452 临床与病理杂志, 2017, 37(3) Keywords Immunohistochemical staining of CD34 and DOG-1 was positive in epithelioid GIST (positive

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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(3) doi: /j.issn View this article at: 论著 29 例上皮样胃肠间质瘤的临床病理特征王富强 1 2, 谭改民 ( 安阳市肿瘤医院 1. 病理科 ;2. 防癌健康管理中心, 河南安阳 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 29 例上皮样胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumors, GIST) 的组织学形态和免疫组织化学特点以及诊断和鉴别诊断, 对临床正确诊断治疗和判断预后具有十分重要的临床意义方法 : 回顾性分析安阳市肿瘤医院病理科 2009 年月 3 月至 2016 年 8 月 321 例完整切除 GIST 标本, 经筛查并重新阅片诊断上皮样 GIST 29 例结果 :29 例上皮样 GIST, 发生胃部 15 例, 小肠 2 例, 肠系膜 3 例, 直肠 4 例, 腹腔 3 例, 腹膜后 1 例, 盆腔 1 例恶性 GIST 25 例, 良性 4 例瘤细胞丰富, 胞质嗜酸或透明, 部分瘤细胞核质比高, 核大小不等具有多形性, 核分裂较多, 可伴有多灶凝固性坏死, 间质多数伴有黏液样变性组织结构形成器官样片状巢状及腺泡状等免疫组织化学 CD34,DOG-1 在上皮样 GIST 均弥漫阳性 ( 阳性率 100%),CD117 阳性率 (86%) 结论: 上皮样 GIST 发生部位广泛, 形态多变, 易误诊其他上皮样分化的肿瘤 ; 免疫组织化学 CD34,DOG- 1,CD117 在上皮样 GIST 诊断及鉴别诊断中具有重要价值 ; 如肿物较大细胞丰富核分裂多间质黏液样变性 ; 绝大多数要考虑恶性 GIST [ 关键词 ] 上皮样胃肠间质瘤 ; 病理诊断及鉴别诊断 ; 免疫组织化学 Clinicopathologic features of 29 cases of epithelioid gastrointestinal stromal tumors WANG Fuqiang 1, TAN Gaimin 2 (1. Department of Pathology; 2. Medical Examination Center, Anyang Tumor Hospital, Anyang Henan , China) Abstract Objective: To investigate the histological and immunohistochemical features of 29 cases of epithelioid gastrointestinal stromal tumors (GIST), as well as the diagnosis and differential diagnosis, which is of great clinical significance for the clinical correct diagnosis, treatment and prognosis. Methods: A total of 321 cases of GIST were retrospectively analyzed from March, 2009 to August, Twenty-nine cases of epithelioid GIST were screened and re-examined. Results: Among 29 cases of epithelioid GIST, there were 15 cases of stomach, 2 cases of small intestine, 3 cases of mesentery, 4 cases of rectum, 3 cases of abdominal cavity, 1 case of retroperitoneum and 1 case of pelvic cavity. There were 25 cases of malignant GIST and 4 cases of benign. Tumor cells were rich, cytoplasmic was eosinophilic or transparent, the nuclear ratio of some tumor cells was high, nuclear size ranged and was polymorphic, more mitotic, accompanied by focal coagulation necrosis, interstitial cells were most associated with myxoid degeneration. The structures of tissue were organ-like, flake, nest and alveolar shape, etc. 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 谭改民, [email protected]

