抗菌药物临床应用的基本原则

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1 抗菌药血药浓度监测及临床意义吴菊芳复旦大学附属华山医院抗生素研究所

2 抗菌药血药浓度监测及临床意义治疗药物监测 (therapetutic drug monitoring,tdm) 是以药代动力学原理和计算方法拟定最佳的适用于不同患者的给药方案对于毒性大的抗菌药物进行 TDM, 并予以个体化给药, 对于提高感染性疾病治愈率减少或避免毒性反应的发生具有重要的临床意义

3 抗菌药物 TDM 的指征治疗指数小安全范围窄其治疗浓度与中毒浓度接近的氨基糖苷类万古霉素类新生儿期使用易发生严重反应者, 如氯霉素肾功能减退时易发生毒性反应者 : 氟胞嘧啶 SMZ TMP 某些特殊部位的感染, 如中枢神经系统感染, 确定感染部位是否已达到有效浓度, 或者是否浓度过高而可能引起不良反应

4 内容抗菌药物治疗浓度监测的必要性常见的不良反应 : 氨基糖苷类万古霉素抗真菌药物个体化给药提高感染性疾病治愈率及降低药物毒性反应的优势国内外开展抗菌药物监测的现状庆大霉素等氨基糖苷类糖肽类去甲万古霉素万古霉素 ( 回顾性和前瞻性分析 ) 替考拉宁抗真菌药物的 TDM 抗菌药物治疗浓度监测的适应证及注意事项

5 氨基糖苷类常见的不良反应不良反应发生率 % 肾毒性 0-5% 耳毒性耳蜗 0-62% 前庭 0-19% 神经肌肉阻滞罕见 Mandell GL et al, 7th ed P368

6 万古霉素的常见的不良反应不良反应发生率 % 肾毒性 0%-12% 皮疹 % 静脉炎 3%-14% 中性粒细胞减少 1%-2% 斑丘疹 2%-3% Mandell GL et al, 7th ed P499 ( 长期应用 >2 周,12%-13%

7 治疗药物监测的临床意义及必要性背景资料 TDM 组非 TDM 组临床疗效庆大霉素治疗 G_ 菌 89% * 43% ** 伏立康唑治疗真菌感染 TDM 随机对照研究 81% 57% 安全性庆大霉素治疗 G_ 菌个体化给药肾毒性 0.75% 耳毒性 0% 常规剂量肾毒性约 10% 耳毒性 3% 疗程氨基糖苷类 5.9 天 10.3 天 P< 住院天数氨基糖苷类 8.4 天 11.8 天实用抗菌药物学 2012.P106 * 达治疗浓度 ** 未达治疗浓度 CID,2012,55(15) Ther Drug Monit,1987,9(3):

8 内容抗菌药物治疗浓度监测的必要性常见的不良反应 : 氨基糖苷类万古霉素抗真菌药物个体化给药提高感染性疾病治愈率及降低药物毒性反应的优势国内外开展抗菌药物监测的现状庆大霉素等氨基糖苷类糖肽类去甲万古霉素万古霉素 ( 回顾性和前瞻性分析 ) 替考拉宁抗真菌药物的 TDM 抗菌药物治疗浓度监测的适应证及注意事项

9 氨基糖苷类药动学特性和毒性监测多项临床试验证实 : 庆大霉素每日剂量一次应用临床更有效, 且可减少肾毒性其 PK/PD 主要参考依据 Cmax/MIC 及 AUC/MIC AUC80-100,Cmax8-10 治疗铜绿假单胞菌感染时 MIC 需 <2mg/l, 若 > MIC 2mg/l,Cmax 20mg/l(10 倍 MIC) 氨基糖苷类药物随机谷浓度需 0.5, 若 < 0.5 需调整剂量澳大利亚 TDM 指南推荐氨基糖苷类药物监测方法线性回归法 : 适用于儿童群体药代动力学法 + Bayesian( 贝叶斯 ) 反馈制定个体化给药方案 Internal Medicine journal

10 氨基糖苷类肾毒性和耳毒性 ( 回顾性临床试验 )1 万余例病人毒性临床中心病例数毒性 % 肾毒性庆大霉素 % 妥布霉素 % 奈替米星 % 阿米卡星 % JAC ,suppl,A 9-12

