336 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No. 5 图 1 肿瘤分子靶向治疗策略激活 [3-5], 激活的这些信号通路可影响肿瘤细胞的形成增殖生存血管生成迁移以及侵袭等 [6

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雨侪牧
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1 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No DOI: /cmba.j.issn X 述评肿瘤的分子靶向治疗胡政, 周桂生, 周光飚癌症是威胁人类健康的重大疾病, 发病率及死亡率居高不下 ; 总死亡人数更是呈逐年上升的趋势, 已成为人类健康的最大杀手在我国, 恶性肿瘤因其难于早期发现诊断和治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一目前癌症的主要治疗手段仍是手术化疗和放疗, 总体治疗效果不尽如人意, 尤其对处于中晚期的癌症, 因失去最佳手术时机往往要依赖大剂量化疗来延长患者的生存期 ; 与此同时, 化疗药物显著的毒副作用也使得患者及家属备受痛苦近年来, 一种新型疗法肿瘤分子靶向治疗因其具有疗效高副作用低的特点而备受瞩目 : 即利用特异性分子 ( 单克隆抗体小分子化合物等 ) 封闭或抑制相关分子靶点, 从而抑制肿瘤细胞的生长转移或诱导其凋亡因此各种新型分子靶向治疗药物成为近年来肿瘤研究的热点, 也逐步成为临床肿瘤治疗的重要组成部分 [1] 1 肿瘤分子靶向治疗的概念传统的化疗药物属于细胞毒药物, 针对的是所有代谢活跃的细胞, 在杀死肿瘤细胞的同时损伤正常细胞的功能, 其治疗缺乏选择性肿瘤分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上, 将与肿瘤相关的特异性分子作为靶点, 利用靶标分子特异性抑制剂或药物进行治疗的手段这种以病变细胞异常分子为靶点的治疗与传统治疗手段具有本质区别它的靶点既可以是蛋白分子或者核酸片段, 也可以是其他基因产物分子靶向治疗的根本特点在于治疗的选择性, 能选择性地杀伤肿瘤细胞, 对正常组织损伤较低或无损伤, 从而实现理想的临床治疗目标分子靶向治疗的根本措施在于研发特异的制剂或药物, 有效地输送靶向药物到达病变组织和细胞, 靶向特定的靶标, 在分子水平上发挥药物的作用分子靶向治疗的关键步骤在于确定治疗的分子靶点随着分子生物学的不断发展, 人们对肿瘤发生发展和恶性转归的机制了解得越清楚, 在分子水平研究得越深入, 挖掘的靶标分子就越有效理论上, 各种促进肿瘤细胞快速增殖引起肿瘤细胞逃避凋亡促进肿瘤细胞侵润和转移, 以及供给肿瘤细胞营养的分子均可作为潜在的治疗靶标而且在新药研发中, 与传统药物研发相比, 新药疗效的评价机制也更专业更彻底 [2] 2 肿瘤分子靶向治疗的策略每一次肿瘤发病的分子机制获得突破必然会引起新一轮的靶向药物研发热潮从各种信号转导抑制剂细胞周期抑制剂蛋白酶体抑制剂到血管再生抑制剂以及端粒酶抑制剂等分子靶向化合物莫不如此肿瘤是一种多因素影响多基因参与多阶段形成的复杂疾病分子靶向治疗策略的选择离不开对参与肿瘤发生发展转移和恶化各阶段分子的精确把握和对肿瘤细胞在各个阶段中行为活动的仔细研究以肿瘤为整体来考虑, 分子靶向治疗的策略可以分为 :1 直接针对肿瘤细胞本身 ;2 针对供应肿瘤组织营养的血管生成 ;3 针对维护肿瘤生长和转移的微环境从分子靶向治疗的目标又可以分为 : 1 诱导肿瘤细胞凋亡 ;2 抑制肿瘤细胞增殖 ;3 阻断肿瘤细胞周期进程 ;4 诱导肿瘤细胞分化 ;5 抑制肿瘤细胞转移 ;6 激活机体的肿瘤免疫监视功能等 ( 图 1) 值得注意的是, 许多分子靶向药物往往同时具备几方面的作用具体到肿瘤细胞内的各分子而言, 即是与肿瘤发生发展及转移过程相关的一些特异性蛋白分子, 如生长因子受体信号转导分子细胞周期蛋白细胞凋亡调节因子蛋白水解酶血管内皮生长因子 (VEGF) 等都有可能成为肿瘤治疗的分子靶点在许多肿瘤细胞中都发现有胰岛素样生长因子受体 (IGFR) 的表达,IGF I 与 IGF IR 的相互作用可导致下游分子 PI-3K AKT 以及 mtor 的作者单位 : 广州, 中国科学院广州生物医药与健康研究院肿瘤分子靶向疗法研究室 ( 胡政周桂生 ); 北京, 中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室肿瘤分子机理与靶向疗法研究组 ( 周光飚 ) 通讯作者 : 周光飚, gbzhou@ioz.ac.cn. 收稿日期 :

2 336 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No. 5 图 1 肿瘤分子靶向治疗策略激活 [3-5], 激活的这些信号通路可影响肿瘤细胞的形成增殖生存血管生成迁移以及侵袭等 [6] 而目前研究较多的主要有表皮生长因子受体 (EGFR) 人表皮生长因子受体-2(HER-2) 等, 并且可通过多种途径抑制这些靶点酪氨酸激酶包括受体型和非受体型两类 HER-2( 相对分子质量 ) 是一种受体型的酪氨酸激酶, 位于细胞膜表面, 可通过结合特异性配体调节细胞的生长与分裂编码受体型酪氨酸激酶的基因发生变异 ( 突变移位或扩增 ) 时, 会导致细胞发生癌变 HER-2 在许多正常细胞中低水平表达, 而在许多肿瘤细胞 ( 如乳腺癌胃癌卵巢癌胰腺癌等 ) 中则异常高表达, 因此 HER-2 是肿瘤分子靶向治疗的一个理想靶点 [7-8] 研究表明, 新生血管是实体肿瘤赖以发生发展和转移的重要条件, 因此以新生血管为靶点抑制肿瘤血管生成, 阻断肿瘤细胞的营养来源并抑制肿瘤细胞侵润和转移, 已成为肿瘤治疗中的新思路目前备受瞩目的抗肿瘤血管生成的治疗靶点是 VEGF 及其受体 (VEGFR), 这是因为 VEGF 及其受体 VEGFR 在血管新生中具有十分重要的调控作用 ; 研究还发现,VEGF 及 VEGFR 高表达于大多数肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中, 