Microsoft Word - LLD-Vfend IV-200mg cleaning.doc

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1 核准日期 :2007 年 01 月 04 日修改日期 :2009 年 06 月 08 日 ;2010 年 06 月 04 日 ;2011 年 07 月 17 日注射用伏立康唑说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 注射用伏立康唑 商品名称 : 威 凡 (Vfend ) 英文名称 : Voriconazole for Injection 汉语拼音 : Zhusheyong Fulikangzuo 成份 本品主要成份为伏立康唑 化学名称 :(2R,3S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-3-(5- 氟基 -4- 嘧啶 )-1- (1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 丁醇 化学结构式 : N N N CH 3 OH F F N N F 分子式 :C 16 H 14 F 3 N 5 O 分子量 : 本品所含辅料为 : 硫代丁基醚 - 环糊精钠 (SBECD) 性状 本品为白色或类白色粉末或白色固体 适应症 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药, 其适应症如下 : 治疗侵袭性曲霉病 治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 ( 包括克柔念珠菌 ) 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 本品应主要用于治疗患有进展性 可能威胁生命的感染的患者 规格 200mg 第 1 页, 共 30 页

2 用法用量 本品在静脉滴注前先溶解成 10mg/ml, 再稀释至不高于 5mg/ml 的浓度 静脉滴注速度最快不超过每小时 3mg/kg, 每瓶滴注时间须 1 至 2 小时 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注 使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质, 如存在低钾血症 低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正 ( 参见 注意事项 ) 本品禁止和其它静脉药物在同一输液通路中同时滴注 即使是各自使用不同的输液通路, 本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注 使用本品时不需要停用全肠外营养, 但需要分不同的静脉通路滴注 本品另有规格为 50mg 和 200mg 的片剂和 40mg/ml 干混悬剂 成人用药静脉滴注和口服的互换用法无论是静脉滴注或口服给药, 首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量, 以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度 由于口服片剂的生物利用度很高 (96%, 参见 药代动力学 ), 所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换 详细剂量见下表静脉滴注负荷剂量 ( 适用于第 1 个 24 小时 ) 每 12 小时给药 1 次, 每次 6mg/kg ( 适用于第 1 个 24 小时 ) 维持剂量 ( 开始用药 24 小时以后 ) 每日给药 2 次, 每次 4mg/kg 负荷剂量 ( 适用于第 1 个 24 小时 ) 维持剂量 ( 开始用药 24 小时以后 ) 口服 患者体重 40kg 患者体重 <40kg 每 12 小时给药 1 次, 每次 400mg 每 12 小时给药 1 次, 每次 200mg ( 适用于第 1 个 24 小时 ) ( 适用于第 1 个 24 小时 ) 每日给药 2 次, 每次 200mg 每日给药 2 次, 每次 100mg 序贯疗法 静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗, 此时口服给药无需给予负荷剂量, 因为此前静脉 滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态 推荐剂量如下 : 负荷剂量 每 12 小时静脉滴注 1 次, 每次 6mg/kg( 适用于第 1 个 24 小时 ) 维持剂量 静脉滴注 口服 * 4mg/kg 每 12 小时给药 1 次 200mg 每 12 小时给药 1 次 注 :* 口服维持剂量 : 体重 40kg 者, 每 12 小时 1 次, 每次 200mg; 体重 <40kg 的成年患者, 每 12 小时 1 次, 每次 100mg 疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定 静脉用药的疗程不宜超过 6 个月 第 2 页, 共 30 页

3 剂量调整在使用本品治疗过程中, 医生应当严密监测其潜在的不良反应, 并根据患者具体情况及时调整药物方案, 参见 不良反应 和 注意事项 静脉给药 : 如果患者不能耐受每日 2 次, 每次 4mg/kg 静脉滴注, 可减为每日 2 次, 每次 3mg/kg 与苯妥英或利福布汀合用时, 建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注 2 次, 每次 5mg/kg, 参见 注意事项 和 药物相互作用 伏立康唑与依非韦伦合用时, 伏立康唑的维持剂量应当增加到 400 mg, 每 12 小时 1 次, 依非韦伦的剂量应当减少 50 %, 即减少到 300 mg 每日 1 次 停用伏立康唑治疗的时候, 依非韦伦应当恢复到其最初的剂量 参见 注意事项 和 药物相互作用 口服给药 : 如果患者治疗反应欠佳, 口服给药的维持剂量可以增加到每日 2 次, 每次 300mg; 体重小于 40kg 的患者剂量调整为每日 2 次, 每次 150mg 如果患者不能耐受上述较高的剂量, 口服给药的维持剂量可以每次减 50mg, 逐渐减到每日 2 次, 每次 200mg( 体重小于 40kg 的患者减到每日 2 次, 每次 100mg) 与苯妥英合用时, 伏立康唑的口服维持剂量应从 200mg 每日两次, 增加到 400mg 每日两次 ( 体重小于 40kg 的患者剂量应从 100mg 每日两次, 增加到 200mg 每日两次 ) 参见 注意事项 和 药物相互作用 与利福布汀合用时, 伏立康唑的口服维持剂量应从 200mg 每日两次, 增加到 350mg 每日两次 ( 体重小于 40kg 的患者剂量应从 100mg 每日两次, 增加到 200mg 每日两次 ) 参见 注意事项 和 药物相互作用 老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量 参见 药代动力学 肾功能损害者用药肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响 因此, 肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量 参见 药代动力学 中度到严重肾功能减退 ( 肌酐清除率 <50ml/min) 的患者应用本品时, 可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠 (SBECD) 蓄积 此种患者宜选用口服给药, 除非应用静脉制剂的利大于弊 这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平, 如有异常增高应考虑改为口服给药 参见 药代动力学 伏立康唑可经血液透析清除, 清除率为 121ml/min 4 小时血液透析清除的药量有限, 不必因此调整剂量 静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠 (SBECD) 在血液透析中的清除率为 55ml/min 肝功能损害者用药急性肝损害者 ( 谷丙转氨酶 ALT/GPT 和谷草转氨酶 AST/GOT 增高 ) 无需调整剂量, 但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高 建议轻度到中度肝硬化患者 (Child-Pugh A 和 B) 伏立康唑的负荷剂量不变, 但维持剂量减半 参见 药代动力学 目前尚无重度肝硬化患者 (Child-Pugh C) 应用本品的研究 有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征 ( 如黄疸 ) 有关, 因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊 当利益大于风险时方可使用 肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性 参见 不良反应 第 3 页, 共 30 页

4 儿童用药因为安全性和有效性数据尚不充分, 不推荐 2 岁以下儿童使用本品 ( 参见 不良反应 和 药代动力学 部分 ) 2 岁到 <12 岁的儿童中推荐的维持用药方案如下 : 静脉 * 口服 ** 负荷剂量口服和静脉用药都不推荐用负荷剂量维持治疗 7mg/kg, 每日 2 次 200mg 每日 2 次 * 基于对 82 例 2 岁到 <12 岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果 ** 基于对 47 例 2 岁到 <12 岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果 尚未对肝功能或肾功能不全的 2 岁到 <12 岁的儿童患者应用本品进行研究 参见 不良反应 和 药代动力学 如果儿童患者不能耐受 7mg/kg 每日 2 次的静脉用药, 根据群体药代动力学分析和以往的临床经验, 可以考虑从 7mg/kg 减量到 4mg/kg 每日 2 次 这个剂量相当于成年人中 3mg/kg 每日 2 次的暴露量 参见 用法用量 中成人用药 在治疗性研究中共入选年龄为 岁的侵袭性曲霉病患者 22 例, 给予伏立康唑的维持剂量, 即每 12 小时 1 次, 每次 4mg/kg,12 例 (55%) 患者治疗有效 青少年 (12 到 16 岁 ) 本品在青少年中的用药剂量应同成人 在治疗性研究中, 对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究很少 静脉制剂配制方法溶解未使用的产品或废弃材料应按当地规定进行处理 伏立康唑粉针剂使用时先用 19ml 注射用水溶解成 20ml 的澄清溶液, 溶解后的浓度为 10mg/ml 推荐使用标准 20ml 注射器 ( 非自动化注射器 ), 以保证在稀释时量取准确剂量 (19ml) 的注射用水 如果瓶内真空无法将稀释剂吸进粉针剂瓶, 则弃去此瓶 稀释后摇动药瓶直至药物粉末溶解 本产品仅供单次使用, 未用完的溶液应当弃去 只有清澈 无颗粒的溶液才能使用 用药时, 已溶解好的浓缩液按所需量加到推荐的 相容的稀释液中 ( 见下述 ), 最终配成含量为 0.5-5mg/ml 的伏立康唑溶液 稀释伏立康唑必须以不高于 5 mg/ml 的浓度滴注, 滴注时间须 1-2 小时 因此, 浓度为 10 mg/ml 的伏立康唑应进一步稀释 ( 可以作为稀释剂的溶液见下文 ): 1. 根据患者体重, 计算稀释 10mg/mL 伏立康唑浓缩液的所需体积 ( 见表 1) 2. 为加入所需体积的伏立康唑浓缩液, 需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去至少同样体积的稀释剂 当加入 10mg/mL 伏立康唑浓缩液时, 输注袋或输注瓶中剩余的稀释剂应可使药物的最终浓度介于 0.5mg/mL 和 5mg/mL 之间 3. 使用合适体积的注射器和无菌技术, 从相应数量的伏立康唑粉针剂瓶中吸取所需体积的伏立康唑浓缩液, 加入输注袋或输注瓶中 弃去未用完的粉针剂瓶 第 4 页, 共 30 页

