384 劉俊人許景盛高嘉宏東與北非地區, 第 5 型在南非, 而第 6 型主要在香港與越南發現就 C 肝病毒感染的自然史而言, 急性 C 肝病毒感染後有百分之五十五到八十五的人會變成為慢性 C 肝病毒感染這些慢性 C 肝病毒感染者中有七成的機會在 10 年後變成慢性 C 型肝炎的患者, 變成慢

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飘缔弘
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專題報導內科學誌 2012:23:383-391 C 1,2 劉俊人 3 許景盛 1,2 高嘉宏 1 台大醫學院臨床醫學研究所 ; 2 台大醫院內科部暨肝炎研究中心 ; 3 慈濟醫院臺北分院肝膽腸胃科摘要 C 型肝炎病毒感染一直是全球公共衛生上的重要課題慢性 C 型肝炎的治療在近年來已經有了長足的進步, 亞太地區在這個研究領域上也有許多深入的研究與新的發現本文針對這個主題,

1 專題報導內科學誌 2012:23: C 1,2 劉俊人 3 許景盛 1,2 高嘉宏 1 台大醫學院臨床醫學研究所 ; 2 台大醫院內科部暨肝炎研究中心 ; 3 慈濟醫院臺北分院肝膽腸胃科摘要 C 型肝炎病毒感染一直是全球公共衛生上的重要課題慢性 C 型肝炎的治療在近年來已經有了長足的進步, 亞太地區在這個研究領域上也有許多深入的研究與新的發現本文針對這個主題, 首先就全球慢性 C 肝病毒感染的現況做概述其次對全球慢性 C 肝治療方式的演進作介紹, 以及目前依據不同 C 肝病毒基因型與病毒動力學所建立的個人化治療作解說最後並針對未來 C 肝治療的可能發展方向作介紹關鍵詞 : 慢性 C 型肝炎 (Chronic hepatitis C) 治療 (Treatment) 干擾素 (Interferon) 直接抗病毒藥物 (Direct-acting anti-viral) 反應引導式治療 (Response-guided therapy) 引言 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染一直是全球公共衛生上的重要課題慢性 C 型肝炎的治療在近年來已經有了長足的進步, 亞太地區在這個研究領域上也有許多深入的研究與新的發現, 以下本文將針對這個主題分成三個部分來說明 : 首先就全球慢性 C 肝病毒感染的現況作概述其次對全球慢性 C 肝治療方式的演進作介紹, 以及目前依據不同 C 肝病毒基因型與病毒動力學的個人化治療作解說 1-3 最後並針對未來 C 肝治療的可能發展方向作討論一全球目前慢性 C 肝病毒感染的概況根據世界衛生組織的估計, 全球目前至少有一億八千萬以上的人遭到 C 肝病毒的感染,C 肝病毒可以分成六種主要的基因型 4, 在歐美已開發國家以及臺灣, 主要是以 C 肝病毒基因型第 1 或 2 型為主, 第 3 型主要出現在東南亞地區或是靜脈注射藥癮患者中, 第 4 型主要發現在中 Reprint requests and Correspondence:Dr. Jia-Horng Kao Address: Graduate Institute of Clinical Medicine, National Taiwan University College of Medicine, 1 Chang-Te Street, Taipei 10002, Taiwan

2 384 劉俊人許景盛高嘉宏東與北非地區, 第 5 型在南非, 而第 6 型主要在香港與越南發現就 C 肝病毒感染的自然史而言, 急性 C 肝病毒感染後有百分之五十五到八十五的人會變成為慢性 C 肝病毒感染這些慢性 C 肝病毒感染者中有七成的機會在 10 年後變成慢性 C 型肝炎的患者, 變成慢性 C 型肝炎的患者中, 有近兩成的人在 20 年後會產生肝硬化在肝硬化的 C 肝患者中, 每年有百分之一到四的機會產生肝細胞癌, 百分之四到五的機會發生肝功能代償失調二慢性 C 肝治療的演變 : 依據 C 肝病毒基因型以及病毒動力學的個人化治療治療 C 肝有下列好處 : 一減低 C 肝病毒的傳染力, 二降低患者產生肝硬化或肝功能代償失調的危險性, 三降低肝細胞癌的風險, 四提高 C 肝患者的存活率, 五改善 C 肝患者的生活品質慢性 C 肝治療的主要目標為永久消滅病毒, 也就是病毒學上的 C 肝治癒然而 C 肝治療的終極目標為希望 C 肝患者的肝臟組織學及臨床指標能夠進步, 一方面能減緩肝臟組織纖維化的進展及肝硬化產生, 另一方面則希望能夠防止肝臟衰竭與肝細胞癌的發生 C 肝患者接受干擾素 (interferon, IFN) 治療時, 