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1 286 临床研究 Clinical Research 肿瘤 2012 年 4 月第 32 卷第 4 期 TUMOR Vol. 32, April 2012 DOI : /j.issn Copyright 2012 by TUMOR 胸段食管癌术后局部复发因素在确定术后放射治疗指征及放疗靶区中的价值 刘俊 1, 吕长兴 1, 王家明 1, 王常禄 1, 郭金栋 1, 李洪选 1, 高兰婷 1, 赵蕾 1 2, 方文涛 1. 上海交通大学附属胸科医院放疗科, 上海 ;2. 上海交通大学食管疾病诊治中心, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 探讨胸段食管癌术后局部复发因素对确定术后放疗指征及术后放疗靶区的指导意义 方法 : 回顾性分析 2009 年 1 月 2011 年 6 月 75 例胸段食管癌术后局部复发患者的临床病理资料, 探讨局部复发规律及其影响因素 结果 :75 例患者中, 男性 68 例, 女性 7 例 ; 术前病变位于胸上段 8 例, 胸中段 53 例, 胸下段 14 例 ; 术后病理分期 :Tis 期 0 例,T 1 期 6 例,T 2 期 17 例,T 3 期 48 例,T 4 期 4 例 ;N 0 期 35 例,N l 期 40 例 ; 临床分期 :Ⅰ 期 5 例,ⅡA 期 26 例,ⅡB 期 7 例,Ⅲ 期 35 例,ⅣA 期 1 例,ⅣB 期 1 例 ; 病理分型 : 鳞癌 72 例, 腺癌 2 例, 鳞癌小细胞癌混合型 1 例 ; 食管癌根治术中行喉返神经旁淋巴结清扫 14 例, 未行清扫 61 例 ; 颈部淋巴结清扫 9 例, 未行清扫 66 例 胸段食管癌根治术后局部复发时间为 1~68 个月, 平均复发时间为 13 个月 局部复发部位包括双侧锁骨上区 27 例, 上纵隔 47 例, 中纵隔 11 例, 下纵隔为 0 例, 腹腔淋巴结转移 4 例, 吻合口复发 8 例 结论 : 胸段食管癌根治术后局部复发位置主要是在双侧锁骨上区 中上纵隔和吻合口, 且复发者主要为未行喉返神经淋巴结清扫和颈部淋巴结清扫的患者 建议应结合不同的手术方式及术后病理分期来决定是否应行术后放疗, 放疗靶区则以双侧锁上区 中上纵隔和吻合口为主 [ 关键词 ] 食管肿瘤 ; 外科手术 ; 放射疗法 ; 靶区 ; 复发 [ 中图分类号 ] R735.1 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2012) The value of clinicopathologic factors related to local recurrence in determining the clinical indications and target volume for postoperative radiotherapy in patients with thoracic esophageal cancer after curative esophagecotomy LIU Jun 1, LÜ Chang-xing 1, WANG Jia-ming 1, WANG Chang-lu 1, GUO Jin-dong 1, LI Hong-xuan 1, GAO Lan-ting 1, ZHAO Lei 1, FANG Wen-tao 2 1. Department of Radiation Oncology, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China; 2. Esophageal Diseases Center, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective : To analyze the local recurrence pattern of thoracic esophageal cancer after curative resection, and to explore the clinical indication and target volume for postoperative radiotherapy in patients with thoracic esophageal cancer after curative resection. Methods : The clinicopathologic records from 75 patients suffering from local recurrence after radical esophagecotomy of thoracic esophageal cancer between Jan 2009 and Jun 2011 were retrospectively analyzed. The pattern and related factors for local recurrence were explored. Results : Of seventy-five patients who were proved having