因而是抗肿瘤血管生成最为理想的靶点 [9-11] 3 肿瘤分子靶向治疗药物的种类目前上市的肿瘤分子靶向药物主要有单克隆抗体和小分子化合物 3.1 单克隆抗体单克隆抗体技术的诞生使人们看到了利用单抗的特异性特点治疗肿瘤的可能, 单克隆抗体治疗的原理主要是利用大分子物质 ( 抗体 ) 与靶点结合, 从而阻断细胞外信号分子与靶点的结合但是最初的鼠源单抗存在极大的缺陷, 可引起人抗鼠抗体的免疫反应, 在血清中迅速产生抗鼠源单抗的抗体, 不但极大限制单抗的治疗作用, 而且严重时将诱导过敏反应危及生命随着基因工程技术的发展, 人源化抗体制备技术的逐渐成熟使得单抗治疗真正走向了临床应用自 1997 年, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准第一个基因工程嵌合抗体上市以来, 抗体药物迅猛发展, 至今已有 100 多个治疗性单抗进入临床试验阶段, 上市的治疗性抗体每年的市值达 150 亿美元以上目前临床肿瘤治疗性单抗的靶抗原主要可分为三类 :1 肿瘤细胞表达的肿瘤特异性或者相关抗原, 如前列腺特异性膜抗原 ;2 肿瘤细胞表面表达的分化抗原, 如白细胞膜表面分化抗原 CD20 CD33 CD52 等 [12-16] ;3 肿瘤细胞膜表面过表达的受体, 目前主要有 EGFR HER-2 IGF IR 等其中 EGFR 在肿瘤分子靶向治疗中占有十分重要的地位, 因为 EGFR 异常表达于各种不同类型的实体瘤细胞中, 针对 EGFR 设计的药物不仅具有特异性还有广谱性, 因而是一个理想靶点 EGFR 相对分子质量为 , 是一种跨膜糖蛋白, 由一个胞外配体结合域一个亲脂性的跨膜结构域和一个胞内激酶结合域构成 EGF 等信号分子与受体胞外端的结合促使 EGFR 形成二聚体, 进而激活胞内酪氨酸激酶活性, 特异位点的酪氨酸残基发生磷酸化, 并进一步激活下游分子信号, 最终导致一系列生化和生理的级联反应, 引起肿瘤细胞异常增殖和生长目前, 针对 EGFR 的多个靶向治疗药物已经上市用于临床治疗, 如被 FDA 批准用于治疗转移性结肠癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 的抗 EGFR 单抗药物西妥昔单抗 (cetuximab) 和帕尼单抗 (panitumumab) 等 [17-18] 还有临床前研究发现抗 IGF IR 单抗的效果也非常显著 [19-20] 此外, 有研究发现, 在乳腺癌治疗中, 靶向于高表达 HER-2 的单抗药物赫赛汀 (herceptin) 对该病的治疗具有非常积极的作用 [21-24], 是临床治疗中常用的治疗策略最近研究表明, 大约有近 20% ~ 30% 的胃癌患者出现 HER-2 的高表达, 暗示着在这些胃癌患者的治疗中, 赫赛汀也将起到不可忽视的作用 [25] 3.2 小分子化合物小分子化合物可直接进入细胞内封闭受体, 干扰细胞内信号传递 [26] 目前大多数都处于临床试验中, 也有部分已经上市, 如 2001 年批准上市的能特异性抑制酪氨酸激酶 BCR-ABL 活性的小分子

3 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No 药物伊马替尼 [imatinib, 又名格列卫 (gleevec)] [27], 以及随后批准上市的与 EGFR 结合的易瑞沙 (iressa) 和特罗凯 (tarceva, 又名 erlotinib) [28] 等酪氨酸激酶抑制剂用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 的伊马替尼, 可以与 ABL 激酶的 ATP 结合位点结合, 从而阻断与 BCR-ABL 相关的信号通路, 并且研究发现, 伊马替尼也能与其他受体酪氨酸激酶结合, 例如血小板衍生生长因子受体 ( PDGFR ) VEGFR 干细胞因子受体(c-Kit /SCFR/CD117) 等 [29-30] 随着伊马替尼被批准用于治疗 CML, 它在其他肿瘤中的治疗效果也开始受到越来越多的重视 [31] 最近研究发现, 伊马替尼对胃肠道间质瘤 (GIST) 的作用显著, 在 GIST 中, c-kit 由于突变而处于持续性激活状态, 伊马替尼能够靶向于 c-kit, 临床研究结果相对较好 [32] 从伊马替尼对 CML 及 GIST 的治疗作用, 我们可以得到启示, 相关肿瘤细胞中突变类型的受体酪氨酸激酶是靶向药物很好的靶点 [33] 易瑞沙(iressa) 是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物, 可用来治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 和其他肿瘤如结直肠癌头颈部癌前列腺癌等, 在各种肿瘤患者中进行的临床试验结果显示, 其具有较好的临床效果和良好的耐受性另一种有效的 HER-1/EGFR 抑制剂是埃罗替尼 (erlotinib), 能选择性地抑制受体酪氨酸激酶活性, 已于 2004 年被 FDA 批准上市, 用于治疗晚期或转移性 NSCLC 患者 [34-36] 小分子化合物拉帕替尼 (lapatinib) 通过竞争性结合细胞内 EGFR 和 HER-2 的 ATP 结合位点阻止蛋白磷酸化作用, 抑制细胞内 EGFR 和 HER-2 的酪氨酸激酶活性, 干扰 EGFR 和 HER-2 同源或者异源二聚体的形成, 从而阻断下游信号的传导 [37] 值得关注的一种受体酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼 (sunitinib), 其主要作用靶点是细胞内的 c-kit PDGFR-β 等酪氨酸激酶, 既可直接抑制肿瘤细胞的增殖, 还能与磷酸化的 VEGFR 结合抑制肿瘤的血管生成 [38-39] 另外, 索拉非尼 (sorafenib) 的抗瘤作用也引人注目, 其不仅能抑制 Raf 激酶活性, 还可抑制如 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR c-kit 等分子的酪氨酸激酶活性, 是一种多靶点抑制剂, 有较为广泛的肿瘤治疗适应证 [40] 4 肿瘤分子靶向治疗存在的问题肿瘤的分子靶向疗法中, 选择一个有效的靶点非常重要, 但同时也会有很多其他因素影响药物的效果, 譬如说靶点的突变状态靶点的调控通路靶点是否在肿瘤的发生中处于基础性地位等因此在评价某一类型药物的药效时, 我们需要预测更确切的患者范围 [2] 虽然这些靶向药物为肿瘤治疗提供了新的方向, 但是传统的化疗手段在肿瘤的临床治疗中仍占据着主导地位临床单独应用单一靶点的靶向药物有时疗效不理想, 这可能由于肿瘤是多基因多步骤疾病, 因此临床疗效会有差异分子靶向药物与化疗药物联合用药是一种优化的治疗方案分子靶向疗法仍有很多问题有待解决, 例如疗效的预测问题, 若能预见性地使用于可能有效的患者, 则可避免不必要的经费投入 ; 怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的 ; 分子靶向药物的耐药性问题等 4.1 靶向治疗的耐药和毒副作用从临床效果看, 部分上市的肿瘤靶向药物没有想象中有效, 耐药问题却十分突出 ( 如 EGFR 抑制剂易瑞沙 ) [41-42], 而且随着临床用药的深入还发现毒副作用也不可忽视 ( 如伊马替尼的心脏毒性等 ) [43], 使这些药物的应用大受限制肿瘤对化疗药物耐药性的发生机制非常复杂, 目前部分疾病已在分子水平阐明了相关机制针对这些耐药的分子机制设计靶向治疗药物, 是避免耐药性发生的方法之一比如肿瘤在迅速生长过程中一直处于低氧的微环境, 本来这样的条件会影响肿瘤的发生发展, 但是肿瘤细胞却通过激活产生一个低氧诱导因子 -1α(HIF-1α), 改变了肿瘤细胞的代谢方式, 同时也导致处于低氧状态的肿瘤细胞对化疗药物和放疗治疗策略不敏感研究发现 HIF-1α 的表达受到 EGFR 信号通路调控, 因此我们可以通过抑制 EGFR 信号通路就有可能降低肿瘤的耐药性 [44-46] 同时研究发现, 抗凋亡相关蛋白在肿瘤细胞的过表达也会使肿瘤细胞对化疗药物发生耐药, 如与慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 相关的 Mcl-1 Bcl-XL 等抗凋亡蛋白的过表达而使其对化疗药物耐药 [47] 4.2 靶向治疗的疗效预测特异地选择对靶向治疗敏感型患者并归纳个体差异, 将进一步提高靶向药物的效果, 并可使不敏感型患者避免无效靶向治疗, 避免药物的不良反应和经济损失在 CML 靶向治疗中,BCR/ABL 激酶蛋白结构域某些氨基酸位点的突变预示着对格列卫的失效 ; 突变型 K-ras 基因可以预测西妥昔单抗治疗结肠癌效果 ; 目前, 生物分子标志物在辅助

4 338 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No. 5 预测靶向治疗疗效中的作用受到了从事转化医学研究者的高度重视 [48-50] 4.3 靶向治疗的疗效评价传统的肿瘤治疗疗效评价准则是以肿瘤治疗后的大小及治疗有效的病例数量作为重要的参考评价指标例如在相关肿瘤的化疗放疗或内分泌治疗的过程中, 如果肿瘤继续发生进展, 那么用药及放疗等必须停止, 并更换另外一种新的作用机制或者未使用过的药物, 这也是目前肿瘤治疗的一个思路及操作准则但是, 随着以含有靶向治疗免疫治疗等生物治疗方法为策略的生物化疗方法的出现, 这种观念也需要改观如在靶向治疗和免疫治疗过程中, 肿瘤的体积在传统的 CT 或 MRI 诊疗评价中即使有增大, 也不能够说明该治疗策略没有效果, 因为这时肿瘤的中心或者其他部位可能已经凋亡坏死, 而体积的缩小要过一段时间后才表现出来并且在生物治疗相关领域, 单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期可能并不相关有意思的是, 最近的研究也发现, 在应用赫赛汀治疗时, 开始效果并不明显, 但是继续使用赫赛汀与更换使用希罗达 (capecitabine) 相比, 继续使用治疗效果更明显 [51-53] 由此可知, 肿瘤的靶向治疗也客观上改变了疗效评价标准 5 肿瘤分子靶向治疗的发展趋势 5.1 多靶点和联合用药治疗临床研究证实, 靶向治疗和化疗联合使用可以 [44, 有效地逆转化疗的耐药 54-55] 随着分子靶向药物的广泛应用, 耐药现象也开始出现, 而通过联合用药的方法, 可以同时增强治疗效果和降低药物的耐药性研究表明, 将靶向 HER-2 的赫赛汀与 EGFR 抑制剂易瑞沙联用, 可导致大量肿瘤如肺癌乳腺癌等细胞的凋亡, 可以形象的称之为连续打击, 也就是说在 2 种分子靶向药物共同作用下, 一个重要生长信息传递途径受到干扰 [55-59] ; 而将赫赛汀与顺铂 (cisplatin) 联合用药, 对乳腺癌的治疗效果也更加明显 [60-61] 在白血病领域, 联合治疗的经典范例当属国内上海血液学研究所创立并发展的应用全反式维甲酸和砷剂联合治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的方案, 使 APL 的 5 年生存率提高到 97%, 由最凶险的白血病转为可以治愈的疾病 [62] 联合靶向治疗方案中药物的联合能否起到协同作用, 是联合用药合理与否的标准在联合用药中, 无论药物对癌细胞的作用不同或者靶向不同的靶点分子, 或者通过不同的机制作用于同一靶点, 最终均应在细胞学效应上产生协同作用笔者所在实验组近期的一项研究表明, 蛋白酶体抑制剂可以激活磷酸酶 PP2A 活性而使 BCR/ABL 蛋白发生去磷酸化, 与格列卫联合用药能进一步协同抑制 BCR/ABL 激酶的活性 ( 图 2), 并且这种治疗方案可以减轻格列卫的心脏毒性, 因而具有较好的临床应用前景 [63] 恶性肿瘤具有多种关键性的致病机制, 因此联合用药是分子靶向治疗药物发展的很好方向图 2 伊马替尼与硼替佐米 (Bortezomib) 联合应用对细胞信号通路的影响 ( : 活化或上调表达 ; : 抑制或下调表达 ) 5.2 肿瘤治疗新思路 : 靶向肿瘤干细胞研究数据揭示, 尽管临床上使用的大部分药物都可以有效抑制肿瘤生长, 使肿瘤体积缩小甚至消失, 