11 氨基糖苷类肾毒性和耳毒性 ( 回顾性临床试验 )1 万余例病人毒性临床中心病例数毒性 % 耳蜗毒性庆大霉素 % 妥布霉素 % 奈替米星 % 阿米卡星前庭毒性庆大霉素 % 妥布霉素 % 奈替米星 % 阿米卡星 % JAC suppl.A.9-22

12 治疗成功率 (%) 万古霉素 AUC24h/MIC 值越高疗效越佳临床有效率 % 100% 80% 60% 40% 20% 0% AUC 24h /MIC >345 24% (n=21) 78% 微生物学有效率 % 100% 80% 60% 40% 20% 78% (n=32) AUC/MIC 345 AUC/MIC > 例下呼吸道感染患者静滴万古霉素 AUC 24h /MIC >866 39% 91% Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm ;:S4-9.

13 万古霉素谷浓度和疗效谷浓度 (Cmin) 万古霉素失败率 (%) P 肾毒性 (%) P <10 mg/l 46/70 (66%) /65 (15%) mg/l 52/90 (58%) /76 (17%) mg/l 34/86 (39%) REF 10/77 (13%) REF >20 mg/l 31/62 (50.0%) /62 (27%) 例患者, 回顾性分析 ( 分类回归树方法分析 ) 合并用氨基糖苷类, 肾毒性发生率增加,11%-20%) 为降低失败率策略 : 根据 PK/PD 特性, 谷浓度 : mg/l,auc 24h /MIC>400 Kuller et al Clin Infect Dis 2011; 52:975

14 万古霉素和肾毒性万古霉素谷浓度 >15mg/L 和 15mg/L 时, 肾毒性发生率几乎增加了 3 倍 (29.6% 与 8.9%) 万古霉素用药剂量 4g/ 日者肾毒性 (34.6%) 明显高于万古霉素 <4g/ 日者 (10.9%) 长疗程增加肾毒性发生的几率大多数肾毒性可逆, 仅 3% 患者需要透析 Van Hal et al Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:734

15 肾功能损害发生率与万古谷浓度关系

16 谷浓度 >15mg/L 肾功能损害风险升高

17 万古霉素相关肾功能与留住 ICU 正相关

18 5 年万古霉素回顾性分析 112 例患者中年龄 60 岁, 占 76.8%(86/112) 用药前肌酐清除率 :>90ml/min(25.0%), 50<-90ml/min (47%), 10-50ml/min (47%) 肺部感染最为常见, 占 67.86% 病原菌以 MRSA 最常见, 占 73.4%(58/79) 联合应用肾毒性药物以利尿剂最常见, 占 45.54% J Zhang,et al, Retrospective analysis of the relationship between vancomycin s trough concentration, effectiveness and safety, 23 rd ECCMID,

19 万古霉素血药峰谷浓度监测结果监测结果原判断标准在范围中患者比例 (%) 正常范围谷浓度 5~10mg/L 34.5 峰浓度 20~40mg/L 33.0 高于正常谷浓度 >10mg/L 30 峰浓度 >40mg/L 6.0 低于正常谷浓度 <5mg/L 35.5 峰浓度 <20mg/L 61 >10 ~15 mg/l:16.4%;15 ~ 20mg/L:10%; >20mg/L: 3.6% 70% 患者谷浓度未达到目前制定的标准内

20 肾功能损害的定义经过几天的万古霉素治疗后, 如果有多次, 至少 2 次或 3 次连续性血肌酐浓度升高 ( 增加 0.5mg/dl 或者从基线增幅 >50%, 以较高者为准, 在没有别的原因可以解释时, 患者应被视为万古霉素导致的肾毒性美国感染病学会美国药师学会感染病药师学会共同推荐的万古霉素治疗指南 1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98.

