<4D F736F F F696E74202D20B2DCB1F22DB6E0D6D8C4CDCB8EBEFAD6CEAF9FB2DFC2D4205BBCE6C8DDC4A3CABD5D>
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- 附瞬 边
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1 细 菌 耐 药 -- 全 球 性 难 题 多 重 耐 药 菌 感 染 的 治 疗 策 略 曹 彬,MD 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 朝 阳 医 院 北 京 呼 吸 疾 病 研 究 所 感 染 和 临 床 微 生 物 科 喹 诺 酮 耐 药 的 肠 杆 菌 科 细 菌 产 ESBL 的 肠 杆 菌 科 细 菌 对 碳 氢 霉 烯 耐 药 的 肠 杆 菌 科 菌 NDM-1,KPC 对 碳 氢 霉 烯 耐 药 的 不 动 杆 菌 多 重 耐 药 的 铜 绿 假 单 胞 菌 MRSA and VRE 多 重 耐 药 菌 感 染 两 个 误 区 抗 感 染 治 疗 拼 图 住 院 病 人 分 离 出 耐 药 菌, 一 定 是 院 内 感 染? ICU 会 诊, 两 例 HAP 痰 培 养 :MRSA 痰 培 养 : 鲍 曼 不 动 杆 菌 发 生 院 内 感 染 不 注 意 病 原 学 诊 断 抗 生 素 致 病 菌 MIC 感 染 的 部 位 病 人 的 病 理 生 理 学 状 况 Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42: One-size fits all? 所 有 CAP 都 用 FQ? 所 有 HAP 均 用 碳 氢 霉 烯? 在 ICU 肺 炎 中, 铜 绿 假 单 胞 菌 被 高 估 是 CODP 患 者 起 到 常 见 定 植 菌 抗 生 素 的 过 量 使 用 导 致 多 重 耐 药 (MDR) 的 铜 绿 假 单 胞 菌 的 发 生 Zhou H, Yang, K., et al. Crit Care Med 2008;36: Flanagan JL, Brodie EL, Weng L, et al. J Clin Microbiol 2007;45: Fujitani S, Yu VL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:
2 不 适 当 抗 生 素 经 验 治 疗 PK 与 PD 间 的 关 系 1. 机 体 : 未 考 虑 感 染 种 类, 基 础 疾 病 ( 如 肝 肾 功 能 障 碍 ) 2. 病 原 体 : 不 了 解 病 原 学, 选 择 的 抗 生 素 对 致 病 菌 无 活 性, 耐 药, 或 容 易 诱 导 耐 药 3. 给 药 方 法 : 不 适 当 剂 量 / 给 药 间 隔 / 治 疗 时 间, 药 物 相 互 作 用 抗 生 素 剂 量 血 浆 有 效 浓 度 和 持 续 时 间 吸 收 分 佈 排 泄 Pharmacokinetics 药 代 动 力 学 组 织 和 体 液 中 有 效 浓 度 和 持 续 时 间 感 染 部 位 有 效 浓 度 和 持 续 时 间 药 理 毒 理 学 作 用 抗 菌 效 果 及 抗 菌 时 间 Phamacodynamics 药 效 学 Wong-Beringer A. Pharmacotherapy 2004;24:216S-223S From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1 12.) 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (methicillin resistant staphylococcous aureus, MRSA) 指 对 所 有 β 内 酰 胺 类 抗 生 素 耐 药 对 多 数 氨 基 糖 苷 类 大 环 内 酯 类 氟 喹 诺 酮 类 及 其 它 抗 生 素 耐 药 HA-MRSA HA-MRSA vs. CA-MRSA 侵 袭 性 感 染 的 高 危 人 群 有 近 期 抗 生 素 使 用 史 的 患 者? 氟 喹 诺 酮 类 头 孢 菌 素 类 住 院 时 间 >2 周 的 患 者? 