但是并不能真正根除比普通癌细胞更能耐受药物打击的肿瘤干细胞, 导致癌症治疗的失败众所周知, 白血病干细胞是白血病发病的根源, 而且越来越多的研究证实在肺癌等实体瘤中也存在着肿瘤干细胞肿瘤干细胞是肿瘤起始细胞, 决定了肿瘤的形成复发及转移肿瘤干细胞不但具有普通干细胞的自我更新能力和分化潜能, 还具有无限增殖的特点, 植入很少数量的细胞 ( 低至数百个甚至几个细胞 ) 于免疫缺陷小鼠体内就能够形成肿瘤, 这种高致瘤性是鉴定是否具有肿瘤干细胞样特性的金标准之一虽然肿瘤干细胞数量在肿瘤中的比例较低, 但其具有自我更新和分化潜能, 因此也是肿瘤治疗后复发及药物耐药的根源 [64-65] 特异靶向肿瘤干细胞的化合物理论上能更好地克服癌症治疗后的复发和耐药问题, 因而也就具有更强的抗瘤特性虽然白血病干细胞研究获得了很大突破, 其细胞表面标记分子的发现和成功应用也使白血病研究得到了极大发展, 但实体瘤肿瘤干细胞的

5 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No 分离和鉴定仍然充满着挑战 5.3 癌症基因组学和肿瘤的个体化治疗与人类基因组计划相似, 于 2008 年启动的国际癌症基因组 (International Cancer Genome Consortium,ICGC) 计划也是一个由多国的肿瘤分子生物学及信息学领域的专家参与并分工合作的大型科研型项目该计划的目标是在大约 2020 年前, 确定所有导致细胞癌变的相关基因 ; 并按照计划, 该组织主要协调参与专家对常见的 50 种肿瘤进行大量测序, 并且每一种肿瘤需要至少检测 500 个人的基因组序列该项目的预计总投入或将达到 10 亿美元之巨 [66-68], 而这个计划最重要的结果是提供一个共享的数据库, 服务全世界的肿瘤研究及治疗领域的专家可喜的是, 已有来自十几个国家的专家承诺将对 20 多种癌症进行相关基因组的测序自然杂志也已经刊文宣布完成肺癌皮肤癌和乳腺癌的全基因组测序 [69] 可以预见, 该计划将对肿瘤的研究和诊疗产生巨大的影响在国内, 癌症基因组学也已经开始受到很大的关注目前的肿瘤生物学基础研究一直处于信息收集和积累阶段, 以往的研究较多地集中于与肿瘤相关的仅仅一到两个突变基因, 获得的知识也有限, 而那些在肿瘤发生过程中起到至关重要作用的基因变化却不能全面了解以肿瘤为整体从系统的角度研究和阐明所有影响肿瘤发生发展和转移恶化的组成成分 ( 基因 mrna 蛋白质及小分子物质等 ), 尤其揭示那些在肿瘤细胞内起关键作用的信号转导分子和节点分子, 是彻底弄清肿瘤发病机制的重要步骤 ICGC 计划的提出和实施正逢其时, 而且对于进一步实现癌症个性化治疗有着极大地促进作用 [70] 众所周知, 随着科技的不断发展, 虽然基因组的测序工作本身已不是太大的难题, 并且基因组测序的成本还一直在不断降低, 但是测序后的分析解读, 以及对各种数据的整合工作才是最艰巨也是最为关键之处对于肿瘤的个性化诊疗而言, 找到该致病相关的基因也仅仅是迈出的第一步, 因为研究发现, 一些相关的基因并不能用于某些肿瘤的治疗, 尤其是从数量有限的患者标本所获得的数据对每一个患者的治疗借鉴意义也不同实现对每个患者的全基因组分析才是肿瘤个性化诊疗的关键只有在实现个人基因组分析的基础上进行肿瘤的诊断和精细的基因分型, 从而有针对性地设计靶向治疗方案才能实现真正的肿瘤个性化诊疗 6 结语与传统的放疗化疗等肿瘤治疗方法相比较, 肿瘤的分子靶向治疗具有显著的优点, 如用药量较低, 人体对药物的耐受性好, 而且特异性很强, 毒副作用也较小近几年来, 越来越多的肿瘤靶向药物正处于临床前及临床研究当中, 多种靶向治疗药物被 FDA 批准应用于临床, 并展现出值得期待的疗效与其他种类的药物相比, 分子靶向治疗药物的疗效也得到了公认但是由于大多数肿瘤分子靶向治疗的药物上市时间不长, 药物潜在的不良反应及毒副作用还有待长期地监测随着对药物作用机制的深入研究, 可促使我们更好地选择最佳受试患者用于靶向治疗研究, 进一步优化靶向治疗药物的组合, 进行个体化的针对性治疗随着肿瘤临床治疗技术的日新月异以及分子细胞生物学的飞速发展, 我们坚信肿瘤靶向治疗药物的设计开发和临床应用必将会越来越成熟, 从而造福广大的肿瘤患者参考文献 [1] Sawyers C. Targeted cancer therapy. Nature, 2004, 432(7015): [2] Khanna C, Helman LJ. Molecular approaches in pediatric oncology. Annu Rev Med, 2006, 57: [3] Wan XL, Mendoza A, Khanna C, et al. Rapamycin inhibits ezrin-mediated metastatic behavior in a murine model of osteosarcoma. Cancer Res, 2005, 65(6): [4] Rowland JM. Molecular genetic diagnosis of pediatric cancer: current and emerging methods. Pediatr Clin North Am, 2002, 49(6): [5] Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Cancer, 2003, 3(9): [6] Foulstone E, Prince S, Zaccheo O, et al. Insulin-like growth factor ligands, receptors, and binding proteins in cancer. J Pathol, 2005, 205(2): [7] Moasser MM. Targeting the function of the HER2 oncogene in human cancer therapeutics. Oncogene, 2007, 26(46): [8] Milanezi F, Carvalho S, Schmitt FC. EGFR/HER2 in breast cancer: a biological approach for molecular diagnosis and therapy. Expert Rev Mol Diag, 2008, 8(4): [9] Cook KM, Figg WD. Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects. CA Cancer J Cli, 2010, 60(4): [10] Giannelli G, Sgarra C, Porcelli L, et al. EGFR and VEGFR as potential target for biological therapies in HCC cells. Cancer Lett, 2008, 262(2): [11] Kiselyov A, Balakin KV, Tkachenko SE. VEGF/VEGFR signalling as a target for inhibiting angiogenesis. Expert Opin Investig Drugs, 2007, 16(1): [12] Rothdiener M, Müller D, Castro PG, et al. Targeted delivery of SiRNA to CD33-positive tumor cells with liposomal carrier systems. J Control Release, 2010, 144(2):

6 340 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No. 5 [13] Beers SA, Chan CH, French RR, et al. CD20 as a target for therapeutic type I and II monoclonal antibodies. Semin Hematol, 2010, 47(2): [14] Walter RB, Boyle KM, Appelbaum FR, et al. Simultaneously targeting CD45 significantly increases cytotoxicity of the anti-cd33 immunoconjugate, gemtuzumab ozogamicin, against acute myeloid leukemia (AML) cells and improves survival of mice bearing human AML xenografts. Blood, 2008, 111(9): [15] Czuczman MS, Gregory SA. The future of CD20 monoclonal antibody therapy in B-cell malignancies. Leuk Lymphoma, 2010, 51(6): [16] Agazzi A, Rocca P, Laszlo D, et al. Is CD20 the only target available for radionuclide therapy in lymphoproliferative disorders? Eur J Haematol, 2005, 74(5): [17] Tappenden P, Jones R, Paisley S, et al. Systematic review and economic evaluation of bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer. Health Technol Assess, 2007, 11(12): 1-128, iii-iv. [18] Cartenì G, Fiorentino R, Vecchione L, et al. Panitumumab a novel drug in cancer treatment. Anna Oncolo, 2007, 18 Suppl 6:vi16- vi21. [19] Lacy MQ, Alsina M, Fonseca R, et al. Phase I, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the anti-insulin like growth factor type 1 Receptor monoclonal antibody CP-751,871 in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol, 2008, 26(19): [20] Sachdev D, Li SL, Hartell JS, et al. A chimeric humanized single-chain antibody against the type I insulin-like growth factor (IGF) receptor renders breast cancer cells refractory to the mitogenic effects of IGF-I. Cancer Res, 2003, 63(3): [21] Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenous trastuzumab (Herceptin) in patients with HER2/neuoverexpressing metastatic breast cancer. Semin Oncol, 1999, 26(4): [22] Hortobagyi GN. Overview of treatment results with trastuzumab (Herceptin) in metastatic breast cancer. Semin Oncol, 2001, 28(6 Suppl 18): [23] Dillman RO. Perceptions