CRESTOR CDS最后版本，2001年6月13日

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暗窦
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1 准日期 :2006 年 12 月 27 日修改日期 :2008 年 11 月 14 日 2016 年 03 月 18 日 2011 年 01 月 05 日 2016 年 08 月 30 日 2014 年 01 月 02 日 2017 年 02 月 24 日瑞舒伐他汀钙片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 瑞舒伐他汀钙片商品名称 : 可定 /Crestor 英文名称 :Rosuvastatin Calcium Tablets 汉语拼音 :Ruishufatatinggai Pian 成份本品活性成份为瑞舒伐他汀钙化学名称 : 双 -[(E)-7-[4-(4- 氟基苯基 )-6- 异丙基 -2-[ 甲基 ( 甲磺酰基 ) 氨基 ]- 嘧啶 -5- 基 ](3R,5S)-3,5- 二羟基庚 -6- 烯酸 ] 钙盐 (2:1) 化学结构式 : F OH OH O Ca 2+ H 3 C N N N CH 3 O - 分子式 :(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量 : SO 2 CH 3 CH 3 2 性状瑞舒伐他汀钙片 5mg 圆形黄色薄膜衣片, 一面压印有 ZD4522 字样以及 5, 另一面平滑瑞舒伐他汀钙片 10mg

2 圆形粉红色薄膜衣片, 一面压印有 ZD4522 字样以及 10, 另一面平滑瑞舒伐他汀钙片 20mg 圆形粉红色薄膜衣片, 一面压印有 ZD4522 字样以及 20, 另一面平滑适应症本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗 ( 如 : 运动治疗减轻体重 ) 仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症 (IIa 型, 包括杂合子家族性高胆固醇血症 ) 或混合型血脂异常症 (IIb 型 ) 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者, 作为饮食控制和其它降脂措施 ( 如 LDL 去除疗法 ) 的辅助治疗, 或在这些方法不适用时使用规格按瑞舒伐他汀计 (1) 5mg (2) 10mg (3) 20mg 用法用量在治疗开始前, 应给予患者标准的降胆固醇饮食控制, 并在治疗期间保持饮食控制本品的使用应遵循个体化原则, 综合考虑患者个体的胆固醇水平预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性口服本品常用起始剂量为 5mg, 一日一次起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的患者可以考虑 10mg 一日一次作为起始剂量, 该剂量能控制大多数患者的血脂水平如有必要, 可在治疗 4 周后调整剂量至高一级的剂量水平本品每日最大剂量为 20mg 本品可在一天中任何时候给药, 可在进食或空腹时服用肾功能不全患者用药轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量肝功能损害患者用药

3 在 Child-Pugh 评分不高于 7 的受试者, 瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高在 Child-Pugh 评分 8 和 9 的受试者, 观察到全身暴露量的升高在这些患者, 应考虑对肾功能的评估没有在 Child-Pugh 评分超过 9 的患者中使用本品的经验本品禁用于患有活动性肝病的患者人种已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加在决定有亚裔人血统的患者用药剂量时应考虑该因素具有肌病易患因素患者的用药剂量建议具有肌病易患因素 ( 见注意事项 ) 患者的推荐起始剂量为 5mg 不良反应本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的在对照临床试验中, 因不良事件而退出试验的患者不到 4% 不良事件列表基于临床研究数据和广泛的上市后经验, 下列表格列出瑞舒伐他汀的不良反应特征依据发生频率和系统器官类别对以下不良事件分类不良事件的频率按如下次序排列 : 常见 ( 1/100, <1/10); 偶见 ( 1/1,000, < 1/100); 罕见 ( 1/10,000, <1/1,000); 十分罕见 (<1/10,000); 未知 ( 无法从现有数据估计 ) 系统器官分类常见偶见罕见十分罕见未知血液与淋巴系统异常免疫系统异常 1 内分泌糖尿病失调精神异常神经系头痛统异常头晕血小板减少症过敏反应 ( 包括血管性水肿 ) 多发性神经病记忆丧失抑郁症周围神经病变

4 系统器官分类常见偶见罕见十分罕见未知睡眠障碍 ( 包括失眠和梦魇 ) 呼吸胸廓和纵隔异常胃肠道异常便秘恶心腹痛胰腺炎咳嗽呼吸困难腹泻肝胆异常转氨酶升高黄疸肝炎皮肤和皮下组织异常骨骼肌和结缔组织异常肌痛瘙痒皮疹荨麻疹肌病 ( 包括肌炎 ) 横纹肌溶解关节痛 Stevens-Johnson 综合征肌腱损害, 有时还有破裂并发症免疫介导坏死性肌病肾脏和泌尿系统异常生殖系统和乳腺异常全身异常和用药部位不适无力血尿男子乳房发育水肿 1 发生频率取决于有无风险因素 ( 空腹血糖 5.6mmol/L BMI >30 kg/m 2 甘油三酯升高高血压病史 ) 同其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样, 本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势对肾脏的影响 : 在接受本品的患者中观察到蛋白尿 ( 试纸法检测 ), 蛋白大多数来源于肾小管不到 1% 的患者在 10mg 和 20mg 治疗期间的某些时段, 蛋白尿从无或微量升高至 ++ 或更多, 在接受 40mg 治疗的患者中, 这个比例约为 3% 在 20mg 剂量治疗中, 观察到蛋白尿从无或微量升高至 + 的轻度升高在大多数病例, 继续治疗后蛋白尿自动减少或消失根据临床试验和迄今为止的上市后的数据还不能确定蛋白尿和急性或进展性肾脏疾病之间的因果关系