入 住 ICU 或 烧 伤 病 房 脑 血 管 病 后 遗 症 \ 昏 迷 患 者 外 科 伤 口 感 染 或 烧 伤 患 者 I 型 糖 尿 病 患 者 长 期 腹 膜 透 析 / 血 液 透 析 患 者 接 触 MRSA 感 染 或 定 植 者 的 患 者 CA-MRSA 日 间 看 护 中 心 的 工 作 人 员 或 被 看 护 者 运 动 员 及 其 密 切 接 触 者 军 人 或 退 伍 军 人 囚 犯 无 家 可 归 者 男 性 同 性 恋 患 者 静 脉 注 射 毒 品 者 美 洲 原 住 民 HA-MRSA vs. CA-MRSA 欧 美 各 国 MRSA 菌 株 的 常 见 耐 药 表 型 Antibiotic HA-MRSA CA-MRSA Clindamycin Resistant Susceptible Erythromycin Resistant Susceptible Levofloxacin Resistant Susceptible Linezolid Susceptible Susceptible Penicillin Resistant Resistant Oxacillin Resistant Resistant Rifampin Susceptible Susceptible Tetracycline Susceptible Susceptible Trimethsulfa Susceptible Susceptible Vancomycin Susceptible Susceptible 哪 种 抗 生 素 适 用 于 治 疗 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染? MSSA β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 甲 氧 西 林 (= 苯 唑 西 林 )- 敏 感 (MSSA) 或 耐 药 (MRSA) 1mg/l 万 古 霉 素 万 古 霉 素 * 肺 炎 菌 血 症 达 托 霉 素 心 内 膜 炎 菌 血 症 * 药 物 监 测 : 药 物 谷 浓 度 为 15-20mg/l MRSA > 1mg/l 万 古 霉 素 利 奈 唑 胺 肺 炎 中 枢 神 经 系 统 感 染 2
3 抗 MRSA 药 物 糖 肽 类 万 古 霉 素 替 考 拉 宁 恶 唑 烷 酮 类 : 利 奈 唑 胺 甘 氨 酰 氨 环 抗 生 素 : 替 加 环 素 Quinupristin( 奎 奴 普 丁 )/ Dalfopristin( 达 福 普 丁 ) Daptomycin( 达 托 霉 素 ) 万 古 霉 素 的 PK 与 PD 概 述 PK/PD 分 类 兼 具 时 间 依 赖 性 与 浓 度 依 赖 性 双 重 特 征 万 古 霉 素 的 血 药 浓 度 要 求 峰 浓 度 :20-40ug/ml / l 谷 浓 度 :10-15ug/ml 最 佳 杀 菌 效 应 为 :MIC 的 3-5 倍 单 次 给 药 间 隔 T>MIC 时 间 应 >40% PK= 药 物 代 谢 动 力 学 ;PD= 药 物 效 应 动 力 学 ;MIC= 最 低 抑 菌 浓 度 疾 病 状 态 对 万 古 霉 素 PK/PD 的 影 响 疾 病 状 态 T 1/2β (hr) Vd (L/kg) 正 常 肾 功 成 年 人 8 (7-9) 0.7 ( ) 常 规 方 案 临 床 意 义 肾 衰 成 年 人 常 规 方 案 ( ) ( ) 烧 伤 缩 短 给 药 间 隔 至 6-8hr 以 维 持 有 效 血 浓 肥 胖 ( 超 过 30%IBW) 伴 正 常 肾 功 xIBW 缩 短 给 药 间 隔 以 IBW 计 算 剂 量, 但 需 以 IBW 估 测 V MRSA 感 染 治 疗 的 新 药 : Linezolid 通 过 阻 止 功 能 性 起 始 复 合 物 形 成 而 抑 制 蛋 白 的 合 成 对 G+ 球 菌 的 抗 菌 活 性 与 万 古 霉 素 相 似, 对 VISA 及 VRE 有 效 MRSA (including VISA) PRSP VRE 口 服 具 有 良 好 的 生 物 利 用 度 对 G- 杆 菌 的 体 外 抗 菌 活 性 很 弱, 细 菌 跨 膜 蛋 白 介 导 的 主 动 外 排 增 加 是 G- 杆 菌 耐 药 的 主 要 机 制 * 该 公 式 可 用 于 稳 可 信 起 始 剂 量 计 算 Linezolid 临 床 应 用 中 需 要 注 意 的 问 题 需 要 特 别 注 意 的 不 良 反 应 骨 髓 抑 制 神 经 病 变 : 视 神 经 炎 乳 酸 酸 中 毒 与 肾 上 腺 素 能 和 5- 羟 色 胺 能 药 物 的 相 互 作 用 出 现 耐 药 首 个 甘 氨 酰 氨 环 抗 生 素 : 替 加 环 素 Tigecycline 商 品 名 :Tygacil,Wyeth 具 有 广 谱 抗 菌 活 性 对 MRSA VRE 有 较 好 的 体 外 抗 菌 活 性 对 绝 大 多 数 G- 杆 菌 有 较 好 活 性 ( 包 括 不 动 杆 菌 ) 对 假 单 胞 菌 的 抗 菌 活 性 较 差 抗 菌 活 性 不 受 目 前 常 见 耐 药 机 制 的 影 响 FDA 批 准 的 适 应 症 为 复 杂 皮 肤 软 组 织 感 染 及 腹 腔 感 染 治 疗 肺 部 感 染 的 临 床 研 究 正 在 进 行 中 3