local recurrence, 68 patients were males and 7 patients were females. Before radical esophagecotomy, the primary cancers were located in upper-, middle-, and lower-thoracic esophagus in 8, 53 and 14 patients, respectively. The staging results after radical esophagecotomy showed that no patients had stage Tis, 6 patients had stage T 1, 17 patients had stage T 2, 48 patients had stage T 3, and 4 patients had stage T 4 ; 35 patients had stage N 0, and 40 patients had stage N l ; 5 patients had stage Ⅰ, 26 patients had stage ⅡA, 7 patients had stage ⅡB, 35 patients had stage Ⅲ, 1 patient had stage ⅣA, and 1 patient had stage ⅣB. The pathologic results showed that 72 patients had squamous-cell cancer, 2 patients had adenocarcinoma, and 1 patient had mixed squamous-cell and small-cell cancer. During the process of radical esophagecotomy, 14 patients received the removal of lymph nodes along the recurrent laryngeal nerves, and 61 patients didn t receive it; 9 patients received cervical lymphadenectomy, and 66 patients Correspondence to : LÜ Chang-xing( 吕长兴 ) Lvchangxing@citiz.net Received Accepted

2 刘 287 didn t receive it. The local recurrence time was 1-68 months after radical esophagecotomy, and the average recurrence time was 13 months. The local recurrence positions included supraclavicular area in 27 patients, supraclavicular area in 47 patients, upper mediastinum in 11 patients, middle mediastinum in 11 patients, lower mediastinum in no patients, celiac lymph node metastasis in 4 patients, and anastomosis recurrence in 8 patients. Conclusion : The local recurrence after radical esophagecotomy for thoracic esophageal cancer mainly recurred in supraclavicular area, upper-middle mediastinum and anastomotic stoma. The patients suffering from local recurrence were mainly those who didn t receive the removal of lymph nodes along the recurrent laryngeal nerves and the cervical lymphadenectomy. These results suggest that the postoperative prophylactic radiotherapy may be decided according to operative modes and TNM staging, and the target volume for postoperative radiation should include supraclavicular area, upper-middle mediastinum and anastomotic stoma. [KEY WORDS] Esophageal neoplasms; Surgical operation; Radiotherapy; Target region; Recurrence [TUMOR, 2012, 32 (04) : ] 胸段食管癌一般首选外科治疗, 但预后较差, 局部复发和远处转移仍是导致治疗失败的主要原因 术后辅助放疗的目的是降低局部复发率, 但目前对于术后放疗指征和放疗靶区的确定仍存在较大争议 本研究通过分析胸段食管癌术后局部复发因素, 探讨胸段食管癌术后放疗的指征及术后放疗靶区的范围 1 资料与方法 1.1 临床资料 2009 年 1 月 2011 年 6 月在本院放疗科就诊的 75 例胸段食管癌根治性手术后局部复发的患者, 剔除在本科就诊时已发现远处转移者 75 例患者中, 男性 68 例, 女性 7 例 ; 中位年龄 58 岁 ; 术前病变位于胸上段 8 例, 胸中段 53 例, 胸下段 14 例 ; 术后分期 :Tis 期 0 例, T 1 期 6 例,T 2 期 17 例,T 3 期 48 例,T 4 期 4 例 ; N 0 期 35 例,N l 期 40 例 ; 临床分期 :Ⅰ 期 5 例, Ⅱ A 期 26 例, Ⅱ B 期 7 例, Ⅲ 期 35 例, Ⅳ A 期 1 例, Ⅳ B 期 1 例 ; 病理分型 : 鳞癌 72 例, 腺癌 2 例, 鳞癌小细胞癌混合型 1 例 ; 食管癌根治术中行喉返神经旁淋巴结清扫 14 例, 未行清扫 61 例 ; 颈部淋巴结清扫 9 例, 未行清扫 66 例 1.2 评估方法胸段食管癌分段和 TNM 分期参照 2002 年国际抗癌联盟标准 [1] 胸段食管癌区域 淋巴结分组参照美国胸科协会分组标准 [2] 局部复发的定义参照参考文献 [3] 的标准, 即包括原肿瘤床 吻合口和颈胸腹淋巴结 锁骨上淋巴结转移的诊断主要依据体格检查 锁骨上区 B 超检查 颈部 CT 检查以及淋巴结穿刺病理检查 纵隔和腹腔淋巴结复发的诊断主要依据胸腹部 CT 检查和 PET/CT 检查 吻合口复发的诊断主要依据胸部 CT 检查 PET/CT 检查和食管镜检查 1.3 统计学方法应用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析, 率的比较采用 χ 2 检验, 以 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 胸段食管癌根治术后局部复发时间 75 例胸段食管癌根治术后局部复发时间为 1 ~ 68 个月, 平均复发时间为 13 个月 2.2 局部复发部位与原肿瘤床位置的关系局部复发部位与原肿瘤床位置的关系见表 1 不同原发部位胸段食管癌双侧锁骨上区 上纵隔 中纵隔和吻合口复发率差异无统计学意义 (P < 0.05), 见表 胸段食管癌根治术中淋巴结清扫方式与局部复发位置的关系将手术方式分为行颈部淋巴结清扫与未行清扫, 其与局部复发位置的关系见 表 1 75 例胸段食管癌根治术后局部复发位置与原肿瘤床位置的关系 Table 1 The correlation of local recurrence position with primary tumor bed in 75 patients with thoracic esophageal cancer after radical operation [n (%)] Position Case/N Supraclavicular area Superior MD Middle MD Inferior MD Celiac Anastomosis Upper-thoracic esophagus 8 4 (50.0) 5 (62.5) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) Middle-thoracic esophagus (37.7) 33 (62.3) 7 (13.2) 0 (0.0) 2 (3.8) 6 (11.3) Lower-thoracic esophagus 14 3 (21.4) 9 (64.3) 3 (21.4) 0 (0.0) 2 (14.3) 1 (7.1) P

3 288 刘 表 2 将手术方式分为行喉返神经旁淋巴结清扫与未行清扫, 其与局部复发位置的关系见表 胸段食管癌根治术后临床分期与局部复发位置的关系术后临床分期与局部复发位置的关系见表 3 部分患者有 > 1 个解剖区域的局部复发 2.5 胸段食管癌根治术不同手术方式的淋巴结转移情况未行颈部淋巴结清扫的 66 例患者中,34 例为 N 0,32 例为 N 1 ; 行颈部淋巴结清扫的 9 例 患者中,1 例为 N 0,8 例为 N 1 (P = 0.023) 未行喉返神经旁淋巴结清扫的 61 例患者中,32 例为 N 0,29 例为 N 1 ; 行喉返神经旁淋巴结清扫的 14 例患者中,3 例为 N 0,11 例为 N 1 (P = 0.036) 2.6 胸段食管癌根治术后放化疗 18 例患者接受了术后放疗, 但放疗靶区范围均为原肿瘤床区 ; 57 例患者未接受术后放疗 42 例患者接受了 1 ~ 4 周期的术后化疗,33 例患者未接受术后化疗 表 2 75 例胸段食管癌根治术后局部复发位置与颈部淋巴结清扫和喉返神经旁淋巴结清扫的关系 Table 2 The correlations of local recurrence position with the dissection of cervical