5 在使用本品的患者中已经观察到血尿, 来自临床试验的数据表明其发生率很低对骨骼肌的影响 : 在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道, 如肌痛肌病 ( 包括肌炎 ), 以及罕见的横纹肌溶解, 特别是在使用剂量大于 20mg 的患者中在服用本品的患者中观察到肌酸激酶 (CK) 水平的升高呈剂量相关性 ; 大多数病例是轻度的无症状的和短暂的若肌酸激酶水平升高 (>5 ULN), 应中止治疗 ( 见注意事项 ) 对肝脏的影响 : 同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样, 在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高 ; 大多数病例是轻度的无症状的和短暂的据报道, 某些他汀类药物治疗中出现下列不良事件 : 性功能障碍间质性肺疾病的特殊病例, 尤其是接受长期治疗者儿科患者人群 : 接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期 52 周的临床试验中, 发现其肌酸激酶升高大于 10 ULN, 以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状, 较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高其它方面, 瑞舒伐他汀用于儿童和青少年患者中的安全性与成人相似他汀类药品 : 1. 他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应糖耐量异常糖化血红蛋白水平升高新发糖尿病血糖控制恶化的报告, 部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告 2. 上市后经验 : 他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道, 表现为记忆力丧失记忆力下降思维混乱等, 多为非严重可逆性反应, 一般停药后即可恢复禁忌本品禁用于 : 对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者活动性肝病患者, 包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过 3 倍的正常值上限 (ULN) 的患者

6 严重的肾功能损害的患者 ( 肌酐清除率 <30ml/min) 肌病患者同时使用环孢素的患者妊娠期间哺乳期间以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女注意事项对肾脏的作用 : 在高剂量特别是 40mg 治疗的患者中, 观察到蛋白尿 ( 试纸法检测 ), 蛋白大多数来源于肾小管, 在大多数病例, 蛋白尿是短暂的或断断续续的蛋白尿未被认为是急性或进展性肾病的前兆 ( 见不良反应 ) 对骨骼肌的作用 : 在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道, 如肌痛肌病, 以及罕见的横纹肌溶解, 特别是在使用剂量大于 20mg 的患者中依折麦布与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用时有极罕见的横纹肌溶解症的报告不排除药效的相互影响, 这些药物合用时应慎重肌酸激酶检测不应在剧烈运动后或存在引起肌酸激酶升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶 (CK), 这样会混淆对结果的解释若肌酸激酶基础值明显升高 (>5 ULN), 应在 5~7 天内再进行检测确认若重复检测确认患者肌酸激酶基础值 >5 ULN, 则不可以开始治疗治疗前和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样, 有肌病 / 横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重这些因素包括 : 肾功能损害甲状腺机能减退本人或家族史中有遗传性肌肉疾病既往有其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的酒精滥用年龄 >70 岁可能发生血药浓度升高的情况同时使用贝特类

7 对这些患者, 应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系, 建议给予临床监测若患者肌酸激酶基础值明显升高 (>5 ULN), 则不应开始治疗治疗中应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛无力或痉挛, 特别是在伴有不适和发热时应检测这些患者的肌酸激酶水平若肌酸激酶值明显升高 (>5 ULN) 或肌肉症状严重并引起整天的不适 ( 即使肌酸激酶 5 ULN), 应中止治疗若症状消除且肌酸激酶水平恢复正常, 可考虑重新给予本品或换用其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂的最低剂量, 并密切观察对无症状的患者定期检测肌酸激酶水平是不需要的罕见有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病 (IMNM)( 一种自身免疫性肌病 ) 的报告 IMNM 的特征为 : 近端肌无力和血清肌酸激酶升高, 且无论是否中止他汀类药物治疗该症状持续性存在肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病 ; 应用免疫抑制剂后改善在临床研究中, 没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加但是已经发现, 在其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂与贝酸类衍生物 ( 包括吉非贝齐 ) 环孢素烟酸吡咯类抗真菌药蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中, 肌炎和肌病的发生率增高吉非贝齐与一些 HMG-CoA 还原酶抑制剂同时使用, 可增加肌病发生的危险因此, 不建议本品与吉非贝齐合用应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险不推荐瑞舒伐他汀与夫西地酸合用在接受此种联合用药的患者中有发生横纹肌溶解 ( 包括死亡 ) 的报告 ( 见药物相互作用 ) 对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰 ( 如败血症低血压大手术外伤严重的代谢内分泌和电解质异常, 或未经控制的癫痫 ) 的患者, 不可使用本品对肝脏的影响同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样, 过量饮酒和 / 或有肝病史者应慎用本品建议在开始治疗前及开始后第 3 个月进行肝功能检测若血清转氨酶升高超过正常值上限 3 倍, 本品应停用或降低剂量对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症, 应在开始本品治疗前治疗原发疾病