4 Quinupristin( 奎 奴 普 丁 )/ Dalfopristin( 达 福 普 丁 ) 和 Daptomycin( 托 达 霉 素 ) Quinupristin/ Dalfopristin Daptomycin 所 属 抗 生 素 分 类 链 阳 菌 素 类 酯 肽 类 抗 生 素 抗 菌 谱 代 谢 途 径 FDA 批 准 的 适 应 症 药 物 相 互 作 用 不 良 反 应 MRS/VISA/VRSA VREF PRSP 及 化 脓 性 链 球 菌 80% 经 胆 道 排 泄 78% 经 尿 排 泄 15-19% 经 肾 排 泄 5.7% 经 粪 便 排 泄 VREF 引 起 的 菌 血 症 化 脓 性 链 球 菌 或 MSSA 引 起 的 csssi P4503A4 酶 抑 制 剂, 合 用 可 引 起 cyclosporin A, midazolam, nifedipine, terfenadine 等 药 物 的 血 药 浓 度 升 高 静 脉 输 注 相 关 的 不 良 反 应 关 节 痛 肌 肉 痛 消 化 道 不 良 反 应 MRSA, VISA, VREF,Van-S 的 粪 肠 球 菌, 多 药 耐 药 的 链 球 菌 G+ 球 菌 引 起 的 csssi MRSA 或 MSSA 引 起 的 菌 血 症 及 心 内 膜 炎 不 推 荐 用 于 的 肺 炎 治 疗 较 少 见 肌 痛 肌 力 减 弱 及 CK 升 高 CDAD 贫 血 消 化 道 不 良 反 应 VRE 的 药 物 治 疗 VanB: 替 考 拉 宁 替 加 环 素 (Tigecycline) Daptomycin 每 日 一 次 :4mg/kg/d 30min 内 静 脉 点 滴 副 反 应 : 便 秘 恶 心 静 脉 炎 头 痛 腹 泻 皮 疹 肌 痛 无 力 CPK 升 高 ( 药 物 性 肌 病 ) VRE 的 药 物 治 疗 Quinupristin/dalfopristin 7.5mg/kg, 加 入 5% 葡 萄 糖 水,iv 60min Q12h-8h 静 脉 炎 发 生 率 高 关 节 痛 肌 痛 恶 心 利 奈 唑 胺 ( 斯 沃 ) 600mg Q12h(iv oral) 副 反 应 : 腹 泻 头 痛 恶 心 呕 吐 便 秘 皮 疹 血 小 板 减 少 MDR 不 动 杆 菌 的 抗 菌 素 选 择 单 药 : 黏 菌 素, 替 加 环 素 两 药 联 用 亚 胺 培 南 + 多 粘 菌 素 B ( 或 妥 布 霉 素 ) 多 粘 菌 素 B + 利 福 平 舒 巴 坦 + 亚 胺 培 南 ( 或 美 罗 培 南 ) 利 福 平 + 亚 胺 培 南 ( 或 妥 布 霉 素 或 多 粘 菌 素 B) 舒 巴 坦 + 利 福 平 ( 或 多 粘 菌 素 B 或 多 西 环 素 或 曲 伐 沙 星 )? 三 药 联 合 亚 胺 培 南 + 多 粘 菌 素 B + 利 福 平 亚 胺 培 南 + 妥 布 霉 素 + 利 福 平 Montero A et al. J Antimicrob Chemother 2004;54: Choi JY et al. Clin Microbiol Infect 2004;12: Giamarello-Bourboulis EJ et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40: Appleman MD et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: Yoon J et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Hsueh PR et al. Emerg Infect Dis 2002;8: 碳 青 霉 烯 类 耐 药 G-: 黏 菌 素 是 最 后 防 线 78 例, 前 瞻 研 究 感 染 类 型 : 肺 部 感 染 78.2%, 泌 尿 道 感 染 7.7%, 原 发 BSI11.5%, 脑 膜 炎 2.6%. Colistin 平 均 日 剂 量 5.5 ± 1.1 MU/day (range 2 9 MU/day) Colistin 平 均 治 疗 时 间 9.3 ± 3.8 days (range 5 21 days). 成 功 60 例 (76.9%). 肾 功 能 衰 竭 :7 例 17thECCMID, mg/kg/per day, 2-4 次 4