根據治療前中後病毒量的變化, 也就是病毒學反應 (virologic response), 可以將病人分成幾種不同的類型 1-3 假如病人在接受治療的二十四週內仍無法將血清中的 C 肝病毒清除時, 我們稱之為對治療無效者 (non-responder) 對治療無效的患者可以分成兩類 : 假如患者在接受治療十二週後, 病毒量仍無法降低為原病毒量的百分之一時, 稱為無反應者 (null responder); 若患者接受治療二十四週後, 雖然病毒量已降低為原病毒量的百分之一, 但是血清中仍檢測得到 C 肝病毒時, 稱為部分反應者 (partial responder) 此外, 如果病人在治療結束時的血清已檢測不到病毒, 但是在治療結束後二十四週內又再度檢測到血清中 C 肝病毒的核醣核酸 (HCV RNA) 時, 吾人稱之為復發者 (relapser) 假如病人在治療結束時血清中已經檢測不到病毒, 治療結束二十四週後的血清中仍檢測不到 C 肝病毒的核醣核酸時, 吾人則稱之為持續病毒學反應者 (sustained virologic responder, SVR) ( 一 ) 依據 C 肝病毒基因型的個人化治療之前的研究發現, 不同的 C 肝病毒基因型對於治療的效果是不一樣的歐美的研究資料顯示,C 肝病毒基因第 1 型對於長效型干擾素 (peginterferon, PegIFN or P) 與雷巴威林 (ribavirin, RBV or R) 合併治療的反應率為 29%-52%, 基因第 2 或第 3 型對治療的反應率為 79%-84% 1-3 因此美國肝病學會 (AASLD) 治療準則建議 : 感染 C 肝病毒基因第 1 或第 4 型的患者需接受 48 週的表一 : 慢性 C 型肝炎治療的建議基因型療程 ( 週 ) 長效型干擾素劑量 ( 每週一次皮下注射 ) 雷巴威林劑量 ( 每日劑量, 口服 ) 基因型 μg PegIFN α-2a 1000 mg (<75 kg) 基因型 mg (>75 kg) 1.5 μg/kg PegIFN α-2b 800 mg (<65 kg) 1000 mg (65 85 kg) 1200 mg ( kg) 1400 mg (>105 kg) 基因型 2/ μg PegIFN α-2a 800 mg (all) 1.5 μg/kg PegIFN α-2b 800 mg (<65 kg) 1000 mg (65 85 kg) 1200 mg (>85 kg)

3 C 肝治療新進展 385 長效型干擾素與雷巴威林的合併治療, 第 2 或 3 型患者的標準治療則為 24 週的合併治療 9 ( 表一 ) 值得注意的是, 與歐美國家的報告相比, 黃種人對標準 C 肝治療的效果較白種人好 5-8 臺灣大學及高雄醫學大學的研究團隊皆發現, 使用長效型干擾素並按照體重調整雷巴威林劑量進行治療時, 接受 24 週療程的 C 肝病毒基因第 1 型感染患者可以有近 60% 的 SVR 假如患者接受 48 週的治療時, 其 SVR 更可以提高到 80% 左右 ( 二 ) 依據 C 肝病毒動力學的個人化治療 C 肝干擾素治療的預測因子主要分為兩大類, 第一類是與病毒相關的因子, 第二類則是與宿主 (host) 相關的因子 6,7,9,10 與病毒相關的預測因子中, 除了治療前的 C 肝病毒量與病毒基因型外, 評估 C 肝患者接受治療時的 C 肝病毒量變化 ( 病毒動力學變化 ) 為目前臨床上預測患者 SVR 的重要參考臨床上常被用來評估患者治療效果的病毒動力學指標, 是接受治療時的快速病毒學反應 (rapid virologic response, RVR) 及早期病毒學反應 (early virologic response, EVR) ( 表二 ) 11 快速病毒學反應的定義為 : 患者接受治療四週時, 以敏感的 C 肝病毒核醣核酸試劑檢驗時仍檢測不到 C 肝病毒量 (< 50 IU/mL) 時稱之早期病毒學反應的定義為 : 以 C 肝病毒核醣核酸定量試劑檢驗, 當患者接受治療十二週時的 C 肝病毒量較治療前的病毒量減少 100 倍或以上時稱之 11 針對治療時沒有達到 RVR 患者之 EVR 可細分為 cevr (complete EVR) 與 pevr (partial EVR) 兩種 cevr 定義為 : 患者治療四週時沒有達到 RVR, 但是以敏感的 C 肝病毒核醣核酸檢驗患者接受治療十二週時的血清檢測不到病毒量 (<50 IU/mL) 時稱之 pevr 則為患者治療四週時沒有達到 RVR, 但是治療十二週時的血清中 C 肝病毒量較治療前的病毒量減少 100 倍或以上時稱之研究報告顯示, 患者治療時達到 RVR 者, 較只有達到 