8 人种药代动力学研究显示, 亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人蛋白酶抑制剂据观察, 接受瑞舒伐他汀和不同蛋白酶抑制剂合并用药 ( 与利托那韦合用 ) 的受试者中, 瑞舒伐他汀的全身暴露量增加应充分考虑接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 患者使用本品的降脂获益, 以及合用蛋白酶抑制剂治疗时, 瑞舒伐他汀血浆浓度升高的可能性除非调整本品剂量, 否则不建议与蛋白酶抑制剂合用乳糖不耐症患有罕见的遗传性半乳糖不耐受性乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良等患者不应服用本品间质性肺疾病据报道, 在一些他汀类药物治疗中出现间质性肺疾病的罕见病例, 尤其是长期治疗者出现的特征包括 : 呼吸困难无痰干咳和健康总体状况衰退 ( 乏力体重减轻和发热 ) 患者发生疑似间质性肺疾病时, 应中止他汀类药物治疗糖尿病有报道显示,3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A, HMG-CoA) 还原酶抑制剂 ( 包括本品 ) 的使用与糖化血红蛋白 (Glycated haemoglobin A1C, HbA1c) 和空腹血清葡萄糖水平升高相关应按照相关指导原则要求, 对风险患者 ( 空腹血糖 :5.6~6.9mmol/L,BMI >30 kg/m 2, 甘油三酯升高高血压 ) 进行临床和生化监测儿科患者群体对年龄在岁 Tenner 分期处于第二性征成熟期的儿科患者, 根据线性增长 ( 身高 ) 体重 BMI( 体重指数 ) 的评估服用瑞舒伐他汀的期限限定为一年经过 52 周的研究治疗后, 对生长体重 BMI 或性成熟方面没有影响在儿童和儿科患者中的临床试验经验有限, 瑞舒伐他汀对青春期患者的长期 ( 大于 1 年 ) 治疗效果尚未得知接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期 52 周的临床试验中, 发现其肌酸激酶升高大于 10 ULN, 以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状, 较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高 ( 见不良反应 ) 对驾驶车辆和操纵机器的影响

9 确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行然而, 根据药效学特性, 本品不大可能影响这些能力在驾驶车辆和操纵机器时, 应考虑到治疗中可能会发生头晕孕妇及哺乳期妇女用药本品禁用于孕妇及哺乳期妇女用药有可能怀孕的妇女应该采取适当的避孕措施由于胆固醇和其它胆固醇生物合成产物对胚胎的发育很重要, 来自 HMG- CoA 还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处动物研究提供了有限的生殖毒性的证据若患者在使用本品过程中怀孕, 应立即中止治疗瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁尚无有关瑞舒伐他汀分泌入人乳的资料儿童用药本品在儿童的安全性和有效性尚未建立儿科使用的经验局限于少数 ( 年龄 8 岁 ) 纯合子家族性高胆固醇血症的患儿因此, 目前不建议儿科使用本品老年用药无需根据年龄调整剂量临床研究中服用本品的患者,3159 名 (31%) 65 岁,698 名 (6.8% ) 75 岁这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高, 高龄是肌病的一个易感因素, 因此应用于老年人群应谨慎药物相互作用合并用药对瑞舒伐他汀的作用转运蛋白抑制剂 : 瑞舒伐他汀是某些转运蛋白的底物, 包括肝摄取转运蛋白 OATP1B1 和外排转运蛋白 BCRP 本品与上述转运蛋白抑制剂的医药产品联合使用时, 可能导致瑞舒伐他汀血浆浓度升高和肌病 ( 包括横纹肌溶解 ) 风险增加尽可能考虑采用替代用药, 需要时, 可暂时中止本品治疗上述药品与本品联合用药不可避免时, 应谨慎考虑联合给药的获益与风险以及对本品进行剂量调整环孢素 : 本品与环孢素合并使用时, 瑞舒伐他汀的 AUC 比在健康志愿者