21 万古霉素谷浓度多因素分析 95% Lower Confiden ce Limit 95% Upper Confiden ce Limit Wald Chi- Square Level D Estima Standar Pr > Parameter 1 F te d Error ChiSq 年龄 (vs. >60) <= 性别 (vs. M) F 平均日剂量 (g) <.0001 合并用其他抗菌药是 (vs. 否 ) 合并用肾毒性药 (vs. 是否 ) 用药前血肌酐 BMI 用药前肌酐清除率 (ml/min) 注 : 多因素分析显示, 万古霉素谷浓度与患者用药前内生肌酐清除率密切相关, P<0.05

22 耐甲氧西林葡萄球菌等革兰阳性球菌感染万古霉素治疗药物浓度监测临床观察性研究本项目设计为前瞻性临床观察性研究, 在不干预疾病诊治医疗措施情况下收集患者的 TDM 数据及 MRSA 感染治疗后临床资料共有 12 家医院参加, 预计完成病例数 700 例其中 2 家儿科医院包括复旦大学附属儿科医院和交通大学附属儿童医院完成 200 例复旦大学附属华山医院抗生素所等其他 10 所医院入组成人 G+ 球菌感染 500 例前瞻性临床观察已与启动, 目前正在进行中

23 万古霉素血药峰谷浓度监测结果监测结果原判断标准回顾性研究 (%) 前瞻性研究 (%) 正常范围谷浓度 5~10mg/L 峰浓度 20~40mg/L 高于正常谷浓度 >10mg/L 峰浓度 >40mg/L 低于正常谷浓度 <5mg/L 峰浓度 <20mg/L 前瞻性研究仅为目前华山医院结果谷浓度 >10 mg/l: 43.2%.5 与回顾性研究相比 90% 患者谷浓度 >5 mg/l, 回顾性 65.5%

24 病原菌清楚情况比较病原菌回顾性研究 (%) 前瞻性研究 (%) 株数清除率 % 株数清除率 % 金葡菌 58 52% % 凝固酶阴葡萄球菌 10 80% % 肠球菌 % 5 4 株总计 % % 前瞻性研究仅为华山医院数据

25 血药浓度与细菌清楚情况比较痰培养金葡菌清除金葡菌未清除株数谷浓度 mg/l 峰浓度 mg/l 谷浓度 mg/l 峰浓度 mg/l 金葡菌 1/ 金葡菌 1/ 金葡菌 1/ 金葡菌 1/ 金葡菌 1/ 金葡菌 1/ 血药浓度监测结果显示痰培养中金葡菌被清楚的病例峰谷浓度均略高于未清楚病例, 尤其是谷浓度 4 例 >10mg/l

26 去甲万古霉素 PPK 与 PK/PD 研究与给药方案优研究设计化 PPK 研究 : 耐药革兰阳性菌感染患者群体, 建 PPK 模型, 获 PP 参数, 制订用于不同群体治疗方案 PPK/PD 研究 :PK 参数, 病原菌 MIC, 制订不同细菌不同群体的优化给药方案给药方案的判断标准为血药峰谷浓度维持在有效治疗浓度范围内, 并低于可能的中毒浓度结果 146 名患者,20 名健康志愿者 Model Model parameter Equation 固定效应模型 CL 2.59 (CLcr/50) 1.23 if CLcr 85ml/min 6.0 (WT/60) 0.19 if CLcr>85ml/min Zhang J, Zhang Y et al. European J Clinical Micro& Infecti Dis 2008,27(4):

27 去甲万古霉素最佳给药方案 CLcr (ml/min) 每次剂量 (mg) τ (h) > >60Kg >50~ ~24 >10~ ~60(1~2.5 日 ) 5~ ~312(6~13 日 ) Zhang J, Zhang Y et al. European J Clinical Micro& Infecti Dis 2008,27(4):

28 替考拉宁谷浓度与疗效的相关性研究 Patient data included in logistic regression analysis Patient population 治愈 (n=69) 失败 (n=11) Age(years) mean(s.d.) 49.4(19.7) 61.0(17.6) median range Mean pre-dose serum concentration(mg/l) mean(s.d.) 7.8(4.8) 4.4(2.0) median range n Mean daily dose(mg) mean(s.d.) 387.6(145.6) 286.7(78.5) median range Mean dose(mg/kg) mean(s.d.) 5.9(2.0) 4.7(1.8) median range JAC 2000,45:835