5 伏立康唑最终配制溶液的静脉滴注速度最快不超过每小时 3mg/kg, 滴注时间须 1 至 2 小时 表 1 所需 10mg/mL 伏立康唑浓缩液的体积 10mg/mL 伏立康唑的需要量 体重 (kg) 3mg/kg 剂量 ( 瓶数 ) 4mg/kg 剂量 ( 瓶数 ) 6mg/kg 剂量 ( 瓶数 ) 7mg/kg 剂量 ( 瓶数 ) ml (1) - 7.0ml (1) ml (1) ml (1) ml (1) ml (1) ml (1) ml (1) ml (1) 12.0ml (1) 18.0ml (1) 21.0ml (2) ml (1) 14.0ml (1) 21.0ml (2) 24.5ml (2) ml (1) 16.0ml (1) 24.0ml (2) 28.0ml (2) ml (1) 18.0ml (1) 27.0ml (2) 31.5ml (2) ml (1) 20.0ml (1) 30.0ml (2) 35.0ml (2) ml (1) 22.0ml (2) 33.0ml (2) ml (1) 24.0ml (2) 36.0ml (2) ml (1) 26.0ml (2) 39.0ml (2) ml (2) 28.0ml (2) 42.0ml (3) ml (2) 30.0ml (2) 45.0ml (3) ml (2) 32.0ml (2) 48.0ml (3) ml (2) 34.0ml (2) 51.0ml (3) ml (2) 36.0 ml (2) 54.0 ml (3) ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - 注射用伏立康唑为无防腐剂的单剂无菌冻干粉剂 因此, 从微生物学的角度, 稀释后必须立即使用 如果不立即滴注, 在使用前的保存的时间和条件将由使用者负责, 保存在 2 到 8 的温度下, 除非是在严格控制的 经过验证的无菌条件下进行溶解的, 否则保存时间不得超过 24 小时 伏立康唑可以采用下列注射液稀释 : 9mg/ml (0.9%) 的氯化钠注射液复方乳酸钠注射液 5% 葡萄糖和复方乳酸钠注射液 5% 葡萄糖和 0.45% 氯化钠注射液 5% 葡萄糖注射液含有 20mEq 氯化钾的 5% 葡萄糖注射液 0.45% 氯化钠注射液 5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液 伏立康唑与其他溶液的相容性尚不清楚 参见 配伍禁忌 如溶液和容器的情况许可, 使用前需对注射液用肉眼进行不溶性微粒和色泽进行检查 配伍禁忌 第 5 页, 共 30 页

6 本品禁止和其它药物, 包括肠道外营养剂 ( 如 Aminofusin 10% Plus) 在同一静脉输液通路中同时滴注 伏立康唑与 Aminofusin 10% Plus 物理不相容, 二者在 4 储存 24 小时后可产生不溶性微粒 本品滴注结束后, 其静脉输液通路可能可用于其它药物的滴注 血制品和短期输注的电解质浓缩液 : 开始伏立康唑治疗前应纠正电解质紊乱, 如低钾血症 低镁血症和低钙血症 ( 参见 用法用量 和 注意事项 部分 ) 即使是各自使用不同的输液通路, 本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注 全肠外营养液 : 使用本品时不需要停用全肠外营养, 但需要分不同的静脉通路滴注 如果通过多腔管进行滴注, 全肠外营养需要使用与本品不同的端口 本品禁止用 4.2% 碳酸氢钠溶液稀释 该稀释剂的弱碱性可使本品在室温储存 24 小时后轻微降解 虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏, 但仍不推荐使用 4.2% 的碳酸氢钠注射液作为稀释剂 本品与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚 不良反应 由于临床研究是在各种不同条件下进行的, 一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的不良反应发生率直接比较, 并且它可能并不反映临床实践中观察到的发生率 总体情况在治疗研究中最为常见的不良事件 ( 所有原因 ) 为视觉障碍 (18.7%) 发热(5.7%) 恶心(5.4%) 皮疹 (5.3%) 呕吐(4.4%) 寒战(3.7%) 头痛(3.0%) 肝功能检查值升高(2.7%) 心动过速(2.4%) 幻觉 (2.4%) 与治疗有关的, 导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高 皮疹和视觉障碍 在成人中进行的临床研究以下表格中的数据来源于 1655 例参加伏立康唑治疗研究的患者 它代表了不同的人群, 包括免疫功能低下的患者, 例如 : 血液系统恶性肿瘤患者,HIV 患者, 以及非中性粒细胞减少的患者 但不包括健康志愿者 因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者 这些患者中男性占 62%, 平均年龄 46 岁 (11-90 岁, 其中 岁的患者 51 例 ), 白种人占 78%, 黑种人占 10% 561 例患者伏立康唑的疗程超过 12 周,136 例疗程超过 6 个月 表 2. 总结了所有伏立康唑治疗的研究人群, 包括研究 307/602 和研究 608, 或研究 305, 发生率 2% 的不良事件, 以及发生率 <2% 的受到关注的不良事件 研究 307/602 中,381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑 (196 例 ) 和两性霉素 B(185 例 ), 之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗 伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为 21.4% (42/196 例患者 ) 研究 608 中,403 例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑 (272 例 ) 和二性霉素 B 继予氟康唑序贯治疗 (131 例 ), 比较两者疗效 伏立康唑组 272 例患者中因不良事件停止给药的发生率为 19.5% 研究 305 评价了伏立康唑口服 (200 例 ) 和氟康唑 (191 例 ) 口服治疗食道念珠菌病的疗效 研究 305 中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为 7% (14/200 例患者 ) 这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验室检查中讨论 表 2 治疗中发生的不良事件 ( 所有治疗研究中包括研究 307/ 合并分析和研究 305, 伏立康唑组发生率 2% 的不良事件, 第 6 页, 共 30 页

7 以及发生率 <2% 的受到关注的不良事件, 这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明 ) : 所有的治疗研究伏立康唑 N = 1655 伏立康唑 N = 468 方案 307/602 和 608 ( 静脉滴注 / 口服给药 ) 二性霉素 B* N=185 二性霉素 B 氟康唑 N= 131 方案 305 ( 口服给药 ) 伏立康唑 N = 200 氟康唑 N =191 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) 特殊感觉 ** 视觉异常 310 (18.7) 63 (13.5) 1 (0.5) 0 31 (15.5) 8 (4.2) 畏光 37 (2.2) 8 (1.7) (2.5) 2 (1.0) 色视 20 (1.2) 2 (0.4) (1.0) 0 全身反应发热 94 (5.7) 8 (1.7) 25 (13.5) 5 (3.8) 0 0 寒战 61 (3.7) 1 (0.2) 36 (19.5) 8 (6.1) 1 (0.5) 0 头痛 49 (3.0) 9 (1.9) 8 (4.3) 1 (0.8) 0 1 (0.5) 心血管系统 心动过速 39 (2.4) 6 (1.3) 5 (2.7) 消化系统 恶心 89 (5.4) 18 (3.8) 29 (15.7) 2 (1.5) 2 (1.0) 3 (1.6) 呕吐 72 (4.4) 15 (3.2) 18 (9.7) 1 (0.8) 2 (1.0) 1 (0.5) 肝功能检查异常 胆汁淤积性黄疸 45 (2.7) 15 (3.2) 4 (2.2) 1 (0.8) 6 (3.0) 2 (1.0) 17 (1.0) 8 (1.7) 0 1 (0.8) 3 (1.5) 0 代谢和营养系统 碱性磷酸酶增高 59 (3.6) 19 (4.1) 4 (2.2) 3 (2.3) 10 (5.0) 3 (1.6) 肝酶增高 30 (1.8) 11 (2.4) 5 (2.7) 1 (0.8) 3 (1.5) 0 SGOT 增高 31 (1.9) 9 (1.9) 0 1 (0.8) 8 (4.0) 2 (1.0) SGPT 增高 29 (1.8) 9 (1.9) 1 (0.5) 2 (1.5) 6 (3.0) 2 (1.0) 低钾血症 26 (1.6) 3 (0.6) 36 (19.5) 16 (12.2) 0 0 胆红素血症 15 (0.9) 5 (1.1) 3 (1.6) 2 (1.5) 1 (0.5) 0 肌酐值增高 4 (0.2) 0 59 (31.9) 10 (7.6) 1 (0.5) 0 神经系统 幻觉 39 (2.4) 13 (2.8) 1 (0.5) 第 7 页, 共 30 页