10 中所观察到的平均高 7 倍 ( 与服用本品同样剂量的相比 ) 合用不影响环孢素的血浆浓度本品禁用于同时接受环孢素治疗的患者蛋白酶抑制剂 : 尽管药物相互作用的机制尚不明确, 但同时服用蛋白酶抑制剂可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量在药代动力学研究中, 健康志愿者同时服用本品 10mg 与含有两种蛋白酶抑制剂的复方制剂 (300mg 阿扎那韦 /100mg 利托那韦 ), 结果显示瑞舒伐他汀的 AUC 和 Cmax 值分别升高了约 3 倍和 7 倍基于预期的瑞舒伐他汀暴露量增加, 调整本品剂量后, 合并使用蛋白酶抑制剂应谨慎 ( 见注意事项 ) 吉非贝齐和其它降脂产品 : 本品与吉非贝齐同时使用, 可使瑞舒伐他汀的 Cmax 和 AUC 增加 2 倍根据专门的相互作用研究的资料, 预计本品与非诺贝特无药代动力学相互作用, 但可能发生药效学相互作用吉非贝齐非诺贝特其它贝特类 ( 如苯扎贝特 ) 和降脂剂量 ( 1g/ 天 ) 的烟酸与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加, 这可能是由于它们单独给药时能引起肌病依折麦布 : 高胆固醇血症受试者中, 本品 10mg 和依折麦布 10mg 的合并用药导致瑞舒伐他汀 AUC 增加 1.2 倍不能排除本品与依折麦布之间发生药效相互作用而出现不良反应抗酸药 : 同时给予本品和一种含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液, 可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约 50% 如果在服用本品 2 小时后再给予抗酸药, 这种影响可减轻这种药物相互作用的临床意义尚未研究红霉素 : 本品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的 AUC 下降 20% Cmax 下降 30% 这种相互作用可能是由红霉素引起的胃肠运动增加所致细胞色素 P450 酶 : 体外和体内研究的资料都显示, 瑞舒伐他汀既非细胞色素 P450 同工酶的抑制剂, 也不是酶诱导剂另外, 瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物因此, 估计不存在由细胞色素 P450 介导的代谢所致的药物相互作用瑞舒伐他汀与氟康唑 (CYP 2C9 和 CYP 3A4 的一种抑制剂 ) 或酮康唑 (CYP 2A6 和 CYP 3A4 的一种抑制剂 ) 之间不存在具有临床相关性的相互作用秋水仙碱 : 有报告包括瑞舒伐他汀在内的 HMG-CoA 还原酶抑制剂与秋水仙碱合用时发现包括横纹肌溶解在内的肌病, 因此, 本品与秋水仙碱合用要谨慎

11 需调整瑞舒伐他汀剂量的相互作用 : 与已知增加本品暴露量的药物合用时, 应进行剂量调整预期暴露量 (AUC) 增加约 2 倍或更高时, 本品的起始剂量为 5mg 每日一次应调整本品的每日最大剂量, 以使瑞舒伐他汀预期暴露量不超过最大推荐剂量下的暴露水平已发表临床试验中有关合并用药对瑞舒伐他汀暴露量的作用 (AUC; 按照降序顺序 ) 相互作用药物的给药方案瑞舒伐他汀给药方案瑞舒伐他汀 AUC 的 * 变化环孢素 75 mg BID~200 mg BID,6 10 mg OD,10 天 7.1 倍个月阿扎那韦 300 mg/ 利托那韦 100 mg 10 mg, 单剂量 3.1 倍 OD,8 天 Simeprevir 150mg OD,7 天 10mg, 单剂量 2.8 倍洛匹那韦 400 mg/ 利托那韦 100 mg BID,17 天 20 mg OD,7 天 2.1 倍氯吡格雷 300mg 负荷,24 小时后维 20mg, 单剂量 2 倍持剂量 75mg 吉非贝齐 600 mg BID,7 天 80 mg, 单剂量 1.9 倍艾曲泊帕 75 mg OD,5 天 10 mg, 单剂量 1.6 倍达芦那韦 600 mg/ 利托那韦 100 mg 10 mg OD,7 天 1.5 倍 BID,7 天替拉那韦 500 mg/ 利托那韦 200 mg 10 mg, 单剂量 1.4 倍 BID,11 天决奈达隆 400 mg BID 不适用 1.4 倍伊曲康唑 200 mg OD,5 天 10 mg, 单剂量 1.4 倍 ** 依折麦布 10 mg OD,14 天 10 mg,od,14 天 1.2 倍 ** 福沙那伟 700 mg/ 利托那韦 100 mg 10 mg, 单剂量 BID,8 天阿格列扎 Aleglitazar 0.3 mg,7 天 40 mg,7 天水飞蓟素 140 mg TID,5 天 10 mg, 单剂量非诺贝特 67 mg TID,7 天 10 mg,7 天利福平 450 mg OD,7 天 20 mg, 单剂量酮康唑 200 mg BID,7 天 80 mg, 单剂量氟康唑 200 mg OD,11 天 80 mg, 单剂量红霉素 500 mg QID,7 天 80 mg, 单剂量 20% 黄芩苷 50 mg TID,14 天 20 mg, 单剂量 47% * 文中所示的 x 倍变化数据代表合并用药和单独使用瑞舒伐他汀的简单比值, 文中所示 % 变化代表相对于单独使用瑞舒伐他汀的差异 % 分别以和表示增加无变化和减少 ** 已进行应用本品不同剂量的数项相互作用研究, 本表所示数据为最显著比值 OD = 每日一次 ;BID = 每日两次 ;TID = 每日三次 ;QID = 每日四次