nodes and the removal of lymph nodes along the cervical recurrent nerve in 75 patients with thoracic esophageal cancer after radical operation (n) Position Case/N Supraclavicular area Superior MD Middle MD Inferior MD Celiac Anastomosis Dissection of cervical nodes Yes No Removal of lymph nodes along the cervical recurrent nerve Yes No 表 3 75 例胸段食管癌根治术后临床分期与局部复发位置的关系 Table 3 The correlation of local recurrence position with the clinical TNM staging in 75 patients with thoracic esophageal cancer after radical operation (n) TNM staging Case/N Supraclavicular area Superior MD Middle MD Inferior MD Celiac Anastomosis Ⅰ Ⅱ A Ⅱ B Ⅲ Ⅳ 讨论 胸段食管癌术后治疗失败主要包括局部复发和远处转移 食管癌广泛淋巴结清扫根治术后局部区域复发率为 41.5% ~ 49.0% [3-5] 尽管 2010 年美国国家癌症综合网食管癌诊治指南中提到, 对于完全切除 (R 0 ) 的食管鳞癌, 无论其 TNM 分期如何, 建议不采用术后辅助治疗 然而, 文献回顾性研究发现, 局部区域性复发是胸段食管鳞癌的主要复发模式 因此, 对复发的高危患者应采取包括放疗在内的辅助治疗措施 国内外的部分研究也证实了术后放疗能够降低胸段食管癌 [6] 的局部复发率并提高长期生存率 Schreiber 等对 例患者进行了回顾性分析, 结果表明 Ⅲ 期 (T 3 N 1 或 T 4 N 0-1 ) 食管鳞癌或腺癌患者接受术 [7] 后放疗可延长其生存期 肖泽芬等报道术后辅 助放疗能够降低放疗部位的淋巴结转移率并提高转移淋巴结数 3 个患者的生存率 尽管如此, 国内外对于食管癌术后辅助放疗指征和放疗范围还未达成共识 关于食管癌术后辅助放疗指征, 肖泽芬在 肿 [8] 瘤放射治疗学 第 4 版中推荐对于 Ⅲ 期和有淋 [9] 巴结转移者进行术后放疗 李幼梅等指出, 肿瘤病变长度 浸润深度 脉管瘤栓和远处转移是影响胸段食管癌淋巴结转移的主要因素, 这些临床病理因素是食管癌根治术后选择预防性放疗的参考标准 本研究结果显示, 术后局部复发患者大多来源于未行喉返神经旁淋巴结清扫和未行颈部淋巴结清扫的患者, 提示在制定术后预防性放疗计划时可能需要考虑不同的手术方式 食管癌手术的最大区别就在于淋巴结的清扫程度 罗孔 [10] 嘉等报道, 左胸路径和右胸路径的最大区别

4 刘 289 在于双侧喉返神经旁组淋巴结及胸内气管旁组淋巴结的清扫 ; 且在术后局部复发方面, 左胸组纵隔淋巴结复发率明显高于右胸组 本研究结果也提示, 术后局部复发大部分来源于左胸路径未行 [11] 喉返神经旁淋巴结清扫的患者 叶凯等的研究发现, 喉返神经旁淋巴结转移大部分来源于肿瘤位于胸中上段 肿瘤浸润较深 T 3-4 以及分化 [12] 程度较差的高危患者 Tabira 等认为, 不仅是淋巴结数目, 淋巴结转移部位 ( 喉返神经旁淋巴 [13] 结 ) 也是影响预后的指标 Malassagne 等报道, 喉返神经旁淋巴结阳性患者的 5 年生存率为 21%, 明显低于无淋巴结转移者的 47%, 因此认为喉返神经旁淋巴结转移与食管癌的预后密切相关 因此, 本课题组建议对于左胸路径未行喉返神经旁淋巴结清扫者, 应对高危患者进行术后辅助放疗 国内外三野淋巴结清扫手术的开展使颈部淋巴结的转移情况得以阐明, 胸段食管癌颈部淋巴结转移率为 30.0% ~ 36.6%, 上纵隔淋巴结转移率则高达 36.0%, 下段食管癌颈部淋巴结的转移率也有 18.5%, 早期食管癌的颈部淋巴结转移率为 17% [14, 15] 换言之, 未行颈部淋巴清扫者, 手术当时颈部淋巴结即有约 30% 的转移可能 本研究结果也证实了这一点,75 例患者中有 66 例 [16] 未行颈部淋巴结清扫 Yoshioka 等对 71 例行三野淋巴清扫术的食管癌患者进行了回顾性分析, 结果发现喉返神经旁淋巴结转移者的颈部淋巴结转移率为 51.6%, 而无喉返神经淋巴结转移 [17] 患者的颈部淋巴结转移率仅为 11.6% Uedo 等比较了术中无喉返神经转移者未行颈淋巴清扫术组与行传统三野淋巴清扫术组的颈部淋巴结复发率, 结果发现 2 组的颈部淋巴结复发率相似 ( 分别为 2.6% 和 6.7%), 但前者的 3 年生存率 (83.3%) 高于后者 (57.2%), 由此认为术中监测喉返神经淋巴结有助于决定是否行颈淋巴清扫术 上述结果均提示, 喉返神经旁淋巴结对于颈淋巴结具有较强的预测价值 因此, 本课题组建议对于已行较为彻底的二野清扫而未行三野清扫的患者, 若喉返神经旁淋巴结阳性则建议进行术后辅助放疗以降低颈部复发率 