2 452 临床与病理杂志, 2017, 37(3) Keywords Immunohistochemical staining of CD34 and DOG-1 was positive in epithelioid GIST (positive rate 100%) and CD117 (positive rate 86%). Conclusion: Epithelioid GIST is widely distributed in many parts of the body, and it is easy to misdiagnose other epithelial-like tumors. Immunohistochemical staining of CD34, DOG-1 and CD117 is of great value in the diagnosis and differential diagnosis of epithelioid GIST, such as tumor mass, cell-rich, nuclear division, and mucinous stromal degeneration; the vast majority should consider the malignant GIST, so as to provide an important guiding significance for clinical correct diagnosis and treatment. epithelioid gastrointestinal stromal tumor; pathological diagnosis and differential diagnosis; immunohistochemistry 胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumors, GIST) 是胃肠道常见的间叶源性肿瘤, 绝大多数起源于肠肌神经丛内及周围 CD117 阳性的 Cajal 间质细胞, 具有肌源性和神经源性分化 [1] 胃是最好发的部位, 其次是小肠, 结直肠和食管相对少见胃肠道外好发于腹腔盆腔腹膜后肠系膜等部位组织学上根据瘤细胞形态不同通常分为 3 大类 : 梭形细胞型 (70%) 上皮样细胞型(20%) 和梭形细胞上皮样细胞混合型 (10%) [2] 由于上皮样 GIST 相对少见, 发生部位广泛, 且具有独特的细胞和组织形态, 易误诊为其他上皮源性或间叶的肿瘤本研究回顾性分析 29 例上皮样 GIST 临床特点组织形态免疫组织化学及鉴别诊断, 为临床诊治提供理论基础 1 对象与方法 1.1 对象收集安阳市肿瘤医院病理科 2009 年月 3 月至 2016 年 8 月 321 例完整切除 GIST 标本, 经筛查并重新阅片诊断上皮样 GIST 有 29 例其中男性 18 例女性 11 例, 发生胃部 15 例, 小肠 2 例, 肠系膜 3 例, 直肠 4 例, 腹腔 3 例, 腹膜后 1 例, 盆腔 1 例年龄 35~79( 中位 59) 岁 1.2 方法 29 例 GIST 标本均经 10% 中性甲醛溶液固定, 石蜡包埋,4 μm 厚切片, 常规 HE 染色光镜检查免疫组织化学染色采用 SP 法, 均用徕卡自动免疫组织化学机器所做全部设阴性和阳性对照所用抗体包括 vimentin,ae1/ae3,ck5/6, CD117, DOG-1, CD34, desmin, SMA, Calretinin,S-100,HMB-45,CgA,Syn,Ki-67 均购自福州迈新生物技术开发有限公司 1.3 结果判读肿瘤细胞的特定部位染色显示棕黄色为阳性表达, 其中 CD34, AE1/AE3 定位于细胞膜为阳性表达,vimentin, CK5/6, CD117, DOG-1, SMA,desmin,Calretinin,HMB-45,CgA,Syn 定位于细胞质为阳性表达,S-100 强调核和胞质同表达为阳性,Ki-67 定位于细胞核为阳性表达 2 结果 2.1 大体检查 29 例肿物不规则结节状或分叶状, 有包膜未见肿瘤破裂肿物切面灰白灰红暗褐色, 质地较细腻, 可伴有出血坏死及囊性变最大径 >10 cm 有 16 例, 最大径 >5 cm 且 10 cm 有 9 例, 最大径 >2 cm 且 5 cm 有 4 例 ; 其中多发肿物有 6 例, 分别是 2 灶 5 例,3 灶 1 例 ; 累及肝脏组织有 4 例, 表现单发或多发病灶, 切面灰白, 未见坏死 2.2 组织形态 29 例肿瘤细胞表现圆形卵圆形或短梭形上皮样细胞, 瘤细胞中等大小, 部分胞质丰富嗜酸或透明, 核圆或卵圆形, 多为单核, 偶见多核细胞或瘤巨细胞部分病例还可见多少不等的核周空泡或偏位呈印戒样细胞间质出现不同程度的黏液样变性部分病例瘤细胞异型明显伴有出血坏死组织结构具有多形性表现 :1) 器官样结构瘤细胞被纤维血管分隔成巢团状梁索状, 间质可见黏液变 ( 图 1A) 2) 片块状上皮样瘤细胞被宽大的纤维间隔分成较大的片块 ( 图 1B) 3) 腺泡状或微囊样结构上皮样瘤细胞胞质丰富嗜酸, 间质富有黏液, 聚集形成假腺样或微小囊腔形成 ( 图 1C) 4) 富于细胞型上皮样瘤细胞弥漫分布, 核有非典型性, 核质比高, 核分裂多, 间质稀少 ( 图 1D) 5) 乳头状或血管外皮瘤样形态瘤细胞围绕血管分布呈假乳头状或血管外皮瘤样 ( 图 1E) 6) 假血管瘤样区部分区域瘤细胞少, 见大片类似海绵状血管瘤样区 ( 图 1F)

性(阳性率100%) 29例中25例CD117(阳性率86%) 453 弥漫阳性 ( 图 1 I) S M A 局灶阳性

HMB45 CgA Syn均为阴性表达 A B C D E F G H I 图1

immunohistochemical expression of in epithelioid gastrointestinal

(C)瘤细胞呈微囊状结构胞质透明(HE, 200) (D)富于瘤细胞伴有异型间质黏液(HE, 200)

