视力表 LogMAR 得分均低于对照组 (P < 0.05); 两组患者治疗后患者黄斑区荧光渗漏情况均有改善, FFA 结果提示观察组减轻眼数为 56 眼 (87.5%) 显著高于对照组的 47 眼 (70.1%,P < 0.05); 治疗后, 观察组患者视力提高率为 71.9% 显著高于对照组 52.2%(P < 0.05) 结论芪明颗粒辅助玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液治疗能够显著降低 DME 患者的血液黏度, 改善血流动力学, 减轻患者视网膜渗漏及黄斑水肿, 提高视力 关键词 : 芪明颗粒 ; 雷珠单抗注射液 ; 糖尿病黄斑水肿 (DME); 血液流变学 ; 血流动力学中图分类号 :R587.2;R979.9 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Clinical observation of Qiming granule combined with ranibizumab injection in the treatment of diabetic macular edema YIN Li, ZHANG De-long, REN Qian, SU Xian, YU Hua, LI Li (Department of Ophthalmology, the First Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang , China) Abstract: Objective To observe the clinical effect of Qiming granule combined with ranibizumab injection in the treatment of diabetic macular edema (DME). Methods A total of 103 patients (131 eyes) with DME from October 2014 to October 2015 in our department were selected and randomly divided into observation group (n=51, 64 eyes) and control group (n=52, 67 eyes). The control group was treated with ranibizumab injection in vitreous cavity, once a month for 3 months. The observation group was treated with additional oral Qiming granule on the basis of control group, three times a day for 3 months. The changes of hemorheology and hemorheology before and after treatment in two groups were observed, and central macular thickness (CMT), total macular volume (TMV), LogMAR scores and the change of fluorescein fundus 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 殷莉, 副主任医师, 主要从事眼科临床工作 基金项目 : 河北省卫计委基金项目 ( 编号 : )

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO angiography (FFA), and the recovery of visual acuity were recorded before and after treatment. Results After treatment, whole blood viscosity (high and low shear), plasma viscosity, erythrocyte aggregation index and fibrinogen in two groups were significantly decreased (P<0.05), and the indicators of observation group were lower than those in the control group (P<0.05). The peak systolic velocity (V S ), end diastolic velocity (V D ) and pulsatility index (PI) of ophthalmic artery and central retinal artery were significantly improved in both two groups after treatment compared with before treatment (P<0.05), and after treatment, the indicators of the observation group were better than those in the control group; The CMT, TMV and LogMAR scores were significantly decreased in both two groups after treatment, and CMT, TMV and LogMAR scores in observation group were lower than those in the control group (P<0.05). Patients with macular leakage in two groups showed improvement, the results of FFA showed that the number of eyes in remission of observation group was 56 cases (87.5%), which was significantly higher than that in control group [47 cases (70.1%, P<0.05)]; after treatment, the improved rate of patients with visual acuity in observation group was 71.9%, which was significantly higher than 52.2% in control group (P<0.05). Conclusion Qiming granule combined with ranibizumab injection can significantly reduce the blood viscosity of DME patients, improve hemodynamics, reduce the leakage of retina and macular edema, and improve and stabilize vision. Key words: Qiming granule; ranibizumab injection; diabetic macular edema (DME); hemorheology; hemodynamics 糖尿病性黄斑水肿 (DME) 是糖尿病视网膜病变 (DR) 的常见临床表现, 亦是导致糖尿病患者视力下降甚至失明的重要原因 [1] DME 最重要的病理变化为微血管病变, 发病机制主要与长期存在的糖代谢异常 氧化应激以及炎性反应有关, 此外还与糖尿病患者自身血液黏度增高以及眼动脉 视网膜中央动脉异常血流动力学改变有关 [2-3] 目前关于 DME 的临床治疗多采用激光光凝手术或玻璃体腔注射糖皮质激素, 但治疗后患者可能出现视网膜渗漏 黄斑水肿等并发症, 视力无明显改善, 临床未能获得满意疗效 本研究通过应用芪明颗粒辅助玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗 DME 患者, 观察该疗法对患者血液流变学及血流动力学的影响及临床疗效 1 资料与方法 1.1 病例选择选择 2014 年 10 月至 2015 年 10 月我院眼科收治的 103 例 DME 患者 (131 眼 ), 纳入标准 :1 年龄小于 70 岁, 糖尿病诊断参照世界卫生组织 1999 年糖尿病诊断标准 [4] ;2 眼科常规检查通过荧光素眼底血管造影 (FFA) 和光学相干断层扫描 (OCT) 明确诊断为黄斑水肿 (CMT 测量超过 300 μm);3 患者血糖控制良好, 空腹血糖 6.5 mmol/l, 餐后 2 h 血糖 8.0 mmol/l, 糖化血红蛋白 7.0%;4 签署 知情同意书自愿参加本次研究 排除标准 :1 妊娠及哺乳期女性 ;2 白内障 青光眼 角膜病和玻璃体积血患者 ;3 糖尿病外的其他疾病引起的黄斑水肿 ;4 存在眼部局部炎症者 ;5 伴有严重的肝肾功能障碍者 ;6 近 6 个月内接受过糖皮质激素治疗者 ; 7 恶性肿瘤患者 ;8 不能配合医生检查 ;9 有严重的药物过敏史者 1.2 药品芪明颗粒, 