对于行三野淋巴结清扫的患者, 有报道指出食管癌三野根治术虽然可以提高患者的长期生存率, 但仍有约 40% 的患者死于 [3, 食管癌术后复发 18] [19] 朱坤寿等报道, 胸段食管癌三野术后预防性放射治疗对于无淋巴结转移患者的效果并不明显, 而对于有淋巴转移的患者则可提高生存率及降低淋巴结转移复发率 陈 [20] 俊强等报道, 胸段食管鳞癌 N 1 期患者接受三野根治术后放疗可以提高淋巴结转移数 3 个以及仅有锁骨上区和上纵隔区淋巴结转移患者的生 存率, 并降低锁骨上区及中上纵隔区淋巴结转移率 淋巴结转移是食管癌预后最重要的影响因素 本研究中,9 例行颈淋巴结清扫后局部复发的患者中有 8 例为 N 1 患者, 也提示三野清扫术后 N 1 期患者也是主要的预防性放疗对象 不过, 并非所有的 N 1 期患者都需接受术后放疗, 那些淋巴结转移数目较多的患者可能更需要行术后辅助放疗 [14] [21] 关于术后辅助放疗靶区的确定, 郑明章等回顾性分析了 212 例食管癌术后淋巴结转移患者, 共有 278 个部位发生淋巴结转移, 其中锁骨上区 126 例 上纵隔 111 例 中纵隔 36 例 下纵隔 1 例 [22] 其他部位 4 例 ; 刘明等报道, 食管癌根治术后纵隔淋巴结转移显示出一定规律, 其中左 右上纵隔气管旁淋巴结转移率最高 (64.1%), 是术后 [23] 预防性放疗的重点区域 ; 叶尔佳等分析了 81 例食管癌术后患者的复发模式, 结果表明绝大多数复发发生于锁骨上区吻合口和上纵隔 本研究结果显示, 术后局部复发位于双侧锁骨上区 27 例, 上纵隔 47 例, 中纵隔 11 例, 吻合口 8 例, 腹腔淋巴结 4 例, 下纵隔 0 例 ( 其中部分患者为多处复发 ), 因此双侧锁骨上区 中上纵隔和吻合口是局部复发的好发部位 结合解剖学, 颈胸交界区域双侧喉返神经与大血管和气管毗邻, 淋巴管丰富, 手术显露困难, 淋巴结和脂肪组织较难彻底清除, 易残留亚临床病灶, 因此是食管癌术后淋巴结转移最常见的部位 ; 而下纵隔和腹腔淋巴结则相对易于清扫 本研究中有 18 例局部复发患者曾接受过术后放疗, 但因以往放疗较注重于控制原肿瘤床区域的复发, 因此当时的放疗范围仅限于原肿瘤床, 这也从另一方面揭示了单纯原肿瘤床区域的放疗并不能降低局部复发率 肖泽 [7] 芬等的研究也提示, 术后放疗可降低双侧锁骨上区和中上纵隔复发率, 但对于下纵隔和腹腔淋 [20] 巴结转移则未显示出获益 陈俊强等也得到了类似的结论 因此, 建议术后辅助放疗靶区包括双侧锁骨上区 中上纵隔和吻合口 综上所述, 胸段食管癌根治术后局部复发位置主要是在双侧锁骨上区 中上纵隔和吻合口, 且复发者主要为未行喉返神经淋巴结清扫和颈部淋巴结清扫的患者 因此, 建议在确定胸段食管癌根治术后辅助放疗的患者和靶区范围时, 应结合术后临床病理分期和手术方式, 放疗靶区则以双侧锁骨上区 中上纵隔和吻合口范围为主 [ 参考文献 ] [1] SOBIN L H, WITTEKIND C. TNM classification of

5 290 刘 malignant tumours[m]. 6th Editon. New Jersey : Wiley, [2] CASSON A G, RUSCH V W, GINSBERG R J. Lymph node mapping of esophageal cancer[j]. Ann Thorac Surg, 1994, 58(5) : [3] NAKAGAWA S, KANDA T, KOSUGI S, et al. Recurrence pattern of squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus after extended r a d i c a l e s o p h a g e c t o m y w i t h t h r e e f i e l d lymphadenectomy[j]. J Am Coll Surg, 2004, 198(2) : [4] KYRIAZANOS I D, TACHIBANA M, SHIBAKITA M, et al. Pattern of recurrence after extended esophagectomy for squamous cell carcinoma of the esophagus[j]. Hepatogastroenterology, 2003, 50(49) : [5] 陈建华, 桑玫, 陈宇航, 等. 食管癌术后复发转移的类型及预后分析 [J]. 中华肿瘤杂志, 1999, 20(4) : [6] S C H R E I B E R D, R I N E E R J, V O N G T A M A D, et al. Impact of postoperative radiation after esophagectomy for esophageal cancer[j]. J Thorac Oncol, 2010, 5 : [7] 肖泽芬, 杨宗贻, 王绿化, 等. 食管癌术后淋巴结转移对生存率的影响和放射治疗的意义 [J]. 中华肿瘤杂志, 2004, 26(2) : [8] 殷蔚伯, 余子豪, 徐国镇, 等. 