200) (H)瘤细胞弥漫表达CD34(SP, 200) (I)瘤细胞弥漫表达CD117(SP, 200) (A)

showed a massive, abundant cytoplasm eosinophilic (HE, 200); (C)

(HE, 200); (D) full of tumor cell atypia, interstitial mucus (HE,

200); (F) the tumor cells were angiomatous distribution (HE, 200);

3 29 例上皮样胃肠间质瘤的临床病理特征王富强等 2.3 免疫组织化学免疫组织化学染色29例DOG -1及CD34(阳性率100%)均弥漫阳性(图1G~H) v iment in弥漫阳性(阳性率100%) 29例中25例CD117(阳性率86%) 453 弥漫阳性 ( 图 1 I) S M A 局灶阳性 3 例 K i 阳性指数5%~30% 其余desmin AE1/AE3 S -100 Calretinin CK5/6 HMB45 CgA Syn均为阴性表达 A B C D E F G H I 图1 上皮样胃肠间质瘤HE组织学形态特点及免疫组织化学表达 Figure 1 HE histological features and immunohistochemical expression of in epithelioid gastrointestinal stromal tumors (A)瘤细胞梁索状间质富于黏液(HE, 200) (B)瘤细胞呈片块状胞质丰富嗜酸(HE, 200) (C)瘤细胞呈微囊状结构胞质透明(HE, 200) (D)富于瘤细胞伴有异型间质黏液(HE, 200) (E)瘤细胞呈血管外皮瘤样排列(HE, 200) (F)瘤细胞呈血管瘤样分布(HE, 200) (G)瘤细胞弥漫表达Dog-1(SP, 200) (H)瘤细胞弥漫表达CD34(SP, 200) (I)瘤细胞弥漫表达CD117(SP, 200) (A) Trabecular cells, interstitial and mucus (HE, 200); (B) cells showed a massive, abundant cytoplasm eosinophilic (HE, 200); (C) tumor cells were microencapsulated structure, transparent cytoplasm (HE, 200); (D) full of tumor cell atypia, interstitial mucus (HE, 200); (E) the tumor cells were arranged in hemangiopericytoma (HE, 200); (F) the tumor cells were angiomatous distribution (HE, 200); (G) tumor cells diffuse expression of Dog-1 (SP, 200); (H) tumor cells diffusely expressed CD34 (SP, 200); (I) tumor cells diffusely expressed CD117 (SP, 200).

