第二原发癌为肺癌的多原发癌患者临床分析董莉莉, 等 725 Keywords ignored in the follow-up of patients with a history of cancer. Early detection for surgical opportunity of lung

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1 724 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(4) doi: /j.issn View this article at: 第二原发癌为肺癌的多原发癌患者临床分析董莉莉, 牛艳洁, 潘峰, 姜丽岩 ( 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科, 上海 ) [ 摘要 ] 目的 : 收集第二原发癌为肺癌的多原发癌 (lung cancer as second primary malignancy,lcspm) 患者临床特点肿瘤部位和生存预后等临床信息进行回顾性分析, 以期为指导临床实践提供一定的研究证据方法 : 回顾性收集上海交通大学附属胸科医院 2012 年 1 月至 2016 年 2 月 LCSPM 患者病例, 采用卡方检验和 Fisher 精确概率法比较分类资料,Kaplan-Meier 法进行生存分析, 得到影响 LCSPM 患者生存的因素及生存率结果 :LCSPM 患者第一原发癌最多见的是乳腺癌, 其次是上呼吸消化道恶性肿瘤甲状腺癌和结直肠癌 ; 两原发癌的中位间隔时间是 72 个月,53.9% 的患者超过 5 年 ;LCSPM 患者 2 年生存率为 71.2%, 手术和分期可影响预后结论 : 对于存在肿瘤史的病人, 随访同一器官的同时其他器官的情况也不容忽视及早发现及早治疗并争取手术机会,LCSPM 患者的生存期将显著延长 [ 关键词 ] 第二原发癌为肺癌 ; 多原发癌 ; 肺癌 ; 生存率 Clinical analysis of the patients with lung cancer as a second primary malignancy DONG Lili, NIU Yanjie, PAN Feng, JIANG Liyan (Department of Pulmonary Medicine, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai , China) Abstract Objective: To retrospectively analyze the clinical characters, tumor location and prognosis of the patients with lung cancer as second primary malignancy (LCSPM), and to provide some research evidence to guide clinical practice. Methods: We collected cases of LCSPM in Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, from January 2012 to February The chi-square test was used for categorical variables, and survival curves were calculated by the Kaplan-Meier method, and then we obtained the influence factors for survival and the survival rate of LCSPM patients. Results: Breast, upper aerodigestive, thyroid and colorectum were the most prevalent initial primary tumors; the median interval between the two tumors was 72 months; surgery and stage of lung cancer were factors that affect the survival of LCSPM patients. Conclusion: Other organs should not be 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 姜丽岩, jiang_liyan2000@126.com 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 ( ); 上海市卫生和计划生育委员会临床医学中心 ( 非重中之重 ) 建设项目 ; 上海市胸科医院科技发展基金重大重点项目 (2014YZDC10400) This work was supported by the National Nature Science Foundation of China ( ); Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (Clinical Medicine Center Program), Key Projects of Science and Technology Development Fund of Shanghai Chest Hospital (2014YZDC10400), China.