8 所有的治疗研究伏立康唑 N = 1655 伏立康唑 N = 468 方案 307/602 和 608 ( 静脉滴注 / 口服给药 ) 二性霉素 B* N=185 二性霉素 B 氟康唑 N= 131 方案 305 ( 口服给药 ) 伏立康唑 N = 200 氟康唑 N =191 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) 皮肤和附属器皮疹 88 (5.3) 20 (4.3) 7 (3.8) 1 (0.8) 3 (1.5) 1 (0.5) 泌尿生殖肾功能异常 10 (0.6) 6 (1.3) 40 (21.6) 9 (6.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 急性肾衰 7 (0.4) 2 (0.4) 11 (5.9) 7 (5.3) 0 0 研究 307/602: 侵袭性曲霉病 ; 研究 608: 念珠菌血症 ; 研究 305: 食道念珠菌病 * 使用二性霉素 B 后给予其它已上市的抗真菌治疗 ** 参见 警告 视觉异常, 注意事项 下表 3 中, 因为大多数研究是开放性的, 故列出了所有可能有因果关系的不良事件, 并按器官系统和发生频率分类 ( 很常见 : 1/10, 常见 : 1/100 但 <1/10, 少见 1/1000 但 <1/100, 罕见 : 1/10000 但 <1/1000, 非常罕见 :<1/10000) 在各发生频率组, 不良事件类型按其性质严重度降序排列 最常报告的不良事件是视觉障碍, 发热, 皮疹, 呕吐, 恶心, 腹泻, 头痛, 周围性水肿和腹痛 不良事件的严重程度一般为轻到中度 按年龄 种族和性别对安全性数据进行分析, 未见有临床意义的差别 应用伏立康唑的患者中报告的不良反应 : 表 3 器官系统药物不良反应 检查常见 少见 肝功能检查值升高 ( 包括谷草转氨酶 (ASAT) 谷丙转氨酶 (ALAT) 碱性磷酸酶 γ- 谷氨酰转肽酶 (GGT) 乳酸脱氢酶 (LDH) 胆红素) 血肌酐升高心电图 QT 间期延长 血尿素氮升高 血胆固醇升高 心脏异常很常见少见 罕见 血液和淋巴系统异常常见 少见 周围性水肿室颤 室性心律失常 昏厥 室上性心律失常 室上性心动过速 心动过速 心动过缓尖端扭转型室性心动过速 室性心动过速 房室完全性传导阻滞 束支传导阻滞 结性心律失常 全血细胞减少 骨髓抑制 白细胞减少 血小板减少 贫血 紫癜弥散性血管内凝血 粒细胞缺乏症 淋巴结肿大 嗜酸性粒细胞增多 第 8 页, 共 30 页

9 神经系统异常很常见常见少见罕见 眼部异常很常见 少见 罕见 耳和迷路异常罕见 呼吸 胸部和纵隔异常常见 胃肠道异常很常见少见 罕见 肾和泌尿道异常常见少见罕见 皮肤和皮下组织异常很常见常见 少见 罕见 肌肉骨骼和结缔组织异常常见少见罕见 内分泌异常少见罕见 头痛头晕 意识混乱 震颤 激惹 感觉异常脑水肿 共济失调 复视 眩晕 感觉减退惊厥 脑病 格林 - 巴利综合征 锥体外系症状 输液过程中嗜睡 周围神经病变 视觉障碍 ( 包括视物模糊, 见 注意事项 色视症和畏光 视乳头水肿 ( 见 注意事项 ) 视神经异常( 包括视神经炎, 见 注意事项 ) 眼球震颤 巩膜炎 睑炎视神经萎缩 视网膜出血 眼球旋动 角膜浑浊 听觉减退 耳鸣 急性呼吸窘迫综合征 肺水肿 呼吸窘迫 胸痛 腹痛 恶心 呕吐 腹泻胰腺炎 腹膜炎 十二指肠炎 齿龈炎 舌炎 舌肿大 消化不良 便秘味觉障碍 急性肾衰竭 血尿蛋白尿 肾炎肾小管坏死 皮疹剥脱性皮炎 面部水肿 光敏性反应 斑丘疹 斑疹 丘疹 唇炎 搔痒症 脱发 红斑 Stevens-Johnson 综合征 血管神经性水肿 过敏性皮炎 荨麻疹 药物高敏反应 银屑病中毒性表皮坏死松解症 多形红斑 盘状红斑狼疮 假性卟啉症 背痛关节炎肌张力亢进 肾上腺皮质功能不全甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 代谢和营养系统异常 第 9 页, 共 30 页

10 常见感染和侵害常见罕见血管异常常见罕见 低血糖 低钾血症胃肠炎 流感样症状假膜性结肠炎血栓性静脉炎 低血压 静脉炎淋巴管炎 全身性异常和注射部位异常 很常见 发热 常见 注射部位反应 / 炎症 寒战 衰弱 免疫系统异常常见少见肝 - 胆异常常见少见罕见精神异常常见罕见 窦炎过敏样反应 高敏反应黄疸 胆汁淤积性黄疸肝衰竭 肝炎 肝肿大 胆囊炎 胆石症肝昏迷抑郁 幻觉 焦虑失眠 视觉障碍和伏立康唑有关的视觉障碍在临床研究中很常见 在这些临床研究中, 包括短期和长期治疗, 约 30% 的受试者出现视觉改变 / 增强, 视力模糊, 色觉改变或畏光 视觉障碍呈一过性, 可以完全恢复 大多数在 60 分钟内自行缓解, 未见有临床意义的长期视觉反应 有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻 视觉障碍一般为轻度, 导致停药的情况罕见, 没有长期后遗症 视觉障碍可能与血药浓度较高和 / 或剂量较大有关 虽然作用部位很可能是在视网膜, 但作用机制不明 在健康志愿者中进行的一项研究中, 探讨了伏立康唑对视网膜功能的影响, 伏立康唑引起了视网膜电图 (ERG) 波幅的降低 ERG 测量的是视网膜内的电流 ERG 的变化在 29 天的治疗期内没有进展, 停用伏立康唑后完全恢复 皮肤反应临床研究中, 伏立康唑治疗的患者皮肤反应常见 但这些患者患有严重的基础疾病, 合并使用了多种伴随药物 大多数皮疹为轻到中度 伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见, 这些严重反应包括 Stevens-Johnson 综合征, 中毒性表皮坏死松解和多形性红斑 如果患者出现皮疹, 应当密切观察, 如果病损进展, 则要停用伏立康唑 已有光敏反应的报告, 特别是在长期治疗期间 ( 见 注意事项 ) 肝功能 第 10 页, 共 30 页

11 伏立康唑临床研究项目中, 接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 13.4% (200/1493) 肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/ 或剂量较高有关 大多数肝功能异常在治疗中不需调整剂量即可恢复, 或者在调整剂量后恢复, 有的停药后恢复 在有其他严重基础疾病的患者中, 用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应的情况, 包括黄疸, 罕见肝炎和导致死亡的肝衰竭 ( 参见 注意事项 ) 与静脉滴注有关的反应健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红 发热 出汗 心动过速 胸闷 呼吸困难 晕厥 恶心 瘙痒以及皮疹 症状多在开始静滴后即刻出现 ( 参见 注意事项 ) 儿童用药在 245 例 2 岁到 <12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性, 这些患者在药代动力学研究 (87 例儿童患者 ) 和同情性使用项目 (158 例儿童患者 ) 中应用了伏立康唑 这 245 例患儿中的不良事件特点与成年人中的情况相似 22 例年龄不足 2 岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗, 报告了下列不良事件 ( 不能排除与伏立康唑有关 ): 光敏反应 (1), 心律失常 (1), 胰腺炎 (1), 血胆红素升高 (1), 肝酶升高 (1), 皮疹 (1) 和视乳头水肿 (1) 上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道 其他较为少见的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者 (N=1655) 中的发生率 <2% 这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件, 或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件, 但不包括表 2 中已列出的不良事件, 也未包括临床研究中报告的所有不良事件 全身反应 : 腹痛 腹部膨大 过敏反应 类过敏反应 ( 参见 注意事项 ) 腹水 虚弱 背痛 胸痛 蜂窝织炎 水肿 面部水肿 侧腹痛 流感样症状 移植物抗宿主反应 肉芽肿 感染 细菌感染 真菌感染 注射部位疼痛 注射部位感染 / 炎症 粘膜功能失调 多器官衰竭 疼痛 骨盆疼痛 腹膜炎 败血症 胸骨下胸痛 心血管系统 : 房性心律失常 房颤 完全性房室传导阻滞 二联率 心动过缓 束支传导阻滞 心脏扩大 心肌病 脑出血 脑缺血 脑血管意外 充血性心力衰竭 深部血栓性静脉炎 心内膜炎 期外收缩 心搏停止 高血压 低血压 心肌梗塞 结性心律失常 心悸 静脉炎 体位性低血压 肺栓塞 QT 间期延长 室上性期外收缩 室上性心动过速 昏厥 血栓性静脉炎 血管扩张 室性心律失常 室颤 室性心动过速 ( 包括尖端扭转型室速 ) 消化系统 : 厌食 唇炎 胆囊炎 胆石症 便秘 腹泻 十二指肠溃疡穿孔 十二指肠炎 消化不良 吞咽困难 口干 食道溃疡 食道炎 肠胃气胀 胃肠炎 胃肠出血 GGT/LDH 增高 齿龈炎 舌炎 齿龈出血 齿龈增生 吐血 肝昏迷 肝衰竭 肝炎 肠穿孔 肠溃疡 黄疸 肝肿大 黑粪症 口腔溃疡 胰腺炎 腮腺肿大 牙周炎 直肠炎 伪膜性肠炎 直肠功能紊乱 直肠出血 胃溃疡 胃炎 舌肿大 内分泌 : 肾上腺皮质功能不全 尿崩症 甲状腺功能亢进 甲状腺功能降低 血液和淋巴 : 粒细胞缺乏症 贫血 ( 大细胞性贫血 巨幼细胞性贫血 小细胞性贫血 正细胞性贫血 ), 再生障碍性贫血 溶血性贫血 出血时间延长 发绀 弥漫性血管内凝血 瘀斑 嗜酸性细胞增多 血容量过多 白细胞减少 淋巴结病 淋巴管炎 骨髓抑制 全血细胞减少 瘀 第 11 页, 共 30 页