12 瑞舒伐他汀对合并用药的作用维生素 K 拮抗剂 : 同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样, 对同时使用维生素 K 拮抗剂 ( 如 : 华法林或其他香豆素类抗凝剂 ) 的患者, 开始使用本品或逐渐增加本品剂量可能导致国际标准化比率 (INR) 升高停用本品或逐渐降低本品剂量可导致 INR 降低在这种情况下, 适当检测 INR 是需要的口服避孕药 / 激素替代治疗 (HRT): 同时使用本品和口服避孕药, 使炔雌醇和炔诺孕酮的 AUC 分别增加 26% 和 34% 在选择口服避孕药剂量时应考虑这些血药浓度的升高尚无同时使用本品和 HRT 的受试者的药代动力学数据, 因此, 不能排除存在类似的相互作用但是, 在临床试验中, 这种联合用药很广泛, 且被患者良好耐受其他药物 : 根据来自专门的药物相互作用研究的数据, 估计本品与地高辛不存在有临床相关性的相互作用夫西地酸 : 尚未开展瑞舒伐他汀和夫西地酸药物相互作用的研究与其他他汀类药物一样, 瑞舒伐他汀和夫西地酸合用的上市后经验中, 已报告出现肌肉相关事件 ( 包括横纹肌溶解 ) 因此, 不推荐瑞舒伐他汀与夫西地酸合用如果可能, 建议暂时停止瑞舒伐他汀治疗如果合用不能避免, 应密切对患者进行监测其他与他汀类可能产生相互作用的药物包括 : 泰利霉素奈法唑酮胺碘酮等儿童患者人群 : 仅在成人中实施了相互作用研究, 有关儿童人群的相互作用信息尚未可知药物过量本品过量时没有特殊治疗方法一旦发生过量, 应给予对症治疗, 需要时采用支持性措施应监测肝功能和肌酸激酶水平血液透析可能没有明显疗效临床试验瑞舒伐他汀能降低升高的 LDL- 胆固醇总胆固醇和甘油三酯, 升高 HDL- 胆固醇水平它也能降低 ApoB 非 HDL-C VLDL-C VLDL-TG, 升高 ApoA- I( 见表 1) 本品还能降低 LDL-C/HDL-C 总胆固醇/HDL-C 非 HDL-C/HDL-C

13 以及 ApoB/ApoA-I 的比值表 1 瑞舒伐他汀钙片对原发性高胆固醇血症 (IIa 和 IIb 型 ) 患者的量效结果 * ( 相对于基线值改变的平均百分率 ) 剂量 N LDL-C Total-C HDL-C TG nonhdl-c ApoB ApoA-I 安慰剂本品对高胆固醇血症的成年患者有效, 不论这些患者是否伴有高甘油三酯血症, 也不论患者的种族性别和年龄, 在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高胆固醇血症患者中, 本品也显示出相应的治疗效果根据 III 期临床研究数据的汇总, 本品在治疗大多数 IIa 和 IIb 型高胆固醇血症患者 (LDL-C 的平均基线值约为 4.8mmol/L) 以达到欧洲动脉粥样硬化协会 (EAS) 指导原则的目标中有效 ; 接受 10mg 治疗的患者中约 80% 达到 EAS 对 LDL-C 的目标 (<3mmol/L) 在国外一项对杂合子家族性高胆固醇血症的研究中, 共 435 例患者接受瑞舒伐他汀 20~80mg 的治疗结果显示, 在剂量递增至 40mg( 治疗 12 周 ) 后, LDL-C 减少 53%,33% 的患者达到 EAS 对 LDL-C 的目标 (<3mmol/l) 同时有开放性剂量递增的研究观察了 20~40mg 的瑞舒伐他汀对 42 例纯合子家族性高胆固醇血症患者的治疗效果在这整个人群中,LDL-C 平均降低 22% 在有限数量患者的临床研究中, 当本品与非诺贝特合用时, 对降低甘油三酯有额外的疗效 ; 本品与烟酸合用时, 对升高 HDL-C 水平有额外的疗效在一项随机双盲安慰剂对照的研究 (METEOR) 中,984 名年龄在 45 至 70 岁冠心病发病低危 (Framingham 10 年发病危险 <10%) 伴有亚临床动脉粥样硬化 ( 经检测颈动脉内膜 - 中层厚度 CIMT 证实 ) 患者随机接受每日一次 40mg 瑞舒伐他汀或安慰剂治疗两年, 这些患者的平均 LDL-C 为 4.0mmol/L(154.5mg/dL) 结果发现: 与安慰剂相比, 瑞舒伐他汀可以显著降低 12 个颈动脉节段最大 CIMT 的进展速率 ( mm/ 年 [95% 置信区间 , ;p<0.0001]) 与基线值相比, 瑞舒伐他汀治疗组的变化为 mm/ 年 [-0.12%/ 年 ( 无统计学差异 )], 而安慰剂组则进一步进展, 为 mm/ 年