5 抗 生 素 的 耐 药 发 展 史, 新 药 迅 速 耐 药 值 得 重 视 抗 生 素 发 展 时 间 表 链 霉 素 氨 苯 磺 胺 青 霉 素 四 环 素 氯 霉 素 万 古 霉 素 氨 苄 西 林 红 霉 素 头 孢 菌 素 甲 氧 西 林 氨 苯 磺 胺 氯 霉 素 氨 苄 西 林 万 古 霉 素 青 霉 素 链 霉 素 红 霉 素 四 环 素 甲 氧 西 林 头 孢 菌 素 抗 生 素 耐 药 时 间 表 达 托 霉 素 利 奈 唑 胺 利 奈 唑 胺 达 托 霉 素 加 强 碳 青 霉 烯 和 糖 肽 类 抗 菌 素 管 理, 促 进 抗 菌 素 的 合 理 应 用 曹 彬 孙 立 英 刘 坤 李 瑞 生 童 朝 辉 李 文 雄 潘 世 芬 杨 勇 黄 克 武 李 春 盛 陈 阳 育 王 鹤 尧 李 斌 胡 燕 生 侯 生 才 王 辰 * 中 华 医 学 杂 志 2009 年 9 月 89(36): Clatworthy AE, Pierson E, Hung DT,et al.targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy.nature chemical biology.2007,3(9): 碳 青 霉 烯 的 适 应 征 和 反 指 征 推 荐 使 用 碳 青 霉 烯 的 情 况 : 危 及 生 命 的 严 重 感 染 的 经 验 性 治 疗 ; 多 重 耐 药 革 兰 阴 性 菌 的 治 疗 ; 需 氧 厌 氧 混 合 的 严 重 感 染 ; 不 能 使 用 碳 青 霉 烯 的 情 况 : MRSA MRScoN 和 VRE 感 染 ; 非 难 治 菌 感 染 ; 非 危 及 生 命 的 严 重 感 染 的 一 线 治 疗 谨 慎 使 用 万 古 霉 素 推 荐 使 用 万 古 霉 素 的 情 况 : 甲 氧 西 林 耐 药 的 阳 性 球 菌 感 染 致 死 性 感 染, 且 对 β内 酰 胺 过 敏 抗 生 素 相 关 性 腹 泻, 且 灭 滴 灵 无 效 院 内 高 度 耐 药 阳 性 球 菌 分 离 率 高, 手 术 预 防 : 心 脏 瓣 膜 和 全 髋 置 换 下 列 情 况 不 推 荐 使 用 万 古 霉 素 常 规 手 术 预 防 中 性 粒 细 胞 伴 发 热, 经 验 性 治 疗 MRScoN 单 次 血 培 养 阳 性 无 MRSA 或 MRSCoN 的 病 原 学 证 据 预 防 导 管 相 关 性 感 染 消 化 道 灭 菌 治 疗 清 除 MRSA 的 定 植 抗 生 素 相 关 腹 泻 的 一 线 治 疗 低 体 重 儿 的 预 防 治 疗 腹 透 或 血 透 的 预 防 治 疗 敏 感 阳 性 球 菌 的 治 疗 Antibiotics under development, 2010 Filed for licensing Telavancin Ceftaroline Phase III Ceftobiprole Oritavancin Phase I/II Quinolones active vs. cipror MRSA Novel oxazolidinones Amino-methyl-tetracycline methyl tetracycline CXA-101 cephalosporin NXL104 cephalosporin combinations NXL103 streptogramin ACH490 aminoglycoside 5
6 耐 药 菌 治 疗 解 决 方 案 个 体 化 原 则 : 考 虑 抗 生 素 用 药 的 尔 地 区 差 异 感 染 病 人 的 个 体 特 征 明 确 病 原 学, 抗 生 素 治 疗 有 的 放 矢 (POC 方 法 的 临 床 应 用 ): 基 于 PCR 的 分 子 诊 断 血 清 学 方 法, 如 :PCT 仅 在 紧 急 情 况 下 采 取 经 验 性 抗 生 素 治 疗 加 大 科 研 投 入 : 回 顾 性 研 究 很 难 指 导 经 验 性 抗 生 素 治 疗 推 荐 以 精 确 的 病 原 学 为 指 导, 严 格 设 计 的 抗 感 染 临 床 研 究, 并 且 有 明 确 的 观 察 终 点 How Europeans use PCT in suspicion of sepsis Clinical evaluation Diagnosis of Sepsis? < Very unlikely Withhold /stop antibiotics unlikely Patient admitted to the ICU with Systemic Inflammatory Response Syndrom (SIRS) likely >2.0 Very likely consider antibiotic therapy depending on clinical setting Measurement of procalcitonin Evaluation of procalcitonin cut off range Start / continue antibiotic therapy Reevaluation of the clinical course and procalcitonin after 6-24 h, 48h, 72h No infectious Cause of fever Stop antibiotics Patient improving infection No identification Patient deteriorating Microbiological workup