12 点 紫癜 脾肿大 血小板减少 血栓性血小板减少性紫癜 营养和代谢 : 蛋白尿 尿素氮增高 肌酐磷酸激酶增高 水肿 糖耐量降低 高钙血症 高胆固醇血症 高血糖 高血钾 高镁血症 高钠血症 高尿酸血症 低钙血症 低血糖 低镁血症 低钠血症 低磷血症 外周性水肿 尿毒症 肌肉骨骼 : 关节痛 关节炎 骨坏疽 骨痛 小腿痛性痉挛 肌痛 肌无力 肌病 骨软化 骨质疏松 神经系统 : 异梦 急性脑综合征 激惹 静坐不能 健忘 焦虑 共济失调 脑水肿 昏迷 精神错乱 惊厥 谵妄 痴呆 人格解体 抑郁 复视 头晕 脑炎 脑病 欣快感 锥体外系综合征 癫痫大发作性惊厥 格林 - 巴利综合征 张力过高 感觉减退 失眠 颅内压增高 性欲减退 神经痛 神经病变 眼球震颤 眼球旋动危象 感觉异常 精神病 嗜睡 自杀倾向 震颤 眩晕 呼吸系统 : 咳嗽增加 呼吸困难 鼻衄 咯血 缺氧 肺水肿 咽炎 胸腔积液 肺炎 呼吸系统异常 呼吸窘迫综合征 呼吸道感染 鼻炎 窦炎 声音改变 皮肤和附属器 : 脱发 血管性水肿 接触性皮炎 盘形红斑狼疮 湿疹 多形红斑 剥脱性皮炎 混合性药疹 疖病 单纯疱疹 斑丘疹 黑变病 光敏性皮肤反应 搔痒症 银屑病 皮肤变色 皮肤病 皮肤干燥 Stevens-Johnson 综合征 出汗 中毒性表皮坏死松解 荨麻疹 特殊感觉 : 调节异常 睑缘炎 色盲 结膜炎 角膜混浊 耳聋 耳痛 眼痛 眼出血 干眼 听觉减退 角膜炎 角膜结膜炎 瞳孔散大 夜盲 视神经萎缩 视神经炎 外耳炎 视神经乳头水肿 视网膜出血 视网膜炎 巩膜炎 味觉丧失 味觉异常 葡萄膜炎 耳鸣 视野缺损 泌尿生殖系统 : 无尿 萎缩卵 肌酐清除率降低 痛经 排尿困难 附睾炎 糖尿 出血性膀胱炎 血尿 肾积水 阳痿 肾痛 肾小管坏死 子宫不规则出血 肾炎 肾病 少尿 阴囊水肿 尿失禁 尿潴留 泌尿道感染 子宫出血 阴道出血 临床实验室检查值在所有治疗研究中, 伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 12.4% (206/1655) 肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/ 或剂量有关 绝大部分的患者按照原给药方案继续用药, 或者调整剂量继续用药 ( 包括停药 ) 后均可缓解 在应用伏立康唑的患者中, 黄疸等严重的肝毒性很少发生, 肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见 发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病 在使用伏立康唑治疗初期及治疗中均应检查肝功能, 如在治疗中出现肝功能异常, 则需严密监测, 以防发生更重的肝损害 处理应包括肝功能实验室评价 ( 特别是肝功能化验和胆红素 ), 如临床症状体征与肝病的发展相一致, 且可能与伏立康唑有关, 则必须停药 曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功能衰竭 本品经常会与具有肾毒性的药物合用或用于伴有可能引起肾功能减退的疾病的患者 因此应用本品时需要监测肾功能, 包括实验室检查, 特别是血肌酐值 表 4, 表 5 和表 6 列出了三项随机 对照 多中心研究中, 出现低钾血症的患者人数, 以及有临床意义的肾功能和肝功能异常的患者人数 在研究 305 中, 食管念珠菌病患者随机接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治疗 在研究 307/602 中, 确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染的患者, 随机接受伏立康唑或二性霉素 B 治疗 在研究 608 中, 念珠菌血症患者, 随机接受伏立康唑或二性霉素 B/ 氟康唑序贯治疗 第 12 页, 共 30 页

13 表 4. 方案 305- 食管念珠菌病患者有临床意义的实验室检查异常 标准 * 伏立康唑 氟康唑 n/n(%) n/n(%) 总胆红素 >1.5 ULN 8/185(4.3) 7/186(3.8) AST >3.0 ULN 38/187(20.3) 15/186(8.1) ALT >3.0 ULN 20/187(10.7) 12/186(6.5) 碱性磷酸酶 >3.0 ULN 19/187(10.2) 14/186(7.5) 注 :* 未考虑基线值 n: 在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数 N: 治疗中至少做过一次实验室检查的病例数 ULN: 正常值上限 表 5. 方案 307/602- 侵袭性曲霉菌病的初始治疗有临床意义的实验室检查异常 标准 * 伏立康唑 两性霉素 B** n/n(%) n/n(%) 总胆红素 >1.5 ULN 35/180(19.4) 46/173(26.6) AST >3.0 ULN 21/180(11.7) 18/174(10.3) ALT >3.0 ULN 34/180(18.9) 40/173(23.1) 碱性磷酸酶 >3.0 ULN 29/181(16.0) 38/173(22.0) 肌酐 >1.3 ULN 39/182(21.4) 102/177(57.6) 血钾 <0.9 LLN 30/181(16.6) 70/178(39.3) 注 :* 未考虑基线值 ** 先给予两性霉素 B 治疗, 之后以其它已批准的抗真菌药序贯治疗 n: 在治疗中临床有临床意义的实验室检查异常的病例数 N; 治疗中至少做过一次实验室检查的病例数 ULN: 正常值上限 LLN: 正常值下限 表 6: 方案 608- 念珠菌血症的治疗 有临床意义的实验室检查异常 标准 * 伏立康唑 二性霉素 B / 氟康唑 n/n (%) n/n (%) 总胆红素 >1.5x ULN 50/261 (19.2) 31/115 (27.0) AST >3.0x ULN 40/261 (15.3) 16/116 (13.8) ALT >3.0x ULN 22/261 (8.4) 15/116 (12.9) 碱性磷酸酶 >3.0x ULN 59/261 (22.6) 26/115 (22.6) 肌酐 >1.3x ULN 39/260 (15.0) 32/118 (27.1) 血钾 <0.9x LLN 43/258 (16.7) 35/118 (29.7) 注 :* 未考虑基线值 n: 在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数 N: 治疗中至少做过一次实验室检查的病例数 ULN: 正常值上限 第 13 页, 共 30 页