of Herceptin: a monoclonal antibody for the treatment of breast cancer. Cancer Biother Radiopharm, 1999, 14(1): [24] Youssoufian H, Hicklin DJ, Rowinsky EK. Review: monoclonal antibodies to the vascular endothelial growth factor receptor-2 in cancer therapy. Clin Cancer Res, 2007, 13(18):5544S-5548S. [25] Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol, 2008, 19(9): [26] Gerber DE. Targeted therapies: a new generation of cancer treatments. Am Fam Physician, 2008, 77(3): [27] Sawyers CL. Cancer treatment in the STI571 era: What will change? J Clin Oncol, 2001, 19(18 Suppl):13S-16S. [28] Albanell J, Gascón P. Small molecules with EGFR-TK inhibitor activity. Curr Drug Targets, 2005, 6(3): [29] Druker BJ. Chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Semin Hematol, 2003, 40(2):1-3. [30] Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-kit oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene, 2001, 20(36): [31] Sawyers CL. Imatinib GIST keeps finding new indications: successful treatment of dermatotibrosarcoma protuberans by targeted inhibition of the platelet-derived growth factor receptor. J Clin Oncol, 2002, 20(17): [32] Eisenberg BL, Judson I. Surgery and imatinib in the management of GIST: Emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy. Ann Surg Oncol, 2004, 11(5): [33] Osamura RY. Roles of pathologists in molecular targeted cancer therapy. J Cell Mol Med, 2009, 13(11/12): [34] Takahashi T, Yamamoto N, Nukiwa T, et al. Phase II study of erlotinib in Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer. Anticancer Res, 2010, 30(2): [35] Wong MK, Lo AI, Lam B, et al. Erlotinib as salvage treatment after failure to first-line gefitinib in non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2010, 65(6): [36] Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2010, 11(6): [37] Moy B, Goss PE. Lapatinib: current status and future directions in breast cancer. Oncologist, 2006, 11(10): [38] Escudier B, Roigas J, Gillessen S, et al. Phase II study of sunitinib administered in a continuous once-daily dosing regimen in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27(25): [39] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA, 2006, 295(21): [40] Pinter M, Sieghart W, Graziadei I, et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver cirrhosis. Oncologist, 2009, 14(1): [41] Widakowich C, de Castro G Jr, de Azambuja E, et al. Review: side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers. Oncologist, 2007, 12(12): [42] Lee MW, Seo CW, Kim SW, et al. Cutaneous side effects in non-small cell lung cancer patients treated with Iressa (ZD1839), an inhibitor