Identification of organism Exclusion of contamination Consider surgery Drainage, removal of foreign body or obstruction Schuetz P, Curr Opin Crit Care, 07 Nucleic-acid-based identification of microorganisms (Lancet Infect Dis 2004; 4: ) Methods Advantages Disadvantages Blood culture Antimicrobial susceptibility data Detection of living bacteria Time-consuming Inhibition by antibiotics Low sensitivity of fastidious organisms Molecular oecua Faster identification No susceptibility ty data identification after growth in blood culture medium (eg, FISH, PCR) Identification of living bacteria Pathogen-specific identification Quite time-consuming Direct molecular detection in blood (eg, pathogen-specific PCR, broad-range PCR) Rapid detection No inhibitory influence of antibiotics High sensitivity Quantification of bacterial load possible No susceptibility data Risk of laboratory contamination Background bacterial DNA in blood Detection of bacterial DNA instead living bacteria Patients studied direct detection of bacteremia in blood with broad-range PCR Injection-drug users presenting to ER Newborn infants at risk of earlyonset sepsis No. blood culture No. patients No. culture positive Sensitivit y (%) Infants in neonatal lintensive i care Surgical patients with multiple trauma, major operation Intensive-care patients Children with neutropenia after chemotherapy or bone marrow transplantation Intensive-care patients Specificit y %) Remco P H Peters et al. Lancet Infect Dis 2004; 4: 瞻 望 卫 生 部 38 号 文 件 严 格 执 行 抗 菌 药 物 分 级 管 理 制 度 特 殊 使 用 抗 菌 药 物 具 有 抗 感 染 临 床 经 验 的 感 染 或 相 关 专 业 专 家 会 诊 同 意 方 可 使 用 综 合 医 院 要 重 视 感 染 性 疾 病 科 建 设 培 养 大 批 合 格 的 感 染 专 科 医 生 感 染 科 建 设 需 要 更 新 观 念 感 染 科 发 热 门 诊 + 肠 道 门 诊 发 热 门 诊 和 肠 道 门 诊 采 取 感 染 科 医 生 负 责 大 内 科 医 生 轮 转 的 运 行 模 式 感 染 科 肝 炎 科 感 染 性 疾 病 学 科 是 大 内 科 的 一 个 分 支 学 科, 是 研 究 各 种 感 染 性 疾 病 在 人 体 中 发 生 发 展 传 播 规 律, 研 究 病 原 学 诊 断 治 疗 和 预 防 方 法 的 临 床 科 室 全 院 各 种 非 传 染 性 感 染 性 疾 病 的 诊 治 提 供 技 术 支 持, 为 抗 生 素 的 合 理 应 用 把 关 病 原 学 诊 断 水 平 的 高 低 是 衡 量 感 染 性 疾 病 医 疗 水 平 的 重 要 标 准 感 染 科 和 临 床 微 生 物 捆 绑 式 发 展 6
7 7
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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