14 LLN: 正常值下限 禁忌 本品禁用于对其活性成分或对赋形剂过敏者 伏立康唑与其它唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料 对其它唑类药物过敏者, 应慎用伏立康唑 本品禁止与 CYP3A4 底物, 特非那定, 阿司咪唑, 西沙必利, 匹莫齐特或奎尼丁合用, 因为本品可使上述药物的血浓度增高, 从而导致 QTc 间期延长, 并且偶见尖端扭转性室性心动过速 ( 参见 药物相互作用 ) 因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度, 故禁止合用这两种药物 ( 参见 药物相互作用 ) 因利福平, 卡马西平和苯巴比妥可以显著降低本品的血浓度, 故本品禁止与这些药物合用 ( 参见 药物相互作用 ) 本品禁止与高剂量的利托那韦 ( 每次 400mg, 每日两次以上 ) 合用 健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑, 伏立康唑的血药浓度显著降低 ( 参见 药物相互作用, 对于低剂量的合用请参见 注意事项 ) 本品禁与麦角生物碱类药物 ( 麦角胺, 二氢麦角胺 ) 合用 麦角生物碱类为 CYP3A4 的底物, 二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒 ( 参见 药物相互作用 ) 伏立康唑禁止与圣约翰草合用 ( 参见 药物相互作用 ) 注意事项 警告过敏反应 : 已知对其他唑类药物过敏者慎用本品 ( 参见 不良反应 ) 疗程 : 静脉用药的疗程不宜超过 6 个月 见 药理毒理 ( 临床前安全性资料 ) 心血管系统 : 包括伏立康唑在内的一些唑类药物与 QT 间期延长有关 已有报道极少数使用本品的患者发生了尖端扭转型室性心动过速 这些患者均伴有一些危险因素, 例如曾经接受过的化疗具有心脏毒性 心肌病 低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物 因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑, 例如 : 先天性或获得性 QT 间期延长 心肌病, 特别是存在心力衰竭者 窦性心动过缓 有症状的心律失常 同时使用已知能延长 QT 间期的药物在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应当监测血电解质, 如存在低钾血症 低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正 ( 参见 用法用量 ) 一项研究表明: 单次给予健康志愿者相当于 4 倍常规剂量的伏立康唑, 未发现有受试者 Q-T 间期超过 500 毫秒这一潜在临床相关的阈值 ( 参见 药理毒理 ) 静脉滴注相关反应 : 在伏立康唑静脉剂型使用过程中曾观察到静脉滴注相关反应, 主要是潮 第 14 页, 共 30 页

15 红和恶心 应根据症状的轻重考虑是否停药 ( 见 不良反应 ) 视觉障碍 : 疗程超过 28 天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚 如果连续治疗超过 28 天, 需监测视觉功能, 包括视敏度 视力范围以及色觉 ( 参见 注意事项 - 患者须知和 不良反应 - 视觉障碍 ) 肝毒性 : 在临床研究中, 伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见 ( 包括肝炎, 胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭 ) 肝毒性反应的病例主要发生在伴有严重基础疾病( 主要为恶性血液病 ) 的患者中 一过性肝脏反应, 包括肝炎和黄疸, 可以发生在无其他确定危险因素的患者中 通常停药后肝功能异常即能恢复 监测肝功能 : 患者在伏立康唑治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能, 以防发生更严重的肝脏损害 监测应包括肝功能的实验室检查 ( 特别是肝功能化验和胆红素 ) 如果临床症状体征与肝病发展相一致, 应该考虑停药 在儿童和成年人中均需进行肝功能监测 肾脏的不良事件 : 有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭 接受伏立康唑治疗的患者有可能也同时合用具有肾毒性的药物或合并造成肾功能减退的其它疾病 ( 参见 不良反应 ) 监测肾功能 : 应用本品时需要监测肾功能, 其中包括实验室检查, 特别是血肌酐值 监测胰腺功能 : 具有急性胰腺炎高危因素 ( 如最近接受过化疗, 造血干细胞移植 ) 的患者尤其是儿童在接受威凡治疗期间应密切监测胰腺功能 临床可以考虑监测血清淀粉酶或脂肪酶 皮肤不良事件 : 在治疗中罕有发生剥脱性的皮肤反应者, 如 Stevens-Johnson 综合症 如果患者出现皮疹需严密观察, 若皮损加重, 则必须停药 此外, 伏立康唑与光毒性和假性卟啉症有关 建议患者在伏立康唑治疗期间避免强烈或长时间的日光直射, 并且适当使用防护服和防晒霜等措施 在存在光毒性和其他危险因素 ( 包括免疫抑制 ) 的患者中, 已有伏立康唑长期治疗患者发生皮肤鳞状细胞癌的报道 因此医生应该考虑是否有必要限制伏立康唑的暴露量 ( 见 用法用量 和 临床研究 ( 疗程 )) 如果患者发生与鳞状细胞癌表现一致的皮肤损害, 应该考虑停用伏立康唑 孕妇 : 伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害 除非获益明显超过对胎儿的潜在危险, 否则不应在孕期服用 尚未在孕妇中进行充分的对照研究 如果孕期使用本品, 或者患者在使用本品期间怀孕, 应对患者告知对胎儿的潜在危害 动物研究数据 生殖研究表明 : 在 10mg/kg( 按照 mg/m 2 计算, 相当于 0.3 倍的推荐维持剂量 ) 的剂量下, 伏立康唑对大鼠有致畸作用 ( 腭裂 肾积水 / 输尿管积水 ) 在 100mg/kg(6 倍维持剂量 ) 的剂量下, 伏立康唑对兔子具有胚胎毒性 对大鼠的其他影响包括骶尾骨 颅骨 耻骨 舌骨和多数肋骨的骨化减弱 胸骨节异常和输尿管 / 肾盂扩张 任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低 在 10mg/kg 剂量下, 伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长, 难产, 导致围产期幼鼠死亡率增高 此 第 15 页, 共 30 页

16 外, 伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高, 胎儿体重降低, 骨骼变异率增高 颈肋和胸骨体外的骨化点增多 如在孕期使用伏立康唑, 或在用药期间怀孕, 应告知患者本品对胎儿的潜在危险 儿科用药 : 本品在 2 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立 ( 参见 不良反应 和 药代动力学 ) 伏立康唑适用于年龄 2 岁的儿童患者 儿童和成年人均需监测肝功能 吸收不良和体重特别低的 2 岁到 <12 岁儿童患者中, 口服生物利用度有限 这种情况下, 建议静脉应用伏立康唑 苯妥英 (CYP2C9 底物和强 CYP450 诱导剂 ): 本品应尽量避免与苯妥英合用, 权衡利弊后必须同时应用时, 建议密切监测苯妥英的浓度 ( 参见 药物相互作用 ) 美沙酮 (CYP3A4 底物 ): 当与伏立康唑合用时, 需要密切监测美沙酮的不良事件和毒性, 包括 QTc 间期延长, 因为与伏立康唑合用时, 美沙酮的血药浓度会升高 可能需要降低美沙酮剂量 ( 参见 药物相互作用 ) 短效阿片类药物 (CYP3A4 的底物 ): 与伏立康唑合用时, 应考虑减少阿芬太尼, 芬太尼和其它与其结构类似并经 CYP3A4 代谢的短效阿片类药物 ( 如舒芬太尼 ) 的剂量 ( 参见 药物相互作用 ) 当阿芬太尼与伏立康唑合用时, 其半衰期延长 4 倍, 一项独立研究显示, 与伏立康唑合用可使芬太尼的平均 AUC 0- 升高, 因此有必要密切监测阿片类药物相关的不良事件 ( 包括延长其呼吸监护期 ) 长效阿片类药物 (CYP3A4 底物 ): 与伏立康唑合用时, 应考虑降低羟考酮和其他通过 CYP3A4 代谢的长效阿片类药物 ( 如氢可酮 ) 的剂量, 并密切监测阿片类药物相关的不良事件 ( 参见 药物相互作用 ) 氟康唑 (CYP2C9, CYP2C19 和 CYP3A4 抑制剂 ): 健康人群口服伏立康唑与口服氟康唑合用时, 伏立康唑的 Cmax 和 AUCτ 显著增加 降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法尚未建立 在使用氟康唑后续贯使用伏立康唑时, 建议监测伏立康唑相关的不良事件 ( 参见 药物相互作用 ) 利福布汀 (CYP450 诱导剂 ): 两者合用时需密切监测全血细胞计数以及利福布汀的不良反应 ( 如 : 葡萄膜炎 ) 除非临床必需且利大于弊, 否则应避免同时应用这两种药物 ( 参见 药物相互作用 ) 利托那韦 ( 强 CYP450 诱导剂 ;CYP3A4 抑制剂和底物 ) 伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦 (100mg 每日 2 次 ) 合用, 除非利益 / 风险评估证明应该使用伏立康唑 ( 参见 药物相互作用, 与高剂量合用参见 禁忌 ) 依非韦伦 (CYP450 诱导剂 ;CYP3A4 抑制剂和底物 ): 伏立康唑与依非韦伦合用时, 伏立康唑的剂量应当增加到 400 mg 每 12 小时 1 次, 依非韦伦的剂量应当减少到 300 mg 每 24 小时 1 第 16 页, 共 30 页