14 [1.12%/ 年 (p<0.0001)] 迄今 CIMT 的降低与心血管事件风险降低之间的直接联系尚未得到证实一项评价瑞舒伐他汀研究 (JUPITER) 的干预性试验中, 纳入男性 ( 50 岁 ) 和女性 ( 60 岁 ) 患者共 17,802 例, 入选患者的 LDL-C <130mg/dL (3.3mmol/l) 且 hs- CRP 2mg/L, 没有心血管疾病的临床证据, 评估瑞舒伐他汀对主要动脉粥样硬化心血管疾病事件发生的作用研究受试者随机分配至安慰剂组 (n=8901) 或瑞舒伐他汀 20mg 每日一次组 (n=8901), 平均随访 2 年与安慰剂组相比, 瑞舒伐他汀组患者的 LDL 胆固醇浓度下降 45%(p<0.001) 研究人群基线 Framingham 风险评分估计的 10 年冠心病风险为 11.6%, 其中相当多患者具有心血管风险因素, 例如高血压 (58%), 低 HDL-C 水平 (23%), 吸烟 (16%), 早发冠心病的家族史 (12%) 一级终点为复合终点 : 首次发生以下主要心血管事件的时间 : CV 死亡, 非致死性心肌梗死, 非致死性中风, 因不稳定心绞痛或冠脉血运重建的住院结果 : 瑞舒伐他汀显著降低主要心血管事件的风险 ( 安慰剂组 252 个事件 vs. 瑞舒伐他汀组 142 个事件 ) (p < 0.001), 相对风险降低 44% 绝对风险降低 1.2% 对基线 Framingham 风险评分 > 20% 的高危受试者亚组的事后分析中 (1,558 名受试者 ), 与安慰剂组相比, 瑞舒伐他汀组受试者心血管死亡卒中和心肌梗死的复合终点显著降低 (p=0.028) 以事件率/1000 患者 - 年计, 绝对风险降低 8.8 该高危组的总死亡率未改变 (p=0.193) 基线 SCORE 风险 5% 的高危受试者亚组 ( 外推至包括 65 岁以上受试者 ) 的事后分析显示 ( 共 9302 名受试者 ), 与安慰剂组相比, 瑞舒伐他汀组受试者心血管死亡卒中和心肌梗死的复合终点显著降低 (p=0.0003) 事件发生率的绝对风险降低 5.1/1000 患者 - 年该高危组的总死亡率未改变 (p=0.076) JUPITER 试验中, 因不良事件中止使用研究药物的受试者比例为瑞舒伐他汀组 6.6%, 安慰剂组 6.2% 导致治疗中止的最常见不良事件包括: 肌痛 ( 瑞舒伐他汀组 0.3%, 安慰剂组 0.2%) 腹痛( 瑞舒伐他汀组 0.03%, 安慰剂组 0.02%) 和皮疹 ( 瑞舒伐他汀组 0.02%, 安慰剂组 0.03%) 发生率大于或等于安慰剂组的最常见不良事件为 : 尿道感染 ( 瑞舒伐他汀组 8.7%, 安慰剂组 8.6%) 鼻咽炎( 瑞舒伐他汀组 7.6%, 安慰剂组 7.2%) 背痛( 瑞舒伐他汀组 7.6%, 安慰剂组 6.9%) 和肌痛 ( 瑞舒伐他汀组 7.6%, 安慰剂组 6.6%)

15 在中国进行的进口药品注册临床研究的结果 : 在中国进行的注册临床研究为随机双盲两组平行分组采用瑞舒伐他汀钙片 10mg 进行的为期 12 周的阳性药物对照研究在第 12 周时, 使用瑞舒伐他汀钙片 10mg 仍未达到 ATP III LDL-C 目标的患者, 增加瑞舒伐他汀钙的剂量至 20mg 延续治疗 8 周, 此阶段为开放性非对照研究来自各危险分层的 201 例患者接受了瑞舒伐他汀 10mg 12 周的治疗本研究随机时的基线血 LDL-C 为 192±20.2mg/dl 研究结果显示, 瑞舒伐他汀 10mg 治疗 12 周后血 LDL-C 的降低百分比率为 45.6%; 血 TC 和 ApoB 的降低百分比率分别为 33.2% 和 40.3%; 同时, 瑞舒伐他汀 10mg 使 HDL-C 和 ApoAI 分别升高 6.6% 和 12.5%, 使 TG 降低 22.8% 瑞舒伐他汀 10mg 使 78.0% 的受试者的 LDL-C 达到美国国家胆固醇教育计划中关于成年人高胆固醇血症的检测评估和治疗的第三次专向调查报告 (NCEP ATP III) 的靶目标, 在冠心病及其等危症这一高危人群中的达标率为 56.5% 未达标的患者增加剂量至 20mg 一日一次, 共服 8 周, 降脂幅度和达标率进一步增加在起效时间上, 瑞舒伐他汀 10mg 在治疗 6 周时已经发挥最大调脂作用, 并持续至 12 周研究结束本研究中, 与瑞舒伐他汀药物相关的不良事件发生率为 6.6%, 与对照药相当 ; 研究者判断无药物相关的严重不良事件有 1 例瑞舒伐他汀受试者发生严重不良事件, 研究者判断与药物无关试验期间无死亡病例报告研究中未出现肌酸激酶升高超过正常值上限 10 倍或肌病的受试者, 有 1 例 ALT 升高超过正常值上限 3 倍, 无不适主诉, 研究结束后随访恢复正常, 无其它具临床意义的生命体征实验室指标或心电图改变有 13 例患者出现轻度 ( 小于正常值上限 3 倍 ) 的 ALT 升高其中 5 例基线 ALT 值已轻度升高, 但小于正常值上限的 1.5 倍在使用本品 20mg 的延续治疗中, 无严重不良事件无肌病发生, 无具临床意义的肝酶升高或其它实验室指标改变药理毒理药理作用瑞舒伐他汀是一种选择性竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂 HMG-CoA 还原酶是 3- 羟 -3- 甲戊二酰辅酶 A 转变成甲羟戊酸过程中的限速酶, 甲羟戊酸