规格 : 每袋 4.5g, 生产厂家 : 浙江万马药业有限公司, 生产批号 :; 雷珠单抗, 规格 : 10 mg/ml, 每瓶 0.20 ml, 生产厂家 : 瑞士诺华制药有限公司, 生产批号 :; 盐酸左氧氟沙星滴眼液, 生产厂家 : 山东博士伦福瑞达制药有限公司 ; 盐酸丙美卡因滴眼液, 规格 :10 ml, 生产厂家 : 美国爱尔康眼药厂比利时分厂 ; 氧氟沙星眼膏, 生产厂家 : 沈阳兴齐眼药股份有限公司 ; 妥布霉素滴眼液, 生产厂家 : 美国爱尔康眼药厂比利时分厂 1.3 分组和治疗方法 103 例 DME 患者按照随机数字表分为观察组 (51 例,64 眼 ) 及对照组 (52 例,67 眼 ), 治疗前均给予盐酸左氧氟沙星滴眼液处理 ( 一日 4 次 ), 连续治疗 3 d 对照组注射雷珠单抗注射液 0.5 mg (0.05 ml), 一月 1 次, 连续治疗 3 次, 治疗方法 :

3 盐酸丙美卡因滴眼液眼球表面麻醉 3 次, 之后依据眼科内眼手术操作规范进行常规消毒铺洞巾, 使用 32 号胰岛素针头于患者颞下, 角巩膜缘后 3.5 mm 处垂直于巩膜表面进针, 缓慢注入雷珠单抗, 注射后局部按压 1 min, 氧氟沙星眼膏包眼, 术后给予妥布霉素眼液滴眼 1 周, 一日 4 次 观察组在对照组基础上给予芪明颗粒口服治疗, 用法为一日 3 次, 每次 4.5 g, 治疗 3 个月 1.4 观察指标应用血液黏度测试仪检测两组患者治疗前后的血液流变学指标 : 全血黏度 ( 高切 低切 ) 血浆黏度 红细胞聚集指数和纤维蛋白原等 采用彩色多普勒超声诊断仪记录两组患者治疗前后的眼部动脉血管血流动力学相关指标, 包括眼动脉 视网膜中央动脉收缩期流速峰值 (V S ) 舒张末期流速 (V D ) 及血管搏动指数 (PI) 治疗前后采用 OTC 测定患者的黄斑中心凹视网膜厚度 (CMT) 黄斑总体积 (TMV) 治疗前后按照标准视力检测表检测患者的最佳矫正视力 (BCVA), 并转换成最小可分辨视角的对数 LogMAR 视力格式记录患者的得分情况 [5] 治疗前后采用荧光素眼底血管造影 (FFA) 观察患者黄斑区荧光渗漏情况, 评价标准为 FFA 显示患者早期黄斑暗区缩小, 中晚期出现无荧光渗漏或渗漏明显减轻 为评定为减轻, 记录减轻眼数 1.5 疗效评定 [6] 分别于治疗前和治疗后对患者进行视力评定, 视力评价标准为 : 视力提高 2 行及以上评定为视力提高, 视力减少 2 行或以上评定为下降, 两者之间评定为稳定, 视力提高率即为视力提高 2 行及以上 的眼数占总眼数百分比 1.6 统计学方法 [7] 应用 SPSS 19.0 统计软件进行分析, 正态分布的 计量资料以均数 ± 标准差 (x - ±s) 表示, 组间比较采用成组 t 检验 ; 计数资料采用百分比表示, 组间比较采用 χ 2 检验, 以 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般资料两组患者年龄 性别 糖尿病病程及 DME 分期等一般资料比较差异无统计学意义 (P > 0.05), 具有可比性, 见表 治疗前后血液流变学和血流动力学相关指标的比较两组患者治疗前全血黏度 ( 高切 低切 ) 血浆黏度 红细胞聚集指数和纤维蛋白原水平差异无统计学意义 (P < 0.05), 治疗后两组患者各项指标均较治疗前显著降低, 观察组各项指标均显著低于对照组 (P < 0.05, 见表 2) 两组患者治疗前眼动脉和视网膜中央动脉的 V S V D 及 PI 差异无统计学意义 (P < 0.05), 治疗后两组患者眼动脉和视网膜中央动脉的 V S V D 均显著提高,PI 均较治疗前显著降低, 组间比较, 观察组患者眼动脉和视网膜中央动脉的 V S V D 均显著高于对照组,PI 显著低于对照组 (P < 0.05), 见表 治疗前后的 CMT TMV LogMAR 得分和 FFA 结果的比较观察组患者治疗后视力提高 46 眼, 视力稳定 14 眼, 视力下降 4 眼 ; 对照组患者治疗后视力提高 35 眼, 视力稳定 24 眼, 视力下降 8 眼 观察组视力提高率为 71.9% 显著高于对照组 52.2%, 组间差异具有统计学意义 (P < 0.05) 两组患者治疗后 CMT TMV 视力表 LogMAR 得分均显著降低, 且观察组各项指标均低于对照组 (P < 0.05);FFA 结果显示黄斑区荧光渗漏减轻的眼数为 56 眼 (87.5%) 显著高于对照组的 47 眼 (70.1%,P < 0.05), 见表 表 1 一般资料比较 Table 1 Comparison of baseline characteristics 组别眼数 / 眼年龄 / 岁男 / 女 / 例病程 /d DME 分期 / 例 轻度中度重度 观察组 (n=51) ± / ± 对照组 (n=52) ± / ±