17 次 ( 参见 用法用量 和 药物相互作用 ) 钠含量 : 每瓶本品含 mg 钠 在需要限钠饮食的患者要考虑这一点 半乳糖不耐受 : 伏立康唑片剂中含有乳糖成分, 罕见的, 先天性的半乳糖不能耐受者 Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收障碍者不宜应用本品 心律失常和 QT 间期延长 : 包括伏立康唑在内的许多唑类药物会引起 QT 间期延长 在临床研究和上市后监测中, 有心律失常 ( 包括室性心律失常, 如 : 尖端扭转型室性心动过速 ) 心脏骤停和猝死的罕见报道 这些情况多出现于具有多种危险因素的重症患者, 如 : 对心肌细胞有毒性的化疗 心肌病 低钾血症以及合并使用可能引起此类情况的药物 伏立康唑应慎用于上述具有潜在心律失常危险的患者 伏立康唑给药前, 应严格纠正血钾 镁 钙等电解质异常 与静脉滴注有关的反应健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红 发热 出汗 心动过速 胸闷 呼吸困难 晕厥 恶心 瘙痒以及皮疹, 上述反应并不常见 症状多在开始静滴后即刻出现, 一旦出现上述反应考虑停药 患者须知应当告知患者 : 伏立康唑片剂应至少在餐后 1 小时或餐前 1 小时服用 伏立康唑可能会引起视觉改变, 包括视力模糊和畏光, 因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶 如果在用药过程中出现视觉改变, 应避免从事有潜在危险性的工作, 例如驾驶或操纵机器 用药期间应避免强烈的 直接的阳光照射 伏立康唑口服干混悬剂中含有蔗糖成分, 故伴有罕见的先天性果糖不耐受 蔗糖酶 - 异麦芽糖酶缺陷或葡萄糖 - 半乳糖吸收障碍的患者, 不宜应用本品 实验室检查使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱, 包括低钾血症 低镁血症和低钙血症 需要评估患者的肾功能 ( 主要为血肌酐 ) 和肝功能 ( 主要为肝功能检查和胆红素 ) 药物相互作用详见 药物相互作用 肝功能损害的患者建议继续监测肝功能以观察是否有进一步的升高 建议轻度到中度肝硬化者 (Child-Pugh A 和 B) 伏立康唑的负荷剂量不变, 但维持剂量减半 目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者 (Child-Pugh C) 的研究 有报道伏立康唑与肝功能检 第 17 页, 共 30 页

18 查异常和肝损害临床体征, 如黄疸有关 因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊, 并密切监测药物的毒性反应 肾功能损害的患者中度到严重肾功能减退 ( 肌酐清除率 <50ml/min) 的患者应用本品时, 可能发生赋形剂 SBECD 蓄积 除非应用静脉制剂的利大于弊, 否则应选用口服给药 肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平, 如有升高应考虑改为口服给药 伏立康唑可经血液透析清除, 清除率为 121ml/min 4 小时的血液透析仅能清除少许药物, 无需调整剂量 赋形剂 SBECD 在血液透析中的清除率为 55ml/min 致癌作用 致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期 2 年的伏立康唑致癌力研究 分别给大鼠口服 6,18 或 50mg/kg 的伏立康唑, 或按 mg/m 2 计算, 分别给予 0.2,0.6 或 1.6 倍常用维持剂量的伏立康唑 在给予 50mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤, 在给予 6mg/kg 和 50mg/kg 剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌 分别给小鼠口服 10,30 或 100mg/kg 的伏立康唑, 或按 mg/m 2 计算, 分别给予 0.1,0.4 或 1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑, 在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤, 在给予 1.4 倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌 在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑, 可观察到伏立康唑的致畸变作用 ( 主要为染色体断裂 ) 在 Ames 试验 CHO 试验, 小鼠微核试验或 DNA 修复试验 ( 非常规 DNA 合成试验 ) 中均未发现伏立康唑有基因毒性 初步研究结果显示 50mg/kg, 或 1.6 倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降, 但大规模的生殖研究未发现上述显著差异 致畸性妊娠分类 D 见 警告 对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器的能力有一定影响 本品可能会引起一过性的 可逆性的视觉改变, 包括视力模糊 视觉改变 视觉增强和 / 或畏光 患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作, 例如驾驶或操作机器 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料 动物实验显示本品有生殖毒性 ( 参见 药理毒理 ), 但对人体的潜在危险性尚未确定 伏立康唑不宜用于孕妇, 除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性 育龄期妇女育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施 第 18 页, 共 30 页

19 哺乳期妇女尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料 除非明显的利大于弊, 否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑 儿童用药 在 245 例 2 岁到 <12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性, 这些患者在药代动力学试验 (87 例儿童患者 ) 和同情性使用项目 (158 例儿童患者 ) 中应用了伏立康唑 这 245 例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似 22 例年龄不足 2 岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗, 报告了下列不良事件 ( 不能排除与伏立康唑有关 ): 光敏反应 (1), 心律失常 (1), 胰腺炎 (1), 血胆红素升高 (1), 肝酶升高 (1), 皮疹 (1) 和视乳头水肿 (1) 上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道 老年用药 在多剂量给药的治疗研究中, 65 岁的患者占 9.2%, 75 岁的患者占 1.8% 在一项健康志愿者中进行的研究显示, 老年男性的总暴露量 (AUC) 和血药峰浓度 (C max ) 较年轻男性为高 对 10 项伏立康唑治疗研究中 552 例患者的药代动力学资料进行分析, 结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后, 老年患者的血药浓度较年轻患者大约高 80%-90% 但是, 总的安全性老年人与年轻人相仿, 因此无需调整剂量 药物相互作用 除非特别注明, 药物相互作用的研究系在健康成年男性志愿者中进行 采用多剂量的给药方法, 每次口服 200mg, 每日二次, 直到达到稳态浓度 这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义 本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响, 伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用 相互作用的第 1 和第 2 部分按下列顺序阐述 : 禁止合用 ; 合用时需要调整剂量并进行密切的临床和 / 或生物学监测 ; 最后是无明显药代动力学相互作用, 但可能在临床治疗中受到关注 其他药物对伏立康唑的影响伏立康唑通过细胞色素 P450 同工酶代谢, 包括 CYP2C19,CYP2C9 和 CYP3A4 这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度 利福平 (CYP450 诱导剂 ): 与利福平 ( 每日一次, 每次 600mg) 合用, 伏立康唑的 C max ( 血药峰浓度 ) 和 AUC τ ( 给药间期的药时曲线下面积 ) 分别降低 93% 和 96% 因此禁止本品与利福平合用 ( 参见 禁忌 ) 利托那韦 ( 强效的 CYP450 诱导剂 ;CYP3A4 抑制剂和底物 ): 两个研究试验中分别研究了健康志愿者同时口服伏立康唑 ( 每日 2 次, 每次 200mg) 和高剂量利托那韦 (400mg) 或低剂量利托那韦 (100mg) 的药物相互作用 利托那韦 (400mg 每日 2 次 ) 使口服伏立康唑的稳态 C max 与 AUC τ 分别平均降低 66% 和 82%, 而低剂量利托那韦 (100mg 每日 2 次 ) 使口服伏立康唑的稳态 C max 与 AUC τ 分别平均降低 24% 和 39% 虽然在低剂量利托那韦的试验中, 利托那韦的稳态 C max 和 AUC τ 略有降低, 分别降低 25% 和 13%; 但在高剂量试验中, 伏立康唑对利托那韦的平均 C max 第 19 页, 共 30 页