cevr 或 pevr 者, 有最高的 SVR 比率臺灣大學與高雄醫學大學的研究團隊皆指出, 如果 C 肝病毒基因第 1 型感染的患者在治療前的病毒量較低並且治療時有達到 RVR 者, 有較高的 SVR 比率, 並且該類患者接受 24 週治療的效果與接受 48 治療者相當 6,7 如果 C 肝病毒基因第 2 或 3 型感染的患者在治療時有達到 RVR 時, 該類患者同樣有較高的 SVR 比率高雄醫學大學的研究報告甚至指出 : 當 C 肝病毒基因第 2 型感染的患者治療中達到 RVR 時, 接受 16 週治療的效果與接受 24 週治療者不相上下 12 因此 C 肝患者可以根據病毒基因型治療前病毒量的高低以及治療中是否有達到 RVR 來進行個人化的治療 ( 圖一 ) ( 三 ) 宿主基因變異與 C 肝患者治療成效的關係宿主 IL28B 基因變異與 C 肝病毒感染有關, 不但與 C 肝病毒感染後的自然清除有關 (spontaneous clearance), 也與 C 肝患者接受干擾素合併雷巴威林的治療反應有關 13,14 研究發現與 C 肝病毒感染有關的 IL28B 基因單一核表二 :C 型肝炎患者治療時的病毒反應持續病毒學反應 (SVR) 快速病毒學反應 (RVR) 早期病毒學反應 (EVR) 治療終止時病毒學反應 (ETVR) 在治療結束後 24 週時, 用極敏感的檢驗方式, 仍然無法從血清中檢驗出 C 肝病毒核糖核酸時, 就可以判定患者已經達到持續病毒學反應, 也就是病毒學上的治癒在治療的 4 週後檢測不到 C 肝病毒的核糖核酸時, 就可以說病人已經達到快速病毒學反應在治療 12 週後對病人進行 C 肝核糖核酸的定量檢驗時, 發現病毒量已經變為原病毒量的百分之一以下或是根本檢測不到 C 肝病毒核糖核酸時, 就可以說病人已經達到早期病毒學反應治療無法達到早期病毒學反應的患者, 通常無法達到持續病毒學反應, 可以考慮中止治療在治療結束時無法檢測到 C 肝病毒的核糖核酸

4 時間()386 劉俊人許景盛高嘉宏初次治療之 C 肝患者基因型 1 或 4 基因型 2 或 3 治療前周4 低病毒量和快速病毒學反應 (+) 高病毒量和快速病毒學反應 (±) 快速病毒學反應 (+) 快速病毒學反應 (-) 早期病毒學反應 (+) 早期病毒學反應 (-) 12 合併治療 24 週合併治療 48 週停止治療合併治療 12 到 16 週合併治療 24 週圖一 :C 型肝炎個人化治療指引酸多態性 (single nucleotide polymorphism, SNP) 主要有兩個 :rs 與 rs , 這兩個 SNP 間存有連鎖不平衡 (linkage disequilibrium) 的關係由於黃種人在 rs 上有較高比率的 C/C allele ( 對偶基因 ) (International HapMap Project), 而帶有 rs C/C allele 的 C 肝患者對於干擾素相關治療的反應較帶有 T/C 或 T/T allele 的患者為好, 部分解釋了為何黃種人對於干擾素相關治療的反應該較白種人為佳三 C 肝患者治療的新進展目前干擾素和雷巴威林對於 C 型肝炎的治療雖然有大幅的進步, 但對於第 1 型 C 型肝炎患者的療效仍不甚理想, 並且治療療程較久, 副作用多, 價格昂貴, 因此新藥的發展對於 C 型肝炎治療有其必要新的藥物研發包括將目前的干擾素和雷巴威林結構上做改變, 以增加其半衰期, 減低其可能的副作用例如 :albuminlabeled interferon (Albuferon) 是將干擾素結構改變, 意圖降低副作用, 但結果顯示對 SVR 的提升並不顯著, 而且出現新的副作用 Viramidine (taribavirin) 是雷巴威林的原型藥物, 可以降低雷巴威林造成貧血的副作用, 但是其 SVR 比率也不比雷巴威林的效果好免疫反應對於 C 型肝炎病毒的清除扮演重要的角色, 因此有一些藥物即是作用在 TLR-7 (Toll-like receptor-7) 或 TLR-9, 藉由調節免疫反應來活化細胞內的抗病毒反應 Isatoribine 即是作用在 TLR-7 的受體, 目前正在進行臨床試驗另外一大類的藥物是根據 C 型肝炎病毒的複製生活史加以研發, 其中每一個步驟都是抗病毒藥物研發的目標, 該類藥物稱作 C 型肝炎直接抗病毒藥物 (direct-acting anti-viral, DAA) 15,16 ( 表三 ) 其中最具潛力的藥物為蛋白抑制劑 (protease inhibitor) 和 RNA 聚合抑制劑 (polymerase inhibitor) 以下介紹幾個已經在歐美上市或是正積極發展中的直接抗病毒藥物當中,boceprevir (BOC or B) 以及 telaprevir (TVR or T) 兩種 DAAs 已經在 2011 年中於歐美被許可用來治療第 1 型 C 型肝炎患者 ( 表四 ) ( 一 )Boceprevir Boceprevir 為一種蛋白抑制劑 (NS3-4A serine protease inhibitor), 經完整第三期臨床試驗證實同樣可用來治療基因型第 1 型患者為口服劑型, 一天三次, 每次劑量為 800 毫克早期, 基因型第 1 型患者使用 Boceprevir (BOC, B) 和長效型干擾素 / 雷巴威林之三合一組合治療 28