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO.11 表 2 治疗前后患者血液流变学相关指标的比较 (x ±s) Table 2 Comparison of indexes of hemorheology in patients before and after treatment(x ±s) 组别 眼数 / 眼 观察点 全血黏度 /mpa s 高切低切 血浆黏度 /mpa s 红细胞聚集指数 纤维蛋白原 /g L -1 观察组 (n=51) 64 治疗前 6.38± ± ± ± ±0.49 治疗后 4.20±0.69* # 10.23±1.34* # 1.30±0.38* # 1.32±0.44* # 2.51±0.32* # 对照组 (n=52) 67 治疗前 6.45± ± ± ± ±0.57 治疗后 5.14±0.94* 12.21±1.40* 1.83±0.51* 2.15±0.56* 3.04±0.44* 738 表 3 治疗前后患者血流动力学相关指标的比较 (x ±s) Table 3 Comparison of indexes of hemodynamics in patients before and after treatment(x ±s) 组别眼数 / 眼观察点 眼动脉 视网膜中央动脉 V S /cm s -1 V D /cm s -1 PI V S /cm s -1 V D /cm s -1 PI 观察组 (n=51) 64 治疗前 27.43± ± ± ± ± ±0.14 治疗后 33.42±3.43* # 14.79±1.93* # 0.53±0.19 * # 18.48±2.42* # 5.48±1.13* # 0.42±0.10* # 对照组 (n=52) 67 治疗前 26.96± ± ± ± ± ±0.13 治疗后 30.13±3.29* 12.37±1.47* 0.70±0.16* 15.47±2.14* 4.31±0.98* 0.51±0.11* 表 4 治疗前后患者 CMT TMV 和 LogMAR 得分比较 (x ±s) Table 4 Comparison of CMT, TMV and LogMAR scores in patients before and after treatment(x ±s) 组别眼数 / 眼观察点 CMT/μm TMV/mm -3 LogMAR 观察组 (n=51) 64 治疗前 ± ± ±0.21 治疗后 ±78.53* # 8.49±1.15* # 0.38±0.11* # 对照组 (n=52) 67 治疗前 ± ± ±0.23 治疗后 ±91.83* 10.33±1.70* 0.54±0.14* 3 讨论 DR 是眼科最常见的眼底病之一, 其中 DME 是影响糖尿病患者视力最重要的原因 视网膜微血管病变是导致 DME 的主要病理变化, 可造成眼内血 - 视网膜屏障 ( 包括内屏及外屏 ) 损害, 血管通透性增加, 最终导致黄斑水肿 [2] 异常血液流变学 ( 血液黏度增高 ) 以及异常的眼部动脉血管的血流动力学在引起视网膜微血管病变以及眼内血 - 视网膜屏障损害的机制中发挥了重要作用 研究认为,DR 患者由于机体糖代谢异常 氧自由基及炎性介质的释放, 引起血小板激活, 血液黏度增高且血流缓慢, 微循环障碍等促进视网膜缺血缺氧从而损害血 - 视网膜屏障, 对患者病情及预后产生不利影响 [8] 此外, 由 于糖尿病患者自身长期的糖代谢异常, 眼部动脉血管如眼动脉 视网膜中央动脉的血管内皮细胞功能受损, 加重血管粥样硬化, 增加动脉血管阻力, 导致眼部动脉血管的血流动力学异常改变 ( 如 V S V D 降低和 PI 增高 ), 此类异常改变导致眼部供血不足, 进而引起视网膜渗漏及黄斑水肿 [9-10] 目前 DME 的治疗主要包括玻璃体腔注射糖皮质激素 ( 曲安奈德 ) 黄斑局灶或格栅光凝等, 但疗效不佳 随着 DME 发病机制的深入探究, 玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗逐渐应用于临床治疗, 其主要机制是通过抑制眼内炎症反应 阻断炎性介质如白介素 (IL)-6 及肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的合成和释放, 降低视网膜血管通透性, 发挥保护血 - 视网膜屏障的