20 和 AUC 没有显著影响 利托那韦的两个相互作用试验中分别各有 1 例受试者, 伏立康唑的血药浓度离群升高 禁止伏立康唑与高剂量利托那韦 ( 每日 2 次, 每次 400mg 或更高剂量 ) 同时使用 伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦 (100mg 每日 2 次 ) 合用, 除非利益 / 风险评估证明应该使用伏立康唑 ( 参见 禁忌 和 注意事项 ) 卡马西平和苯巴比妥 ( 强效 CYP450 诱导剂 ): 尽管未经研究, 卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度, 因此禁止本品与这两种药物合用 ( 参见 禁忌 ) 西米替丁 ( 非特异性的 CYP450 抑制剂, 并可增高胃酸的 ph 值 ): 与西米替丁 ( 每日 2 次, 每次 400mg) 合用时, 伏立康唑的 C max 和 AUC τ 分别增高 18% 和 23% 两者合用无需调整本品剂量 雷尼替丁 ( 增高胃酸 ph 值 ): 雷尼替丁 ( 每日二次, 每次 150mg) 对伏立康唑的 C max 和 AUC τ 无显著影响 大环内酯类抗生素 : 红霉素 (CYP3A4 抑制剂, 每日二次, 每次 1g) 和阿奇霉素 ( 每日一次, 每次 500mg) 对伏立康唑的 C max 和 AUC τ 无显著影响 圣约翰草 (St John s Wort,CYP450 诱导剂 ;P-gp 诱导剂 ): 在健康志愿者的临床研究中, 圣约翰草表现出短期的初始抑制效应, 继而诱导伏立康唑代谢 圣约翰草 (300mg, 每日 3 次 ) 治疗 15 天后, 使用单剂伏立康唑 400mg 后的血浆暴露降低 40-60% 因此, 伏立康唑禁止与圣约翰草合用 ( 参见 禁忌 ) 伏立康唑对其他药物的影响伏立康唑抑制细胞色素 P450 同工酶的活性, 包括 CYP2C19,CYP2C9 和 CYP3A4 因此本品可能会使那些通过 CYP450 同工酶代谢的药物血浓度增高 正在使用能使 QT 间期延长的其他药物者需慎用伏立康唑 与伏立康唑合用时, 通过 CYP3A4 同功酶代谢的药物 ( 如部分抗组胺药 奎尼丁 西沙比利 派迷清 ) 血药浓度可能会增高, 因此禁止这两种药物联合应用 参见 禁忌 特非那定 阿司咪唑 西沙必利 匹莫齐特和奎尼丁 (CYP3A4 底物 ): 尽管未经研究, 伏立康唑禁止与特非那定 阿司咪唑 西沙必利 匹莫齐特或奎尼丁合用 因为本品可使上述药物的血药浓度增高, 从而导致 Q-T 间期延长, 并且偶可发生尖端扭转型室性心动过速 ( 参见 禁忌 ) 西罗莫司 (CYP3A4 底物 ): 与伏立康唑合用时西罗莫司 ( 单剂 2mg) 的 C max 和 AUCτ 分别增高 556% 和 1014% 因此禁止这两种药物合用( 参见 禁忌 ) 麦角生物碱 (CYP3A4 底物 ): 虽然未经研究, 麦角生物碱 ( 麦角胺和二氢麦角胺 ) 与伏立康唑合用时血药浓度可能增高, 从而发生麦角中毒 因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用 ( 参见 禁忌 ) 第 20 页, 共 30 页

21 环孢素 (CYP3A4 底物 ): 在病情稳定的肾移植患者中, 伏立康唑可使环孢素的 C max 和 AUC τ 至少分别增高 13% 和 70% 当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时, 建议其环孢素的剂量减半, 并严密监测环孢素的血药浓度 环孢素浓度的增高可引起肾毒性 停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度, 如有需要可增大环孢素的剂量 他克莫司 (CYP3A4 底物 ): 与伏立康唑合用时他克莫司 ( 单剂 0.1mg/kg) 的 C max 和 AUC t 分别增高 117% 和 221% 当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时, 建议他克莫司的剂量减至原来剂量的 1/3, 并严密监测血浓度 他克莫司浓度增高可引起肾毒性 停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度, 如有需要可增大他克莫司剂量 美沙酮 (CYP3A4 底物 ): 当接受美沙酮维持剂量 (32-100mg 每日一次 ) 的患者合用口服的伏立康唑 (400mg 一日两次 1 天, 然后 200mg 一日两次 4 天 ) 时, 有活性的 R- 美沙酮的 C max 和 AUC 分别增加 31% 和 47%, 而 S- 对映异构体的 C max 和 AUC 分别增加 65% 和 103% 合用美沙酮时, 伏立康唑的血药浓度与不用美沙酮时健康志愿者的血药水平 ( 历史性资料 ) 相仿 当两药合用时建议密切监测美沙酮的不良事件和毒性, 包括 QT 间期延长 必要时, 减低美沙酮剂量 短效阿片类药物 (CYP3A4 的底物 ): 用药后达到稳态的口服伏立康唑可以使单剂阿芬太尼的 AUC 增加 6 倍 与伏立康唑合用时, 应考虑减少阿芬太尼和其它与其结构类似并经 CYP3A4 代谢的短效阿片类药物 ( 如芬太尼和舒芬太尼 ) 的剂量 ( 参见 注意事项 ) 口服抗凝剂 : 华法令 (CYP2C9 底物 ): 伏立康唑 ( 每日 2 次, 每次 300mg) 与华法令 ( 单剂 30mg) 合用, 凝血酶原时间最多可延长 93% 因此当二者合用时, 建议严密监测凝血酶原时间 其他口服抗凝剂, 如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素 (CYP2C9 和 CYP3A4 底物 ): 虽然未经研究, 香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血浓度可能增高, 从而延长凝血酶原时间 如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂, 需要密切监测凝血酶原时间, 并据此调整抗凝剂的剂量 磺脲类 (CYP2C9 的底物 ): 虽然未进行研究, 同时应用时伏立康唑可能增高磺脲类药物的血药浓度 ( 如甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲 ), 从而引起低血糖症 因此两者合用时建议密切监测血糖 他汀类 (CYP3A4 的底物 ): 虽然未经临床研究, 体外试验 ( 人肝微粒体 ) 已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用 因此, 伏立康唑与他汀类合用可能会使通过 CYP3A4 代谢的他汀类药物血药浓度增高 他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解, 建议两者合用时他汀类的剂量应予调整 苯二氮卓类 (CYP3A4 底物 ): 尽管未经临床研究, 伏立康唑在体外 ( 肝微粒体 ) 已显示对咪达唑仑的代谢有抑制作用 因此, 伏立康唑可能使经 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物 ( 咪哒唑仑和三唑仑 ) 血药浓度增高, 镇静作用时间延长 建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量 第 21 页, 共 30 页

22 长春花生物碱 (CYP3A4 底物 ): 虽然未经研究, 与伏立康唑合用, 长春花生物碱 ( 长春新碱和长春花碱 ) 的血药浓度仍有增高可能, 从而产生神经毒性 强的松 (CYP3A4 底物 ): 与伏立康唑合用时强的松 ( 单剂 60mg) 的 C max 和 AUC τ 分别增高 11% 和 34% 两者合用时均无需调整剂量 地高辛 (P- 糖蛋白介导转运 ): 伏立康唑对地高辛 ( 每日 1 次, 每次 0.25mg) 的 C max 和 AUC τ 无显著影响 麦考酚酸 (UDP- 葡萄糖醛酰基转移酶底物 ): 伏立康唑对麦考酚酸 (1g 单剂 ) 的 C max 和 AUC τ 无显著影响 两药相互作用 : 苯妥英 (CYP2C9 底物和 CYP450 的强诱导剂 ): 应尽量避免同时应用苯妥英和伏立康唑, 除非经权衡后利大于弊 苯妥英每日 1 次, 每次 300mg, 可使伏立康唑的 C max 和 AUC τ 分别降低 49% 和 69%; 伏立康唑每日 2 次, 每次 400mg( 参见 用法用量 ), 可使苯妥英 ( 每日 1 次, 每次 300mg) 的 C max 和 AUC τ 分别增高 67% 和 81% 因此两者合用时, 建议密切监测苯妥英的血浓度 与苯妥英合用时, 需要适当调整伏立康唑的维持剂量 如为口服给药, 伏立康唑的剂量从每日 2 次, 每次 200mg, 调整为每日 2 次, 每次 400mg; 如患者体重小于 40kg, 则剂量从每日 2 次, 每次 100mg 增高至每日 2 次, 每次 200mg 如为静脉滴注, 剂量调整为每日 2 次, 每次 5mg/kg 参见 用法用量 利福布汀 (CYP450 诱导剂 ): 应尽量避免利福布汀和伏立康唑合用, 除非经权衡后利大于弊 同时应用利福布汀 ( 每日 1 次, 每次 300mg) 和伏立康唑 ( 每日 2 次, 每次 200mg), 伏立康唑的 C max 和 AUC τ 分别降低 69% 和 78% 伏立康唑每日给药 2 次, 每次 350mg, 与利福布汀合用, 其 C max 和 AUC τ 分别为单独用药 ( 每日 2 次, 每次 200mg) 时的 96% 和 68% 伏立康唑每日给药 2 次, 每次 400mg, 与利福布汀合用, 其 C max 和 AUC τ 分别较单独用药 ( 每日 2 次, 每次 200mg) 时高 104% 和 87%; 同时利福布汀的 C max 和 AUC τ 分别增高了 195% 和 331% 利福布汀与伏立康唑同时应用时, 建议增加伏立康唑的维持剂量 如为口服给药, 剂量从每日 2 次, 每次 200mg, 调整为每日 2 次, 每次 350mg; 如患者体重小于 40kg, 则剂量从每日 2 次, 每次 100mg 增高至每日 2 次, 每次 200mg 如为静脉滴注, 剂量调整为每日 2 次, 每次 5mg/kg 并监测全血细胞计数和利福布汀的不良事件 ( 如葡萄膜炎 ) 奥美拉唑 (CYP2C19 抑制剂,CYP2C19 和 CYP3A4 底物 ): 与奥美拉唑 ( 每日单剂 40mg) 同时应用时, 伏立康唑的 C max 和 AUC τ 分别增高 15% 和 41% 无需调整伏立康唑的剂量 与伏立康唑合用时奥美拉唑的 C max 和 AUC τ 分别增高 116% 和 280% 因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时, 建议将奥美拉唑的剂量减半 伏立康唑对于其他作为 CYP2C19 底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用 口服避孕药 : 健康妇女同时使用伏立康唑和口服避孕药 (1mg 炔诺酮和 0.035mg 乙炔基雌 第 22 页, 共 30 页