5 C 肝治療新進展 387 表三 :C 型肝炎直接抗病毒藥物治療 HCV life cycle inhibitor ( 病毒生活周期抑制劑 ) Viral entry inhibitors( 病毒進入抑制劑 ) Hepatitis C immunoglobulin (HCIg) HCV-Ab 68 and HCV 65 (monoclonal Ab) HCV RNA translation inhibitors(hcv RNA 轉譯抑制劑 ) AVI-4065 (antisense) VGX-410C (small molecular IRES inhibitor) TT 033 (sirna) Post translational processing inhibitors( 後轉譯處理抑制劑 ) NS3-4A serine protease inhibitors( 絲胺酸蛋白抑制劑 ) Boceprevir Telaprevir RG7227 (Danoprevir) TMC435 (Simeprevir) MK5172 MK7009 BI BMS (Asunaprevir) ABT450 (ritonavir) HCV replication inhibitors (HCV 複製抑制劑 ) NS5B polymerase inhibitors ( 聚合抑制劑 ) GS-7977 BI R1626 (Mericitabine) Tegobuvir ABT-333 NS5A polymerase inhibitors ( 聚合抑制劑 ) BMS (Daclatasvir) PPI-461 Cyclophilin inhibitor DEBIO-025 (Alisporivir) Helicase inhibitors ( 螺旋抑制劑 ) QU663 Recombinant Ab fragments Viral assembly and release inhibitors( 病毒組合及釋放抑制劑 ) Celgosivir (glucosidase inhibitor) 週 (SPRINT-1) 可以獲得 54% 的 SVR 比率, 而對照組未使用 Boceprevir 下,48 週療程的 SVR 比率僅為 38%, 支持 Boceprevir 和長效型干擾素 / 雷巴威林之三合一組合療法後續完成的大型第三期臨床試驗 (SPRINT-2, RESPOND-2), 分別利用 B/P/R 合併療法初次治療或再次治療基因型第 1 型患者 17,18, 茲簡述如下 SPRINT-2 本研究試驗中, 基因型第 1 型未曾治療者被分為 3 組, 每一組都先接受 4 週之 P/R lead-in (LI) 治療, 之後第一組再接受 44 週 P/R 當作對照 ; 第二組再接受 24 週之 B/P/R 三合一療法, 當第 8 週至第 24 週間血清 HCV RNA 仍測得到時, 再追加 20 週之 P/R 療法 (RGT 療法 ); 最後一組患者再接受固定 44 週之 B/P/R 治療結果顯示 RGT 組 SVR 比率很高 (67%), 相近於先給予 4 週 P/R LI 後續接受 44 週 B/P/R(68%) 策略的試驗組 ; 對照組之 SVR 比率最低 (40%) 結論 :boceprevir 合併 P/R 可顯著提高 SVR 比率, 貧血和味覺改變則是常見且需注意的副作用本研究同時顯示在首次治療基因型第 1 型患者, 當得到 RVR 時, 治療時間可縮短整體治療族群中約 2/3 得到 RVR, 治療期間僅需週, 另外二合一 LI 治療第 4 週 HCV RNA 下降大於或等於 1log 10 IU/mL 時可有效預測發生 SVR RESPOND-2 本研究針對 HCV 基因型第 1 型對 P/R 治療反應不佳患者進行分組試驗病患分為 3 組, 每一組都先接受 4 週之 P/R lead-in (LI) 治療 : 對照組再接受 44 週 P/R 治療 ; 第二組接續 32 週之 B/ P/R 三合一療法, 當第 8 週血清 HCV RNA 仍測得到時, 再追加 12 週之 P/R 療法 (RGT 療法 ); 第三組接續 44 週 B/P/R 固定療程治療結果顯示對照組之 SVR 比率僅為 21%,B/P/R 三合一療法可得到較佳 SVR, 第二組療法之 SVR 比率為 59%, 第三組療法之 SVR 比率為 66% 當三合一療法第四週偵測不到病毒時, 經 32 週三合一