4 454 临床与病理杂志, 2017, 37(3) 3 讨论 GIST 的临床特征 : 发病年龄为 40~70( 中位 58) 岁, 青年人可发病, 男性多于女性 60%~70%GIST 发生于胃,20%~30% 发生于小肠,<10% 发生于食管结肠和直肠, 肠系膜腹腔腹膜后盆腔外阴及直肠阴道隔等都可发生 [3-5] GIST 临床表现无特异性, 且缺乏特异的血清学指标, 早期诊断比较困难甚至有患者是在其他手术中偶然发现 [6] 本组病例发生在胃肠道部位临床主要症状表现上腹部不适腹胀腹痛解柏油样大便等其中 4 例发生胃部 GIST 的病人在术中可见肝脏受累,4 例发生胃体后壁 GIST 与周围脾脏胰腺体尾部大网膜粘连而发生腹腔盆腔腹膜后的 GIST 由于位置深, 多数症状不明显而容易忽视, 常体检发现时已产生巨大肿块, 或对周围器官产生压迫引起相应的症状才去就诊 ; 术中常可见大网膜小肠系膜盆腔多发结节累及影像学 CT 对腹腔盆腔扫描常怀疑为转移癌组织病理特点 : 本组 29 例上皮样 GIST,13 例表现梭形上皮样细胞为主伴有部分卵圆形上皮样细胞,9 例表现梭形上皮样形态,7 例表现卵圆形上皮样形态肿物最大径 >10 cm 且核分裂象 >5 个 /50HPF 有 13 例, 核分裂象 <5 个 /50HPF 有 3 例 ; 肿物最大径 >5 cm 且 10 cm, 核分裂象 >5 个 /50HPF 有 9 例 ; 肿物最大径 >2 cm 且 5 cm, 核分裂象 <5 个 /50HPF 有 4 例根据中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 (2013 年版 ) [7] 进行危险度分级预后及良恶性分组高危险度有 25 例, 中危险度 4 例 ; 预后分组为 2 的有 4 例 3b 有 3 例,6a 有 9 例,6b 有 13 例 ; 界定良性的 GIST 有 4 例, 最终界定恶性 GIST 有 25 例与 4 例良性 GIST 相比, 恶性 GIST 组织特点表现其瘤细胞丰富, 核质比高核仁不明显, 部分病例核大小不等具有多形性, 核分裂较多, 可伴有多灶凝固性坏死间质多数伴有黏液样变性免疫组织化学 : 本组病例 DOG-1 和 CD34 在上皮样 GIST 均弥漫阳性表达,CD117 在本组有 25 例弥漫阳性表达上皮样 GIST 瘤细胞排列方式具有多种变化, 特别是发生在胃肠道外易考虑其他上皮或间叶性肿瘤,CD34 弥漫阳性表达可以排除上皮源性肿瘤和许多间叶源性肿瘤如发生腹腔或腹膜后的纤维瘤病纤维肉瘤未分化肉瘤平滑肌肉瘤脂肪肉瘤等文献 [8] 报道 PDGFRA 18 号外显子 D842V or D842_H845del 活化突变与上皮样 GIST 有关故 DOG-1 在诊断 GIST 具有非常高的特异性, 尤其在上皮样 GIST 中的阳性表达 CD117 是 c-kit 基因的蛋白产物, 其基因突变是 GIST 发病机制的关键文献 [9] 报道 CD117 阳性率达 96.6% 而在野生型 GIST 呈阴性表达本研究中 CD117 在上皮样 GIST 阳性表达率 86%, 低于文献的报道, 这可能与上皮样类型的 GIST 有关另外 CD117 在其它一些上皮及间叶肿瘤均有不同程度的表达因此, 在上皮样 GIST 诊断中, 由于形态多变, 且发生的部位广泛, 组织学诊断困难时会更多的依靠免疫组织化学来辅助诊断此时需联合 CD34, CD117,DOG-1 及要鉴别的肿瘤免疫标记进行一起诊断和鉴别诊断 GIST 可以表达肌源性标记如 SMA,H-caldesmon, 但不表达 Desmin 本组病例仅有 3 例局灶表达 SMA 偶尔也表达 S-100, 这些与 GIST 细胞起源有关鉴别诊断 :1) 神经内分泌肿瘤可能会与具有器官样结构的上皮样 GIST 混淆 [10] 肿瘤免疫组织化学 Syn,CgA 均阳性, 而上皮样 GIST 呈 DOG-1 CD34 和 CD117 弥漫阳性,Syn, CgA 免疫标记阴 [10] 性 2) 恶性黑色素瘤研究表明 30%~50% 的恶性黑色素瘤表达 CD117, 尤其是转移性的恶性黑色素瘤,CD117 阳性率可达 63%, 这时上皮样 GIST 要和恶性黑色素瘤鉴别, 两者在形态上都具有多变性, 但免疫标记方面, 恶性黑色素瘤阳性表达 HMB45,S-100, 不表达 CD34,DOG-1 而上皮样 GIST 瘤细胞 S-100 可少部分弱阳性表达, CD34,DOG-1 常呈弥漫阳性表达, HMB45 呈阴性表达 3) 上皮源性的癌部分上皮样 GIST 具有腺泡样巢状或印戒样的细胞形态需与低分化癌或印戒细胞癌进行鉴别免疫组织化学低分化癌或印戒细胞癌 AE1/AE3 阳性, 而 CD117, CD34, DOG-1 阴性,AE1/AE3 在上皮样 GIST 可局灶弱阳性, 但 DOG-1,CD34 弥漫阳性 4) 恶性间皮瘤上皮样 GIST 腹腔内播散或转移后造成腹腔内多发结节, 要和间皮瘤鉴别特别是梭形上皮样 GIST 要和肉瘤样间皮瘤进行鉴别免疫组织化学标记间皮瘤阳性表达 Calretinin,CK5/6 等, 而不表达 CD34,DOG-1 5) 平滑肌肉瘤好发腹腔网膜和肠系膜等处 ; 瘤细胞肥胖, 呈束状排列, 大体和镜下形态与梭行上皮样 GIST 不易区分, 免疫组织化学标记平滑肌肉瘤 SMA,Desmin 阳性表达, 不表达 DOG-1, CD117, CD34 而上皮样 GIST 可表达 SMA,CD34,DOG-1,CD117, 但不表达 Desmin 治疗与预后 :15 例发生胃部上皮样 GIST 行部分胃组织及肿物切除术 ; 发生小肠及肠系膜行部