29 重症患者中替考拉宁的血药浓度监测 : 回顾性研究强调负荷剂量的重要性 Figure 1. Mean (± s.d.) trough plasma levels of teicoplanin in critically ill patients 202 病人 ;TDM:829 个 ;Dose:7.23±3.08mg/kg Pea F et al. JAC 2003;51:

30 抗真菌药的血药浓度监测抗真菌药的血药浓度监测国外文献报道较多, 主要为三唑类药物包括伏立康唑泊沙康唑伊曲康唑以伏立康唑最多见氟康唑一般不需要监测, 仅在发热肿瘤肾功能不全肾移植患者中监测, 有文献报道 AUC/MIC>25, 治疗成功率 70% 氟胞嘧啶监测报道较少见有报道 194 例隐球菌脑膜炎峰浓度 >60 mg/l 血液和肝功异常增多伏立康唑属三唑类治疗侵袭性曲霉菌感染的首选药物, 进行血药浓度监测的文献报道较多其体内代谢受年龄基因和药物相互作用等因素的影响具有非线性动力学特征治疗窗窄且个体差异较大多项研究结果表明, 伏立康唑具有明显的药动学个体差异性且存在血药浓度与疗效和毒性的相关性进行 TDM 不但可以降低药物的毒副作用, 同时可以优化治疗效果

32 国内开展抗真菌药 TDM 状况抗生素所曾报道 * 建立一种快速灵敏准确测定人血浆中伏立康唑浓度的方法, 用于临床上该药的治疗药物浓度监测 (TDM) 应用该方法测定 5 例口服或静脉滴注伏立康唑的肺部侵袭性真菌感染患者的血药浓度结果显示血药浓度的结果个体差异大 5 例患者伏立康唑谷浓度范围为 mg/L 结果提示伏立康唑进行治疗药物浓度监测, 个体化给药的必要性 * 中国感染与化疗杂志

33 伏立康唑治疗侵袭性真菌感染 TDM TDM 组 (55 例 ) 非 TDM 组 (55 例 ) 首次谷浓度 29 例 (53%) 27 (51%) 谷浓度 > 5.5mg/l 谷浓度 < 1.0mg/l 的随机对照比较 21(40) 18(37) 5(9) 6(12) 临床疗效 81%(30/37) 57%(20/34) 中止治疗 4% 17% 不良事件 42% 42% 与非 TDM 组相比临床疗效明显高于对照组, 而耐受性明显高于对照组 CID.2012:55(15)

34 不同谷浓度伏立康唑与临床疗效及肾毒性比较谷浓度 mg/l 临床疗效肾毒性 % 0% % 0% % 0.3% % 1% % 11% % 15% % 21% % 27% 侵袭性真菌感染 55 例,505 份标本,CID 2012:55(1A 8)

35 不同剂量伏立康唑靶点的谷浓度谷浓度 mg/l 200mg bid 300mg bid 400mg bid 口服 % 静滴 % 口服 % 静滴 % 口服 % 静滴 % CID 2012:55(1A 8)

36 内容抗菌药物治疗浓度监测的必要性常见的不良反应 : 氨基糖苷类万古霉素抗真菌药物个体化给药提高感染性疾病治愈率及降低药物毒性反应的优势国内外开展抗菌药物监测的现状庆大霉素等氨基糖苷类糖肽类去甲万古霉素万古霉素 ( 回顾性和前瞻性分析 ) 替考拉宁抗真菌药物的 TDM 抗菌药物治疗浓度监测的适应证及注意事项

37 氨基糖苷类药物 TDM 适应证及注意事项应用氨基糖苷类药物需常规进行 TDM 尤其是治疗严重铜绿假单胞菌布鲁菌感染氨基糖苷类联合治疗链球菌肠球菌引起的感染性心内膜炎

38 氨基糖苷类药物治疗浓度范围和可能的中毒浓度 (mg/l) 药物治疗浓度范围 mg/l 可能中毒浓度 mg/l 谷浓度峰浓度谷浓度峰浓度庆大妥布奈替米星 >2 >12 阿米卡星卡那霉素 < >10 >35 异帕米星链霉素 > >40 氨基糖苷类药物推荐每日一次用药, 但 SBE 脑膜炎骨髓炎大面积烧伤等不适宜此方案实用抗感染治疗学 ; intermal Medicine journa 41,2001