2 第二原发癌为肺癌的多原发癌患者临床分析董莉莉, 等 725 Keywords ignored in the follow-up of patients with a history of cancer. Early detection for surgical opportunity of lung cancer can extend the survival of the LCSPM patients. lung cancer as second primary malignancy; multiple primary cancer; lung cancer; survival rate 随着医学诊疗技术的发展和癌症患者生存期的延长, 越来越多的癌症患者在随访过程中在同一或其他器官发现第二个甚至更多原发癌 (multiple primary cancer,mpc) 灶目前,MPC 的诊断大多采用 Warren 和 Gates 于 1932 年制定的标准 [1] MPC 在临床上并非罕见, 据统计, 大约有 5%~15% 的癌症患者会罹患第二个原发癌 [2-3] 肺癌的发病率和病死率一直居高不下, 是国内外医疗领域关注的热点, 然而包括肺癌的 MPC 却鲜有关注据国外文献 [4-7] 报道 : 包括肺癌的 MPC 的发病率为 0.9%~26.3% 不等, 其原因可能与地域因素医疗水平和研究方法有关与肺癌相关的 [8] MPC 病因也并未明确,Aguiló 等对 228 例包含肺癌的 MPC 患者进行分析, 研究结果显示罹患第二个原发癌的风险与吸烟密切相关, 同时也有专家认为第二原发癌的发生与第一原发癌的治疗方式家族遗传倾向个体易感性等因素有关此外, 此类患者的预后和生存影响因素也有相关报道 [4,8] 本研究主要针对肺癌作为第二原发癌 (lung cancer as second primary malignancy,lcspm) 的 MPC 患者, 收集其临床特点肿瘤部位及其生存预后等信息进行回顾性分析, 以期为指导临床实践提供一定的研究证据 1 对象与方法 1.1 对象符合标准的病例共 81 例, 其中 5 例无法获得完整临床资料, 最终没有纳入后续分析确诊第一原发癌的中位年龄是 51.7 岁, 确诊第二原发癌的中位年龄是 61.5 岁 ; 男 35 例, 女 41 例 ; 根据两原发癌间隔时间 T 划分为 0.5 年 <T 1 年 1 年 <T 2 年 2 年 <T 5 年 5 年 <T 10 年 T>10 年这 5 个时间段, 对应的病例数分别为 9,8,18,19,22 例 ; 接受肺癌切除术的有 47 例, 未行手术治疗的有 29 例 ( 表 1) 1.2 方法回顾性收集上海交通大学附属胸科医院 2012 年 1 月至 2016 年 2 月有病理组织确诊肺癌并有其他肿瘤史的患者 MPC 的诊断参考 1932 年 Warren 和 Gates 所制定的标准 : 每个肿瘤都为恶性 ; 每个肿瘤都有其独特的病理形态 ; 肿瘤之间排除转移的可能肺癌的分期采用国际肺癌研究协会 (IASLC)2009 年第 7 版分期标准入选标准 : 经病理组织学确诊的肺癌, 组织学类型不限 ; 确诊肺癌前有其他肿瘤史 ( 不包括肺癌 ); 肿瘤确诊时间间隔大于 6 个月因有研究证实非黑色素性皮肤癌不影响患者预后或生存, 所以本研究排除该类患者 ( 例如鳞状细胞癌和基底细胞癌 ) 收集相关的临床信息, 包括性别年龄吸烟状况第一原发癌部位及其治疗方式肺癌组织学类型及其分期两原发癌间隔时间等表 1 LCSPM 患者临床基本信息 Table1 Basic clinical data of patients with LCSPM 临床特征 n 百分比 /% 年龄 / 岁 > 性别男女吸烟状况从不吸烟既往 / 现在组织学类型腺癌鳞癌大细胞癌原发癌间隔 T 0.5 年 <T 1 年年 <T 2 年年 <T 5 年年 <T 10 年 T>10 年肺癌分期 I II III IV

3 726 临床与病理杂志, 2017, 37(4) 随访资料以确诊肺癌的时间为起点, 患者死亡的时间为主要研究终点, 确立总生存期采用门诊随访或者电话随访, 截止日期是 2016 年 2 月 1.4 统计学处理采用 SPSS 13.0 软件进行统计分析分类资料比较采用卡方检验和 Fisher 精确概率法,Kaplan- Meier 法对每个临床因素的不同水平进行生存分析,Log-rank 法进行生存曲线比较所有的检验均采用双侧检验,P<5 为差异有统计学意义 2 结果同时,Kaplan-Meier 法对每个变量的不同水平分析显示性别年龄吸烟状况肺癌组织学类型两原发癌时间间隔均不能影响 MPC 患者生存 (P 分别为 0.961,87,31,33 和 11); 是否行肺癌切除术和分期能够影响 LCSPM 患者生存 (P 分别为 23 和 39) Kaplan-Meier 法生存分析及 Log-rank 分组比较结果显示手术组患者预后好于非手术组, 分期早预后越好手术组患者 2 年生存率为 85.5%, 3 年生存率为 42.6%; 非手术组 2 年生存率为 53.3%, 3 年生存率为 46.3%( 图 2); I 期,III 期和 IV 期患者 2 年生存率分别为 88.5%, 62.9% 和 51.2%,3 年生存率分别为 65.4%,42.0% 和 38.4%( 图 3) 2.1 第一原发癌部位分布与两原发癌间隔时间 76 例 LCSPM 患者中有 8 例是三原发 (2 例男性, 6 例女性 ), 共计 84 个原发肿瘤部位 ( 表 2) 第一原发癌最多见的是乳腺癌, 占 33.33%, 其次是上呼吸道或消化道恶性肿瘤 (17.86%) 甲状腺癌(10.71%) 和结直肠癌 (9.52%), 四者总共占所有原发部位的 71.4% 其他肿瘤部位包括白血病霍奇金淋巴瘤和生殖系统恶性肿瘤两原发癌的中位间隔时间是 72 个月,1 年以内 1~2 年 2~5 年 5~10 年 10 年以上所占比例分别是 11.84%,25%,23.68%, 25.00% 和 28.95%( 表 1), 时间间隔分布较为均衡 Survival Censored 表 2 第一原发癌部位分布 Table 2 Location of the first primary cancer 原发癌部位总数百分比 /% 肝宫颈结直肠尿路上皮上呼吸消化道胃甲状腺前列腺乳腺其他图 1 Kaplan-Meier 法绘制的 76 例患者的生存曲线 Figure 1 Survival curves by Kaplan-Meier method for 76 patients No-surgery Surgery No-surgery censored Surgery censored 2.2 生存分析截止到 2016 年 2 月, 共有 18 例患者死亡, 55 例患者存活,3 例患者失访, 失访作为删失数据处理对以上 76 例患者进行生存分析得到 LCSPM 患者 2 年生存率为 71.2%,3 年生存率为 5%( 图 1) 图 2 手术与非手术总生存曲线 Figure 2 Kaplan-Meier curves of overall survival for surgery or not