of epidermal growth factor. Acta Derm Venereol, 2004, 84(1): [43] Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med, 2006, 12(8): [44] Milani M, Harris AL. Targeting tumour hypoxia in breast cancer. Eur J Cancer, 2008, 44(18): [45] Pore N, Jiang Z, Gupta A, et al. EGFR tyrosine kinase inhibitors decrease VEGF expression by both hypoxia-inducible factor (HIF)-1-independent and HIF-1-dependent mechanisms. Cancer Res, 2006, 66(6): [46] Rho JK, Choi YJ, Lee JK, et al. Gefitinib circumvents hypoxia-induced drug resistance by the modulation of HIF-1alpha. Oncol Rep, 2009, 21(3): [47] Hallaert DY, Jaspers A, van Noesel CJ, et al. c-abl kinase inhibitors overcome CD40-mediated drug resistance in CLL: implications for therapeutic targeting of chemoresistant niches. Blood, 2008, 112(13): [48] Kelleher MT, Fruhwirth G, Patel G, et al. The potential of optical proteomic technologies to individualize prognosis and guide rational treatment for cancer patients. Target Oncol, 2009, 4(3): [49] Ross JS, Torres-Mora J, Wagle N, et al. Biomarker-based prediction of response to therapy for colorectal cancer: current perspective. Am J Clin Pathol, 2010, 134(3): [50] Hasselbalch B, Eriksen JG, Broholm H, et al. Prospective evaluation of angiogenic, hypoxic and EGFR-related biomarkers in recurrent

7 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No glioblastoma multiforme treated with cetuximab, bevacizumab and irinotecan. APMIS, 2010, 118(8): [51] Cancello G, Montagna E, D'Agostino D, et al. Continuing trastuzumab beyond disease progression: outcomes analysis in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res, 2008, 10(4):R60. [52] Pinto C, Di Fabio F, Siena S, et al. Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FOLCETUX study). Ann Oncol, 2007, 18(3): [53] Pinto C, Di Fabio F, Barone C, et al. Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J Cancer, 2009, 101(8): [54] Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 351(4): [55] Fukutome M, Maebayashi K, Nasu S, et al. Enhancement of radiosensitivity by dual inhibition of the HER family with ZD1839 ("Iressa") and trastuzumab ("Herceptin"). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66(2): [56] Nakamura H, Takamori S, Fujii T, et al. Cooperative cell-growth inhibition by combination treatment with ZD1839 (Iressa) and trastuzumab (Herceptin) in non-small-cell lung cancer. Cancer Lett, 2005, 230(1): [57] Zhou GB, Zhang J, Wang ZY, et al. Treatment of acute promyelocytic leukaemia with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide: a paradigm of synergistic molecular targeting therapy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2007, 