肿瘤放射治疗学 [M]. 4 版. 北京 : 中国协和医科大学出版社, 2008 :559. [9] 李幼梅, 祝淑钗, 刘志坤, 等. 胸段食管癌的淋巴结转移规律及其对确定术后放射治疗靶区范围的价值 [J]. 中华肿瘤杂志, 2010, 32(5) : [10] 罗孔嘉, 傅剑华, 胡袆, 等. 左右胸两种入路治疗胸中段食管鳞癌的手术评价 [J]. 癌症, 2009, 28(12) : [11] 叶凯, 许建华, 许双塔, 等. 胸段食管鳞癌喉返神经旁淋巴结转移特点及临床意义 [J]. 中国肿瘤临床, 2008, 35(17) : [12] TABIRA Y, KITAMURA N, YOSHIOKA M, et al. Significance of three-field lymphadenectomy for carcinoma of the thoracic esophagus based on depth of tumor infiltration, lymph nodal involvement and survival rate[j]. J Cardiovasc Surg, 1999, 40(5) : [13] MALASSAGNE B, TIRET E, DUPREZ D, et al. Prognostic value of thoracic recurrent nerve nodal involvement in esophageal squamous cell carcinoma[j]. J Am Coll Surg, 1997, 185(3) : [14] 郭昭扬, 俞力超, 徐新华, 等. 胸段食管癌颈部及上纵隔淋巴结转移 [J]. 中华胸心血管外科杂志, 1999, 15(1) : [15] LERUT T, COOSEMANS W, DECKER G, et al. Extracapsular lymph node involvement is a negative prognostic factor in T3 adenocarcinoma of the distal esophagus and gastroesophageal junction[j]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2003, 126(4) : [16] YOSHIOKA S, FUJIWARA Y, SUGITA Y, et al. Realtime rapid reverse transcriptase-polymerase chain reaction for intraoperative diagnosis of lymph node micrometastasis : clinical application for cervical lymph node dissection in esophageal cancers[j]. Surgery, 2002, 132(1) : [17] UEDA Y, SHIOZAKI A, ITOI H, et al. Intraoperative pathological investigation of recurrent nerve nodal metastasis can guide the decision whether to perform cervical lymph node dissection in thoracic esophageal cancer[j]. Oncol Rep, 2006, 16(5) : [18] ALTORKI N K, SKINNER D B. Occult cervical node metastasis on esophageal cancer : Preliminary results of three field lymphadenectomy[j]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997, 113(3) : [19] 朱坤寿, 佘志廉, 陈俊强, 等. 胸段食管癌三野根治术及术后预防性放射治疗的临床意义 [J]. 中华肿瘤防治杂志, 2006, 13(10) : [20] 陈俊强, 潘建基, 陈明强, 等. 胸段食管鳞癌淋巴结转移数和区域与术后放疗价值的临床研究 [J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2010, 19(2) : [21] 郑明章, 林柏翰, 陈志坚, 等. 食管癌术后放疗靶区的确定 [J]. 广东医学, 2004, 25(3) : [22] 刘明, 李彩英, 周道安, 等. 食管癌根治术后纵隔淋巴结转移的特点 [J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2001, 10(2) : [23] 叶尔佳, 王昊飞, 郑小康, 等. 胸段食管癌术后复发模式与放疗靶区的设计 [J]. 暨南大学学报 ( 医学版 ), 2011, 32(4) : [ 本文编辑 ] 黄文华

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