4 第二原发癌为肺癌的多原发癌患者临床分析董莉莉, 等讨论图 3 不同分期总生存曲线我国是世界肺癌第一大国, 每年新发病例约 70.5 万 [9] 近年来, 随着患者随访依从性的提高和诊疗技术的进步,LCSPM 患者检出率逐渐增高, 引起临床医生的注意然而既往大量的研究多集中于单原发肺癌和多原发肺癌 (multiple primary lung cancer,mplc), 对于肺癌合并其他器官恶性肿瘤 MPC 研究较少因此, 我们回顾性收集了上海市胸科医院 2012 年 1 月至 2016 年 2 月总共 76 例第二原发癌为肺癌的 MPC 患者进行临床分析, 以期能够提高临床医生对此类病人的认识, 从而指导临床实践 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ censored Ⅱ censored Ⅲ censored Ⅳ censored Figure 3 Kaplan-Meier curves of overall survival for different stages 明确 LCSPM 患者第一原发癌的常见部位, 对提高肿瘤患者随访有效性和患者警惕性具有非常重要的临床意义本研究中, 当第二原发癌为肺癌时, 第一原发癌最常见的分别是乳腺癌上呼吸道或消化道恶性肿瘤甲状腺癌结直肠癌和胃癌, 其中乳腺癌高达 33.33% 根据 2016 年全国肿瘤登记中心最新发布的报告 [9], 我国恶性肿瘤发病率第一的是肺癌, 其次是胃癌肝癌结直肠癌和食管癌, 而男性发病率最高的是肺癌, 女性发病率最高的为乳腺癌与该报告不太一致的是, 本研究结果显示第一原发上呼吸消化道比例 [10] 较高, 这可能与区域癌变有关,Lee 等认为致癌因子介导的 DNA 改变存在于整个上呼吸消化道黏膜, 处在不同位置的黏膜上皮均可能发生癌前病变, 并最终独立发展形成 MPC 当整个上呼吸消化道系统的上皮组织长期暴露于一定强度的致癌因素 ( 例如吸烟 ) 下, 将导致组织细胞出现广泛 DNA 损伤, 其中部分区域将最终发生癌变并 [11] 且,Petrucci 等认为环境致癌因素与遗传易感性等易累及同一系统值得注意的是, 本研究中乳腺癌患者全部为女性, 即在女性 LCSPM 患者中, 第一原发癌为乳腺癌占比为 59.57%, 提示女性乳腺癌患者在随访的同时, 应密切关注肺部的变 [4] 化, 警惕肺癌的发生此外, 据西方报道的数据看 : 原发病灶多集中于肺部头颈部和尿路上皮等部位, 与本研究结果存在一定的差异, 其原因可能与地域环境种族差异和研究设计有关本研究重点关注的是肺作为第二原发的 MPC, 而该作者纳入了所有与肺癌相关的 MPC 患者此外, 了解 MPC 患者发病间隔时间有助于临 [6] 床医生为患者制定更好的随访策略 Liu 等研究发现对于 MPC 患者若以肺癌为第一原发癌, 则两原发癌的中位间隔时间为 10 个月, 超过半数的患者在 1 年以内 ; 若以肺癌为第二原发癌, 则两原发癌的中位间隔时间是 46 个月,40.1% 的患者超过 5 年本研究结果为 :LCSPC 患者中位间隔时间是 72 个月,53.9% 的患者超过 5 年此结果与前述研究存在少许差异, 这可能与研究的入选标准有关, 本研究排除了第一原发为肺癌的患者, 而肺癌的恶性程度高于其他肿瘤, 所以我们得到的中位间隔时间略长于前述研究由于有肿瘤史的病人罹患第二个肿瘤的风险高于正常人 [12], 恶性肿瘤术后患者仍然需要一个长期的随访, 不仅要警惕原发器官的变化, 也要关注其他器官的情况目前, 已有多篇文献 [4,6,8,13] 报道包含肺癌的 MPC 预后与另一个原发癌无关, 而与肺癌的分 [13] 期有关其中,Massard 等研究结果显示 LCSPC 患者的生存与肺癌的分期有关本研究的结果与其较为一致, 单因素生存分析显示手术组和分期早的患者的生存明显好于非手术组和分期晚的患者, 而与肺癌组织学类型两原发癌间隔时间等无关此外, 本研究结果显示所有 LCSPC 患者 2 年生存率为 71.2%,3 年生存率为 5%, 比较我院例肺癌患者 1,3,5 和 8 年的生存率分别是 59.4%, 31.4%, 24.4% 和 18.8% [14], 发现本研究中 LCSPC 患者 2 年和 3 年生存率均高于文献中 1 年和 3 年生存率, 原因可能与纳入患者接受手术的比例有关本研究有 47 例患者接受手术治疗, 占比 61.8%, 而文献中报道的手术病人占比 5% 同时, 结合 [15] Koppe 等的研究, 多原发也可能是代表生存好的预后因子本研究因样本量较小, 故结果需后续开

5 728 临床与病理杂志, 2017, 37(4) 展大样本量研究证实随着 LCSPM 患者检出率逐年增加, 临床医生要加强对此类病人的重视对于存在肿瘤史的病人, 不仅要随访同一器官和系统, 其他系统也不容忽视及早发现及早治疗并争取手术机会, LCSPM 患者的生存期将显著延长参考文献 1. Laccetti AL, Pruitt SL, Xuan L, et al. Effect of prior cancer on outcomes in advanced lung cancer: implications for clinical trial eligibility and accrual[ J]. J Natl Cancer Inst, 2015, 107(4): djv Methods in Molecular Biology[M]//Verma M. Cancer Epidemiology. vol Totowa: Humana Press, Tabuchi T, Ito Y, Ioka A, et al. Incidence of metachronous second primary