6 388 劉俊人許景盛高嘉宏表四 : 第三期 Boceprevir (B) 和 Telaprevir (T) 臨床試驗結果之整理試驗名稱藥物族群治療組別試驗組 SVR 比率標準治療組 SVR 比率主要發現 SPRINT-2 B 未曾治療黑人 RGT 在非黑人族群與 48 週一樣有效 -RGT 42% 23% 約 2/3 患者合適接受 RGT -48 週治療 53% 非黑人 -RGT 67% 40% -48 週治療 68% ADVANCE T 未曾治療 8 週三合一治療 69% 44% 12 週三合一治療優於 8 週 12 週三合一治療 75% ILLUMINATE T 未曾治療 12 週三合一治療 75% N/A 有 ervr 之患者, -ervr+24 週治療 92% 24 週療效不亞於 48 週療程之療效 -ervr+48 週治療 88% 約 2/3 患者合適接受縮短療程 RESPOND-2 B 曾治療過 RGT 復發者毫無反應者被排除 - 之前復發者 69% 29% - 之前對治療無效者 40% 48 週治療無反應者復發者與未曾治療者有類似療效 - 之前復發者 75% 7% - 之前對治療無效者 52% REALIZE T 曾治療過 12 週三合一治療復發者與未曾治療者有類似療效 ( 全部 48 週 ) - 之前復發者 86% 24% - 之前部分反應者 57% 15% - 之前毫無反應者 31% 5% 治療之 SVR 為 86%, 經 44 週三合一治療之 SVR 為 88% 之前治療屬於復發者再次治療之效果比無反應者最好 ( 二 )Telaprevir Telaprevir 為另一種蛋白抑制劑, 可以抑制 C 型肝炎病毒的複製為口服劑型, 一天三次 ( 每八小時一次 ), 每次劑量為 750 毫克在已完成的三個大型第三期臨床試驗中 (ADVANCE, ILLUMINATE, REALIZE), 分別利用 Telaprevir (T) 及 PegIFN α (P) 與雷巴威林 (R) 合併療法初次治療或再次治療基因型第 1 型患者 8 或 12 週, 之後繼續使用 PegIFN α-2a 與雷巴威林合併治療完成 24 週或 48 週的療程 19,20, 茲簡述如下 ADVANCE 本研究針對初次治療的基因型第 1 型試驗組先給予 8 或 12 週 Telaprevir 及 PegIFN alfa-2a 與雷巴威林 (T/P/R) 合併治療, 之後採取反應引導式治療 (response guided therapy, RGT) 24 或 48 週結果發現接受 48 週 P/R 之對照組 SVR 比率是 44%, 而接受 12 週以及 8 周 T/P/R 三合一組合治療的 SVR 比率則分別是 75% 和 69% 本研究支持以 Telaprevir 為基礎的 12 週三合一療法 SVR 比率最佳 ; 相似於 Boceprevir, 進一步依據 RGT 分析, 發現約有 2/3 患者僅需接受 24 週療程

7 C 肝治療新進展 389 ILLUMINATE 本研究針對未曾治療過患者加以設計, 經 12 週 T/P/R 三合一組合療法得到 ervr ( 治療第 4 週和第 12 週時都測不到 HCV RNA) 時, 進一步分為兩組, 一組再接受 12 週 P/R ( 共 24 週療程 ), 另一組再接受 36 週 P/R ( 共 48 週療程 ) 結果顯示 65.2% 患者可得到 ervr, 依照 RGT 給予後續治療之 SVR 比率分別為 92% 和 87.5% 這兩個試驗一致支持未曾治療過之 HCV 基因型第 1 型患者得到 ervr 時可縮短療程至 24 週, 獲得 ervr 機會約 2/3 但針對肝硬化患者則仍建議在 12 週三合一療法之後繼續接受 36 週 P/R ( 共 48 週療程 ) 之治療這些研究同時提出停藥準則, 當第 4 週或第 12 週血清 HCV RNA 濃度仍大於或等於 1000 IU/mL 或第 24 週仍測得到血清 HCV RNA 時建議停止治療 REALIZE 針對曾接受過治療患者分為三組, 第一組一開始便接受 12 週 T/P/R 三合一組合療法, 第二組先接受 4 週 P/R 再接受 12 週 T/P/R, 