16 是胆固醇的前体动物试验与细胞培养试验结果显示, 瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高, 并具有选择性, 肝脏是降低胆固醇的作用靶器官体内体外试验结果显示, 瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝 LDL 受体数量, 由此增强对 LDL 的摄取和分解代谢, 并抑制肝脏 VLDL 合成, 从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数量对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者非家族性高胆固醇血症患者混合型血脂异常患者, 瑞舒伐他汀能降低总胆固醇 LDL-C ApoB 非 HDL- C 水平瑞舒伐他汀也能降低 TG 升高 HDL-C 水平对于单纯高甘油三酯血症患者, 瑞舒伐他汀能降低总胆固醇 LDL-C VLDL-C ApoB 非 HDL-C TG 水平, 并升高 HDL-C 水平尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响毒理研究中枢神经系统毒性几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损伤, 可见血管周围出血水肿血管周围单核细胞浸润与本类药物结构相似的一个药物, 在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时, 出现剂量依赖性视神经退变 ( 视网膜 - 膝状体纤维 Wallerian 变性 ) 1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 100 倍 ), 第 24 天由于濒死而安乐死, 可见脉络丛间质水肿出血部分坏死犬经口给予瑞舒伐他汀 6mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 20 倍 ), 连续 52 周, 可见角膜浑浊犬经口给予瑞舒伐他汀 30mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 60 倍 ), 连续 12 周, 可见白内障发生犬经口给予瑞舒伐他汀 90mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 100 倍 ), 连续 4 周, 可见视网膜发育不良和视网膜脱落犬在剂量 30mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 60 倍 ) 时, 连续给药 1 年, 未见对视网膜的影响遗传毒性瑞舒伐他汀在 Ames 试验小鼠淋巴瘤试验 CHL 细胞染色体畸变试验小鼠微核试验中的结果均为阴性生殖毒性

17 在大鼠生育力试验中, 雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 mg/kg/ 天, 最高剂量下 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 10 倍 ) 未见对生育力的不良影响犬经口给予瑞舒伐他汀 30mg/kg/ 天连续 1 个月, 睾丸中可见巨精细胞 (Spermatidic giant cell) 猴经口给予瑞舒伐他汀 30mg/kg/ 天连续 6 个月, 可见巨精细胞输精管上皮空泡化犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40mg/ 天的 20 倍和 10 倍同类药物也可见类似现象雌性大鼠交配前至交配后 7 天经口给予 mg/kg/ 天, 高剂量组 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 10 倍 ) 可见胎仔体重减轻骨化延迟大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天 ( 离乳 ) 经口给予 mg/kg/ 天, 高剂量组 ( 按体表面积推算, 大于等于人 40mg/ 天的 12 倍 ) 可见幼仔存活率降低家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天 ( 离乳 ) 经口给予 mg/kg/ 天 ( 按体表面积推算, 与人 40mg/ 天相当 ), 可见胎仔存活率降低, 母体动物死亡瑞舒伐他汀剂量在大鼠中 25mg/kg/ 天家兔 3mg/kg/ 天未见致畸性 ( 分别按 AUC 和体表面积推算, 与人 40mg/ 天的暴露量相当 ) 致癌性在大鼠 104 周致癌性试验中, 经口给药剂量为 mg/kg/ 天 80mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 20 倍 ) 剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高, 低剂量下未见发生率升高在小鼠 107 周致癌性试验中, 经口给药剂量为 mg/kg/ 天 200mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 20 倍 ) 剂量组动物可见肝细胞腺瘤 / 癌发生率增加, 低剂量下未见发生率升高药代动力学在国外完成的药代动力学研究结果 : 吸收 : 本品口服 5 小时后血药浓度达到峰值绝对生物利用度为 20% 分布 : 瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取, 肝脏是胆固醇合成及 LDL-C 清除的主要部位瑞舒伐他汀的分布容积约为 134L 瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率( 主要是白蛋白 ) 约为 90% 代谢 : 瑞舒伐他汀发生有限的代谢 ( 约 10%) 用人肝细胞进行的体外代谢