362(1482): [58] Normanno N, Campiglio M, De LA, et al. Cooperative inhibitory effect of ZD1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cancer cell growth. Ann Oncol, 2002, 13(1): [59] Lind JS, Dingemans AM, Groen HJ, et al. A multicenter phase II study of erlotinib and sorafenib in chemotherapy-naive patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2010, 16(11): [60] Pegram MD, Slamon DJ. Combination therapy with trastuzumab (Herceptin) and cisplatin for chemoresistant metastatic breast cancer: evidence for receptor-enhanced chemosensitivity. Semin Oncol, 1999, 26(4 Suppl 12): [61] Nabholtz JM, Gligorov J. Docetaxel/trastuzumab combination therapy for the treatment of breast cancer. Expert Opin Pharmacother, 2005, 6(9): [62] Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood, 2008, 111(5): [63] Hu Z, Pan XF, Wu FQ, et al. Synergy between proteasome inhibitors and imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia. PLoS One, 2009, 4(7):e6257. [64] Lobo NA, Shimono Y, Qian D, et al. The biology of cancer stem cells. Annu Rev Cell Dev Biol, 2007, 23: [65] Visvader JE, Lindeman GJ. Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions. Nat Rev Cancer, 2008, 8(10): [66] International Cancer Genome Consortium, Hudson TJ, Anderson W, et al. International network of cancer genome projects. Nature, 2010, 464(7291): [67] Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature, 2009, 458(7239): [68] Bell DW. Our changing view of the genomic landscape of cancer. J Pathol, 2010, 220(2): [69] Pleasance ED, Cheetham RK, Stephens PJ, et al. A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome. Nature, 2010, 463(7278): [70] Chin L, Gray JW. Translating insights from the cancer genome into clinical practice. Nature, 2008, 452(7187): 信息站点卫生部办公厅关于印发全国流感监测方案 (2010 年版 ) 的通知为进一步加强全国流感监测工作, 完善流感监测网络, 提高监测水平, 更好地为流感防控工作服务, 卫生部组织起草了全国流感监测方案(2010 年版 ), 相关技术指南由中国疾病预防控制中心另行发布卫生部 2009 年 9 月印发的甲型 H1N1 流感监测工作方案 ( 第二版 ) 和 2006 年印发的流感样病例暴发疫情调查处理技术指南 ( 试行 ) 一并废止同时, 提出如下要求 :1 提高认识, 加强组织领导 ;2 调整布局, 优化监测网络 ;3 加强能力, 提升监测水平 ;4 分工协作, 改进监测质量 ;5 快速反应, 提高疫情处置能力详情可登录卫生部网站 ( mohjbyfkzj/s3577/201009/48940.htm) 查询

Microsoft Word - 周光飚清样.doc

Microsoft Word - 周光飚清样.doc 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No. 5 335 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.05.002 述评肿瘤的分子靶向治疗胡政, 周桂生, 周光飚癌症是威胁人类健康的重

336 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No. 5 图 1 肿瘤分子靶向治疗策略 激活 [3-5], 激活的这些信号通路可影响肿瘤细胞的形成 增殖 生存 血管生成 迁移以及侵袭等 [6

336 中国医药生物技术 2010 年 10 月第 5 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2010, Vol. 5, No. 5 图 1 肿瘤分子靶向治疗策略激活 [3-5], 激活的这些信号通路可影响肿瘤细胞的形成增殖生存血管生成迁移以及侵袭等 [6