第三組接受 48 週 P/R 當作對照結果顯示第一組及第二組之 SVR 比率分別是 64% 和 66%, 顯著高於對照組之前治療屬於復發者 (relapser) 再次治療效果最好, 對治療無效者 (non-responder) 再次治療之效果較差復發者再次治療中得到 ervr 時, 可縮短療程至 24 週所有復發者中 76% 可得到 ervr, 其中 95% 得到 SVR 使用 Telaprevir 常見的副作用為疲倦皮膚疹頭痛及噁心, 部分病人因為厲害的皮膚疹而中斷治療其他蛋白抑制劑以及 DAAs 如 BI TMC435 MK5172 asunaprevir 等正在進行第二或第三期的臨床試驗, 值得進一步觀察結語慢性 C 型肝炎的治療在過去 20 年有很大的進步, 以長效型干擾素和雷巴威林的合併療法大部分的病患是可以治癒的 C 型肝炎直接抗病毒藥物與長效型干擾素及雷巴威林合併治療將是未來 C 型肝炎治療及研究的重要方向, 包括以下幾個族群 : 長效型干擾素及雷巴威林合併治療失敗病人的再次治療, 腎功能不良或是無法使用干擾素的病人, 同時感染 C 型肝炎及 HIV 的病人, 末期肝病及預備換肝的病人等最近研究也嘗試利用不同種類干擾素 ( 如 interferon lambda) 來治療 C 型肝炎, 並已陸續進入臨床試驗階段不同直接抗病毒藥物的組合治療, 完全避免干擾素, 也是主要研發方向之一有了這些新藥物的加入以及不同類型的合併治療, 再加上吾人對宿主代謝因子及基因變異的更加了解, 將使未來 C 肝患者的治療變得更有效率副作用也更加減少相信不久的將來,C 型肝炎會成為一個可以預防和治癒的疾病致謝感謝國科會衛生署以及臺灣肝炎及肝癌之臨床試驗合作聯盟 ( B & B , Resource Center, National Research Program for Biopharmaceuticals) 的協助參考文獻 1. Masao Omata, Tatsuo Kanda, Ming-Lung Yu, et al. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int 2012;6: European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55: Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Disease. Hepatology 2011;54: Yu ML, Chuang WL. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West. J Gastroenterol Hepatol 2009;24: Lai MY, Kao JH, Yang PM, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996;111: Yu ML, Dai CY, Huang JF, et al. Rapid virological response and treatment duration for chronic hepatitis C genotype 1 patients: a randomized trial. Hepatology 2008;47: Liu CH, Liu CJ, Lin CL, et al. Pegylated interferonalpha-2a plus ribavirin for treatment-naive Asian patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2008;47: Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection

8 390 劉俊人許景盛高嘉宏 with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology 2009; 136: Hsu CS, Liu CH, Liu CJ, et al. Association of lipid profiles with hepatitis C viral load in chronic hepatitis C patients with genotype 1 or 2 infection. Am J Gastroenterol 2009; 104: Hsu CS, Kao JH. HCV infection and metabolic syndrome. J Formos Med Assoc 2010; 109: Fried MW, Hadziyannis SJ, Shiffman ML,et al. Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: Yu ML, Dai CY, Huang JF, et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007; 56: Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009; 461: Barritt AS 4th, Fried MW. Maximizing opportunities and avoiding mistakes in triple therapy for hepatitis C virus. Gastroenterology 2012; 142: Asselah T, Marcellin P. Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow. Liver Int 2012; 32(Suppl 1): Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E,et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med 2010; 362:

9 C 肝治療新進展 391 Advances in the Treatment of Chronic Hepatitis C: From Interferon to Direct Acting Anti-virals Chun-Jen Liu 1,2, Cheng-Sheng Hsu 3, and Jia-Horng Kao 1,2 1 Graduate Institute of Clinical Medicine; 2 Department of Internal Medicine and Hepatitis Research Center, National Taiwan University College of Medicine and Hospital; 3 Department of Internal Medicine, Buddhist Tzu Chi General Hospital Taipei Branch Hepatitis C virus infection is a global health problem. There is tremendous advancements in the treatment of chronic hepatitis C in the past two decades. Many new knowledgement in this research area and important treatment strategies are actually discovered by experts from the Asia-Pacific regions including Taiwan. In this review, we will briefly review the epidemiology of hepatitis C virus infection, current standard-of-care for patients with chronic hepatitis C, the role of hepatitis C viral genotype and on-treatment viral kinetics in the individualization of therapy. Finally we will introduce new direct-acting anti-viral-based triple therapy for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: )

plx-005/04

plx-005/04 (HCV) (HCC) 3 2 HCV HCV Flaviviridae) RNA 6 HCV ( 1a 2b 3c ) 1 HCV 70% HCV quasispecies HCV HCV ORF 10 NS NS3 / NS5B RNA RNA HCV HCV 100 5min 60 10h WHO HCV 3% 1.7 HCV 3.5 -HCV 3.2% -HCV 3.6% 2.9% 2.5%