5 功能 [5] 但该疗法存在费用较高 需反复多次注射及治疗后病情易反复等不足 因此, 在玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗的基础上, 应用中西医治疗已经成为临床医生关注的热点 中医学中将糖尿病性黄斑水肿归属于中医消渴兼证的范畴, 该病主要是由气虚血瘀痰饮内停所导致, 气虚则引起运血无力, 导致血行迟缓进而形成血瘀 ; 气不行津则导致体内痰饮, 一旦溢于脉外则 致水肿形成, 患者目失所养, 导致视力降低 [11] 本 研究采用芪明颗粒治疗, 取得了良好的临床疗效 该药主要成份包括黄芪 地黄 葛根 枸杞子 水蛭 茺蔚子 决明子和蒲黄 黄芪补气益中, 地黄滋阴凉血, 葛根生津止渴, 茺蔚子 水蛭增视明目, 疏通眼络, 枸杞子滋阴补血, 养肝明目 方剂中诸药共奏 滋阴补血 补气益中 生津止渴 养肝明目 等功效, 有利于改善患者视网膜渗漏及黄斑水肿, 提高或稳定患者视力 现代药理学研究显示, 芪明颗粒能够降低血小板高活性, 改善微循环, 减少微血管瘤, 从而改善黄斑水肿 [12-13] 具有调节血糖血脂水平, 降低血液黏稠度, 改善血液流变学 此外, 还具有抗氧化应激, 清除氧自由基的作用, 可抑制炎性反应和血管粥样硬化进程, 具有保护血管内皮细胞功能和调节血流动力学等功效 本研究显示, 两组治疗后全血黏度 ( 高切 低切 ) 血浆黏度 红细胞聚集指数 纤维蛋白原均降低, 观察组的血液流变学的改善情况优于对照组 (P < 0.05); 两组治疗后眼动脉 视网膜中央动脉的 V S V D 及 PI 明显改善, 其中观察组的血流动力学改善情况显著优于对照组 (P < 0.05) 两组治疗后 CMT TMV 视力表 LogMAR 得分和黄斑区荧光渗漏均显著改善, 且观察组改善情况优于对照组 (P < 0.05) 观察组治疗后视力恢复情况亦优于对照组 (P < 0.05) 提示, 在玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗基础上联合芪明颗粒治疗具有协同作用, 显著改善患者症状, 降低血液黏稠度, 提高血流动力学, 获得满意临床疗效 但本研究仍存在一定的不足, 如样本量选自单中心, 且样本量偏少, 仅观察了患者近期的疗效, 未能做长期随访研究, 因此, 还需要在今后的临床工作中 做进一步探讨研究 4 结论芪明颗粒辅助玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液治疗可显著降低 DME 患者的血液黏度, 改善血流动力学变化, 减轻患者视网膜渗漏及黄斑水肿, 提高视力 参考文献 : [1] 范围, 邹欢, 袁容娣, 等. 糖尿病黄斑水肿治疗研究现状与进展 [J]. 中华眼底病杂志, 2015, 31(11): [2] 包银兰, 王立军. 糖尿病黄斑水肿发病机制及相关因素的研究概况 [J]. 湖南中医杂志, 2014, 33(2): [3] 张益群, 张丽敏. 葛根素对糖尿病视网膜病变血流动力学及流变学的影响 [J]. 国际眼科杂志, 2013, 40(10): [4] 许曼音. 糖尿病学 [M]. 上海 : 上海科学技术出版社, 2010: [5] 朱晶, 吴超琼, 鲁铭, 等. 中药联合玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效观察 [J]. 南京中医药大学学报, 2015, 29(4): [6] 邹红, 黎蕾, 任建萍. 行气活血健脾利水方治疗糖尿病性黄斑水肿的临床研究 [J]. 中国中医眼科杂志, 2014, 33(5): [7] 袁启贤, 霍灿明, 刘国潮. 玻璃体腔注射曲安奈德联合复方血栓通胶囊治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效观察 [J]. 泰山医学院学报, 2015, 34(9): [8] 陈辉雄, 张丽萍, 陈玉华. 探讨同型半胱氨酸血脂及血液流变学在糖尿病视网膜病变中的意义 [J]. 检验医学与临床, 2014, 27(9): [9] 李琳娜, 张晓峰. 糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗研究进展 [J]. 临床眼科杂志, 2014, 33(1): [10] 袁江峰, 明敏. 2 型糖尿病视网膜病变眼部血管血流动力学超声检测及其发生发展相关因素分析 [J]. 国际眼科杂志, 2015, 28(11): [11] 刘雪. 糖尿病性黄斑水肿的眼科影像学特征及其中医证型相关研究 [D]. 广州 : 广州中医药大学, [12] 孔文基, 单洁. 芪明颗粒治疗非增殖期糖尿病视网膜病变疗效观察 [J]. 中药药理与临床, 2015, 28(5): [13] 杨力, 蔚慧, 玲香, 等. 芪明颗粒对糖尿病患者血脂的影响 [J]. 海南医学院学报, 2014, 39(5): ( 责任编辑 : 雷玲 ) 739

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