18 研究显示, 瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物参与代谢的主要的同工酶是 CYP 2C9,2C19 3A4 和 2D6 参与代谢的程度较低已知的代谢产物为 N 位去甲基和内酯代谢物 N 位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低 50%, 而内酯代谢物被认为在临床上无活性对循环中的 HMG-CoA 还原酶的抑制活性,90% 以上来自瑞舒伐他汀排泄 : 约 90% 剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出 ( 包括吸收的和未吸收的活性物质 ), 其余部分通过尿液排出尿中约 5% 为原形血浆清除半衰期约为 19 小时清除半衰期不随剂量增加而延长血浆清除率的几何平均值约为 50L/ 小时 ( 变异系数为 21.7%) 和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样, 肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子 OATP-C 该转运子在肝脏对瑞舒伐他汀的清除中很重要线性 : 瑞舒伐他汀的全身暴露量随剂量成比例增加多次给药后的药代动力学参数不变口服剂量中仅约 10% 的瑞舒伐他汀发生代谢, 主要是 N 位去甲基特殊人群 : 年龄和性别 : 年龄或性别对于瑞舒伐他汀的药代动力学不产生有临床意义影响肾功能不全 : 在一项对不同程度肾功能损害患者进行的研究中, 轻度和中度肾脏疾病对瑞舒伐他汀或 N- 去甲基代谢物的血浆浓度没有影响但是与健康志愿者相比, 严重肾功能损害 ( 肌酐清除率 <30ml/min) 患者的血药浓度增加 3 倍, N- 去甲基代谢物的血药浓度增加 9 倍血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约 50% 肝功能不全 : 在一项对不同程度肝功能损害患者进行的研究中, 没有证据表明 Child-Pugh 评分不超过 7 的受试者的暴露量有升高但 2 例 Child-Pugh 评分为 8 和 9 的患者, 他们的瑞舒伐他汀暴露量比那些 Child-Pugh 评分值低的患者增高至少 2 倍尚无 Child-Pugh 评分超过 9 的受试者的使用经验遗传多态性 : HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 包括瑞舒伐他汀 ) 的分解代谢涉及 OATP1B1 和 BCRP 转运蛋白 SLCO1B1(OATP1B1) 和 / 或 ABCG2(BCRP) 遗传多态性的患者中, 存在瑞舒伐他汀暴露量增加风险与 SLCO1B1 c.521tt 或 ABCG2 c.421cc 基因型患者相比,SLCO1B1 c.521cc 和 ABCG2 c.421aa 基因多态性患者出现瑞舒伐他汀暴露量 (AUC) 升高的可能性较大虽然在临床实践

19 中还尚未建立该特殊基因分型特征, 但是对于具有上述已知基因多态性的患者, 建议降低本品日剂量人种 : 国外的药代动力学研究显示, 亚洲人 ( 包括中国人 ) 受试者的血药浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 中位值和峰浓度 (Cmax) 约为西方高加索人受试者的 2 倍人群药代动力学分析显示, 在高加索人和黑人组中, 药代动力学无临床相关的差异在中国进行的中国人健康志愿者药代动力学研究的结果 : 本研究对毫克瑞舒伐他汀钙片单次给药和多次给药后的中国人健康志愿者的药代动力学参数进行了测定单次给药后,tmax 中位值的范围在小时, 随后呈指数降低半衰期 (t1/2) 为 11 至 12 小时左右多次给药的第 3 天, 血药浓度达到稳态多次给药后的药物蓄积很少, 且与剂量无关本研究与此前在新加坡和美国完成的有关中国人健康志愿者的药代动力学研究, 确定了瑞舒伐他汀钙在中国人健康志愿者中的药代动力学特性在这三个研究中, 瑞舒伐他汀钙的药代动力学参数相似贮藏密封, 在干燥处保存包装 5mg: 铝 / 铝塑泡包装,7 片 / 板,1 板 / 盒 10mg: 铝 / 铝塑泡包装,7 片 / 板,1 板 / 盒 ;7 片 / 板,4 板 / 盒 20mg: 铝 / 铝塑泡包装,7 片 / 板,1 板 / 盒有效期 36 个月执行标准 5mg: 进口药品注册标准 JX mg 和 20mg: 进口药品注册标准 JX 批准文号进口药品大包装注册证

20 (1) 5 mg: H (2) 10 mg: H (3) 20 mg: H 进口药品小包装注册证 (1) 5 mg: H (2) 10 mg: H (3) 20 mg: H 分包装批准文号 (1) 5 mg: 国药准字 J (2) 10 mg: 国药准字 J (3) 20 mg: 国药准字 J 生产企业生产企业 :IPR Pharmaceuticals, INCORPORATED 生产地址 :CARR 188 Lote 17, San Isidro Industrial Park, PO Box 1624, Canovanas, PR 00729, Puerto Rico 分包装企业 : 阿斯利康药业 ( 中国 ) 有限公司分包装地址 : 江苏省泰州市药城大道 88 号邮政编码 : 质量投诉电话 : , 产品信息免费咨询电话 : , 传真号码 : 网址 :

到 4% 不良事件的频率按如下次序排列 : 常见 ( 发生率 >1/100,<1/10); 少见 (>1/1000,<1/100); 罕见 (>1/10000,<1/1000); 极罕见 (<1/10000) 免疫系统异常罕见 : 过敏反应, 包括血管神经性水肿神经系统异常常见 : 头痛头晕胃肠

到 4% 不良事件的频率按如下次序排列 : 常见 ( 发生率 >1/100,<1/10); 少见 (>1/1000,<1/100); 罕见 (>1/10000,<1/1000); 极罕见 (<1/10000) 免疫系统异常罕见 : 过敏反应, 包括血管神经性水肿神经系统异常常见 : 头痛头晕胃肠瑞舒伐他汀钙片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 瑞舒伐他汀钙片英文名称 :Rosuvastatin Calcium Tablets 汉语拼音 :Ruishufatatinggai Pian 成份本品主要成份为瑞舒伐他汀钙化学名称 : 双 -[(E)-7-[4-(4- 氟基苯基 )-6- 异丙基 -2-[ 甲基 ( 甲磺酰基 ) 氨基 ]- 嘧啶 -5- 基 ]