5 29 例上皮样胃肠间质瘤的临床病理特征王富强, 等 455 分小肠及肿物切除 ;2 例发生肠系膜由于肿物较大包绕血管行瘤体减灭术并口服伊马替尼治疗 ; 2 例直肠行 Miles 术,2 例行单纯肿物切除 ; 发生其它胃肠外部位肿瘤均 R0 切除及累犯周围器官部分切除随访病人其中 11 例失访,18 例成功随访达 62%(18/29) 其中 17 例均不等时间口服伊马替尼治疗, 其中 9 例病人距术后 4 个月 ~3 年死于腹腔及周围器官多发转移, 主要与肿物较大核分裂多坏死有关另外 8 例病人健在, 其中 3 例病人术后 2 年内复发综上所述,GIST 是常见于胃肠道, 上皮样 GIST 相对较少见, 且形态多变, 发生部位广泛, 易误诊为上皮源性肿瘤或其他具有上皮样分化的间叶性肿瘤另外上皮样 GIST 其肿物较大或多发细胞异型核分裂多伴有坏死者, 其复发风险非常高, 均应按恶性 GIST 处理 GIST 的 5 年生存率相对低因此, 认识上皮样 GIST 的组织学形态免疫组织化学特点及诊断和鉴别诊断, 对临床正确诊断治疗及判断预后具有十分重要的临床意义参考文献 1. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal[ J]. Am J Pathol, 1998, 152(5): Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics[ J]. Pol J Pathol, 2003, 54(1): Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors--definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis[ J]. Virchows Arch, 2001, 438(1): 郑增光, 孙娇娇, 孙文勇, 等. 阴道直肠隔胃肠间质瘤 2 例 [ J]. 浙江实用医学, 2016, 21(2): ZHENG Zengguang, SUN Jiaojiao, SUN Wenyong, et al. 2 cases of gastrointestinal stromal tumors of the vagina and rectum[ J]. Zhejiang Practical Medicine, 2016, 21(2): 李杜娟, 赵跃武, 付芳芳, 等. 外阴及直肠阴道隔胃肠道外间质瘤 3 例临床病理分析 [ J]. 临床与实验病理学杂志, 2015, 31(4): LI Dujuan, ZHAO Yuewu, FU Fangfang, et al. Extragastrointestinal stromal tumor arising in the vulva and rectovaginal septum: a clinicopathologic analysis of three cases[ J]. Chinese Journal of Clinical and Experimental Pathology, 2015, 31(4): 姜铀, 耿艳丽, 刘岩, 等. 胃肠道间质瘤 67 例临床特征与预后分析 [ J]. 医学与哲学, 2015, 36(20): JIANG You, LIU Yanli, LIU Yan, et al. Clinical character and prognosis of 67 cases with gastrointestinal stromal tumors[ J]. Medicine & Philosophy, 2015, 36 (10B): CSCO 胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 (2013 年版 )[ J]. 临床肿瘤学杂志, 2013, 18(11): CSCO gastrointestinal stromal tumor of the expert committee. Consensus on the diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumors in China (2013 Edition)[ J]. Chinese Clinical Oncology, 2013, 18 (11): Tajima S, Ohata A, Koda K, et al. Myxoid epithelioid gastrointestinal stromal tumor harboring an unreported PDGFRA mutation: report of a case and review of the literature[ J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(5): 陈东, 刘庆猛, 谭卫峰. CD117 和 DOG-1 在胃肠道间质瘤中的表达及意义 [ J]. 实用肿瘤杂志, 2015, 30(3): CHEN Dong, LIU Qingmeng, TAN Weifeng. Expressions of DOG-1 and CD117 in gastrointestinal stromal tumors and its clinicopathological significance[ J]. Journal of Practical Oncology, 2015, 30(3): 朱晓静, 张新华, 周航波, 等. 上皮样胃肠道间质瘤 12 例临床病理分析 [ J]. 临床与实验病理学杂志, 2010, 26(2): ZHU Xiaojing, ZHANG Xinhua, ZHOU Hangbo, et al. Clinicopathological features of epithelioid gastrointestinal stromal tumors: an analysis of 12 cases[ J]. Chinese Journal of Clinical and Experimental Pathology, 2010, 26(2): 本文引用 : 王富强, 谭改民. 29 例上皮样胃肠间质瘤的临床病理特征 [ J]. 临床与病理杂志, 2017, 37(3): doi: / j.issn Cite this article as: WANG Fuqiang, TAN Gaimin. Clinicopathologic features of 29 cases of epithelioid gastrointestinal stromal tumors[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2017, 37(3): doi: /j.issn

戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s

戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联