39 万古霉素 TDM 适应证及注意事项联合使用耳肾毒性药物, 如氨基糖苷类药物非常规给药剂量进行治疗的急性肾功能减退者肾功能减退者 ( 包括已经调整万古霉素给药剂量的稳定的肾功能减退者 ) 改变万古霉素 PK 特性的特殊患者, 如早产儿 ICU 病人烧伤患者肝病疾患者和小儿肿瘤者复杂性血流感染或推荐应用大剂量万古霉素治疗来维持其血清谷浓度在 15~20mg/L 的患者, 且是长疗程患者 ( 如青霉素耐药的肺炎链球菌所致的脑膜炎 ) 证据水平 =III, 建议等级 =B

40 替考拉宁监测指标及时间 < 10mg/L: 疗效差 60mg/L: 潜在的毒性反应建议对于常见革兰阳性菌感染, 谷浓度范围 10mg/L~<20mg/L 建议对于心内膜炎骨髓炎等严重感染, 谷浓度范围 20mg/L~<60mg/L 肾功能正常患者, 首次监测时间为负荷剂量结束后, 维持剂量开始前 Tobin et al, JAC2010,65:2155

41 抗真菌药物治疗浓度监测药物适应证首次监测 ( 天 ) 浓度 ug/ml 有效性毒性氟胞嘧啶 150mg/kg 第 1 周肾功异常缺乏疗效峰浓度 :3-5 天峰浓度 :>20 峰浓度 <50 伊曲康唑 200mg bid 胃肠吸收差药物相互作用缺乏疗效毒性谷浓度 :5-7 天预防 : 谷浓度 0.5 治疗 : >1 谷浓度 <5 伏立康唑 6mg/kg1d 4mg/kgq12 h, 口服 200mgbid 缺乏疗效胃肠吸障碍药物相互作用儿童 IV-OP 严重肝损不能解释肾毒性谷浓度 :5-7 天预防 : 谷浓度 0.5 治疗 :>1 谷浓度 <5 泊沙康唑缺乏疗效胃肠吸收障碍 CYP450 干扰制酸剂应用谷浓度 :5-7 天 Curr Fungal infect Rep(2010)4: 预防 : 谷浓度 0.5 治疗 : >1 ND

42 小结抗菌药物 TDM 主要适用于治疗指数小安全范围窄其治疗浓度与中毒浓度接近的药物氨基糖苷类万古霉素类伏立康唑万古霉素谷浓度与疗效及毒性密切相关,>15mg/l, 肾毒性明显增加伏立康唑血药浓度与疗效和毒性也具相关性峰谷浓度监测时间一般为达稳态血药浓度后万古霉素类谷浓度标本留取时间为第 5 剂前, 峰浓度当天第 1 剂后 30 分钟 -1h, 有效 : 谷浓度 10-15mg/l, 峰浓度 20-40mg/l 伏立康唑谷浓度 5-7 天监测, 有效谷浓度 >1mg/l 氨基糖苷类药物谷浓度需 0.5mg/l

43 小结依据 PK/PD 结果显示庆大霉素等氨基糖苷类每日剂量一次应用临床更有效, 且可减少肾毒性但重症及重要脏器感染仍需一日多次给药万古霉素在长期应用 >2 周, 中性粒细胞减少达 12%-13% 伏立康唑具有明显的药动学个体差异性对于毒性大的抗菌药物进行 TDM, 并予以个体化给药, 对于提高感染性疾病治愈率减少或避免毒性反应的发生具有重要临床意义

1, 2 Aminoglycoside G( ) (pseudomonas aeruginosa) (E coli) (Enterobacter) aminoglycoside aminoglycoside amikacin gentamycin tobramycin streptomycin (

Aminoglycoside... TDM. 4.1 4.2 4.3 4.4. 5.1 5.2 5.3 sample time 5.4. 6.1-6.2 -. 7.1 7.2. /... 1, 2 Aminoglycoside G( ) (pseudomonas aeruginosa) (E coli) (Enterobacter) aminoglycoside aminoglycoside amikacin