cancers in Osaka, Japan: update of analyses using populationbased cancer registry data[ J]. Cancer Sci, 2012, 103(6): Duchateau CS, Stokkel MP. Second primary tumors involving nonsmall cell lung cancer: prevalence and its influence on survival[ J]. Chest, 2005, 127(4): Teppo L, Salminen E, Pukkala E. Risk of a new primary cancer among patients with lung cancer of different histological types[ J]. Eur J Cancer, 2001, 37(5): Liu YY, Chen YM, Yen SH, et al. Multiple primary malignancies involving lung cancer-clinical characteristics and prognosis[ J]. Lung Cancer, 2002, 35(2): Brock MV, Alberg AJ, Hooker CM, et al. Risk of subsequent primary neoplasms developing in lung cancer patients with prior malignancies[ J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2004, 127(4): Aguiló R, Macià F, Porta M, et al. Multiple independent primary cancers do not adversely affect survival of the lung cancer patient[ J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2008, 34(5): 陈万青, 郑荣寿, 张思维, 等年中国恶性肿瘤发病和死亡分析 [ J]. 中国肿瘤, 2016, 25(1): 1-8. CHEN Wanqing, ZHENG Rongshou, ZHANG Siwei, et al. Report of cancer incidence and mortality in China, 2012[ J]. China Cancer, 2016, 25(1): Lee YC, Wang HP, Wang CP, et al. Revisit of field cancerization in squamous cell carcinoma of upper aerodigestive tract: better risk assessment with epigenetic markers[ J]. Cancer Prev Res (Phila), 2011, 4(12): Petrucci MS, Brunori V, Masanotti GM, et al. Incidence of multiple primary cancers following respiratory tract cancer in Umbria, Italy[ J]. Ig Sanita Pubbl, 2013, 69(6): Kobayashi Y, Arimoto H, Watanabe S. Occurrence of multiple primary cancer at the National Cancer Center Hospital, [ J]. Jpn J Clin Oncol, 1991, 21(3): Massard G, Ducrocq X, Beaufigeau M, et al. Lung cancer following previous extrapulmonary malignancy[ J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2000, 18(5): 彭红, 韩宝惠, 李小青, 等例肺癌患者临床特征及生存率分析 [ J]. 中国癌症杂志, 2011, 21(5): PENG Hong, HAN Baohui, LI Xiaoqing, et al. Analysis of clinical characteristics and survival rates in lung cancer patients[ J]. China Oncology, 2011, 21(5): Koppe MJ, Zoetmulder FA, van Zandwijk N, et al. The prognostic significance of a previous malignancy in operable non-small cell lung cancer[ J]. Lung Cancer, 2001, 32(1): 本文引用 : 董莉莉, 牛艳洁, 潘峰, 姜丽岩. 第二原发癌为肺癌的多原发癌患者临床分析 [ J]. 临床与病理杂志, 2017, 37(4): doi: /j.issn Cite this article as: DONG Lili, NIU Yanjie, PAN Feng, JIANG Liyan. Clinical analysis of the patients with lung cancer as a second primary malignancy[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2017, 37(4): doi: /j.issn

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戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联