23 二醇, 每日一次 ) 可导致乙炔基雌二醇的 C max 和 AUC τ 升高 ( 分别升高 36% 和 61%) 及炔诺酮 Cmax 和 AUC τ 升高 ( 分别升高 15% 和 53%), 伏立康唑的 C max 和 AUC τ 分别升高 14% 和 46% 预期在不服避孕药的一周伏立康唑将回复至标准水平 在与伏立康唑发生相互作用的过程中, 由于炔诺酮和乙炔基雌二醇保持相似比例, 它们的避孕活性可能不会受影响 尽管在临床相互作用研究中, 激素相关的不良事件发生率未见升高, 较高的雌激素和孕激素水平可能会引起明显恶心和月经紊乱 1mg 炔诺酮和 0.035mg 乙炔基雌二醇以外剂量的口服避孕药尚无临床研究资料 抗逆转录病毒药物 : 茚地那韦 (CYP3A4 底物和抑制剂 ): 同时应用茚地那韦 ( 每日 3 次, 每次 800mg) 和伏立康唑, 伏立康唑的 C max C min ( 血药谷浓度 ) 和 AUCτ 以及茚地那韦的 C max 和 AUC τ 均未受到显著影响 其他 HIV 蛋白酶抑制剂 (CYP3A4 抑制剂 ): 体外研究提示伏立康唑对 HIV 蛋白酶抑制剂 ( 如沙奎那韦 安泼那韦和奈非那韦 ) 的代谢有抑制作用, 同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢 但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况 因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和 / 或毒性 依非韦伦 [ 一种非核苷逆转录酶的抑制剂 (CYP450 诱导剂 ; CYP3A4 抑制剂和底物 )]: 禁止本品在标准剂量下与标准剂量的依法韦伦同时应用 在健康志愿者中, 依非韦伦 (400mg 口服一天一次 ) 稳态时, 使伏立康唑稳态 C max 和 AUC 分别平均降低 61% 和 77% 同一研究中, 伏立康唑稳态时, 使健康志愿者中依非韦伦的稳态 C max 和 AUC 分别平均增加 38% 和 44% 在一项单独的在健康受试者进行的研究中, 合用伏立康唑 300mg BID 和低剂量依非韦伦 (300mg 每日 1 次 ) 未能得到足够的伏立康唑暴露量 健康受试者中伏立康唑 400 mg 每日 2 次与依非韦伦 300 mg 口服每日 1 次合用后, 与伏立康唑 200 mg 每日 2 次单用相比, 伏立康唑的 AUC 降低 7 %,Cmax 升高 23 %; 与依非韦伦 600 mg 每日 1 次单用相比, 依非韦伦的 AUC 升高 17 %,Cmax 相等 这些差异没有临床意义 伏立康唑与依非韦伦合用时, 伏立康唑的维持剂量应当增加到 400 mg 每日 2 次, 依非韦伦的剂量应当降低 50 %, 即减少到 300 mg 每日 1 次 ( 参见 用法用量 ) 停用伏立康唑治疗的时候, 依非韦伦应当恢复到其最初的剂量 非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI)(CYP3A4 底物,CYP3A4 抑制剂或 CYP450 诱导剂 ): 体外研究显示地拉韦啶 (delavird) 可抑制伏立康唑代谢 虽然未经研究, 奈韦拉平也可能诱导伏立康唑代谢 体内研究证明伏立康唑抑制依非韦伦的代谢 同时伏立康唑也可能抑制依非韦伦以外的其它 NNRTI 的代谢 两者合用时应严密监测药物的疗效和 / 或毒性 当伏立康唑与依非韦伦合用时需要调整剂量 ( 参见 用法用量 和 注意事项 ) 药物过量 在临床研究中有 3 例儿科患者意外发生药物过量 这些患者接受了 5 倍于静脉推荐剂量的伏立康唑, 其中出现 1 例持续 10 分钟的畏光不良事件 第 23 页, 共 30 页

24 目前尚无已知的伏立康唑的解毒剂 伏立康唑已知的血液透析的清除率为 121ml/min, 赋形剂 SBECD 的血液透析清除率为 55ml/min 所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑和 SBECD 从体内清除 临床试验 在本节中, 临床疗效评定为治愈和好转者均统计为有效 曲霉菌感染 伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用 在一项开放 随机 多中心的研究中, 比较了伏立康唑和两性霉素 B 在 277 例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益, 疗程为 12 周 治疗组和对照组的总有效率分别为 53% 和 31%( 基线时异常的症状体征以及影像学 / 支气管镜检查完全或部分恢复正常 ) 治疗组较对照组 84 日生存率显著为高 此外, 伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势, 这种优势具有显著的临床意义和统计学意义 这项研究证实了早些时候的一项前瞻性研究的结果 后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者, 包括移植物抗宿主病, 特别是颅内感染 ( 通常死亡率为 100%) 患者, 经本品治疗后获得了良好效果 本项研究包括了伴有骨髓移植 实体器官移植 血液系统恶性肿瘤 癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部 窦 肺部曲霉病和播散性曲霉病 非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症一项开放 对照研究, 以二性霉素 B 继予氟康唑的序贯疗法为对照, 证实了伏立康唑作为念珠菌血症初始治疗的有效性 该研究纳入 370 例证实为念珠菌血症的非中性粒细胞减少患者 ( 年龄 12 岁以上 ), 其中 248 例接受伏立康唑治疗 9 例伏立康唑组和 5 例二性霉素 B 继予氟康唑序贯组的患者, 同时还存在经真菌学证实的深部组织感染 该研究排除了肾功能衰竭的患者 两组中位治疗时间均为 15 天 主要分析中, 治疗有效 由对给药方案处于盲态的数据审核委员会 (DRC) 进行评价, 治疗有效 定义为 : 治疗结束后 (EOT)12 周时, 所有感染症状和体征缓解 / 改善, 同时念珠菌从血液里和感染的深部组织清除 EOT 后 12 周没有接受评价的患者视为治疗失败 该分析示两治疗组均有 41% 的患者治疗有效 次要分析采用最近一个可评价时间点 ( 即 :EOT, 或 EOT 后 2,6, 或 12 周 ) 的 DRC 评价结果, 伏立康唑与二性霉素 B 继予氟康唑序贯治疗的成功率分别为 65% 和 71% 对于不同时间点的研究者评价的有效率结果列于下表 : 评价时间点 伏立康唑 (N=248) 二性霉素 B 序贯氟康唑 (N=122) EOT ( 治疗结束 ) 178 (72%) 88 (72%) EOT 后 2 周 125 (50%) 62 (51%) EOT 后 6 周 104 (42%) 55 (45%) EOT 后 12 周 104 (42%) 51 (42%) 对于此适应症, 尚无 12 岁以下儿童的资料 第 24 页, 共 30 页

25 严重的难治性念珠菌感染本项研究包括有 55 例严重的难治性念珠菌感染患者 ( 包括念珠菌血症 播散性和其它侵袭性念珠菌病 ), 这些患者以前已经过抗真菌治疗, 特别是氟康唑, 但均无效 经伏立康唑治疗后有效者 24 例 (15 例治愈,9 例好转 ) 对氟康唑耐药的非白念珠菌菌株感染者中,3/3 的克柔念珠菌 ( 治愈 ) 和 6/8 的光滑念珠菌 (5 例治愈和 1 例好转 ) 感染治疗有效 有限的药敏资料也支持了临床疗效 足放线病菌属和镰刀菌属感染伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效 : 足放线病菌属 : 伏立康唑治疗组中,28 例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者 16 例 (6 例治愈,10 例好转 );7 例多育足分支霉感染患者中 2 例治疗有效 ( 均为好转 ) 此外,3 例混合 (1 种以上病原菌, 其中包括足放线病菌属 ) 感染者中 1 例治疗有效 镰刀菌属 : 伏立康唑治疗组 17 例患者,7 例有效 (3 例治愈,4 例好转 ) 这 7 例患者中,3 例为眼感染,1 例为窦感染,3 例为播散性感染 另有 4 例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染, 其中 2 例治疗有效 上述罕见病原菌感染中, 大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受 疗程 临床研究中,561 例患者伏立康唑的疗程超过 12 周,136 例超过 6 个月 儿科用药经验用伏立康唑治疗 61 例确诊或高度怀疑为侵袭性真菌感染的儿科患者, 年龄为 9 个月到 15 岁, 其中 2-12 岁者 34 例, 岁者 20 例 大多数 (57/61) 患儿曾应用过其他抗真菌药物, 但均失败 在治疗性研究中包括了 5 例 岁的患儿, 其余患儿则在同情性用药中接受了伏立康唑治疗 这些患儿的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤 再生障碍性贫血 (27 例 ) 和慢性肉芽肿病 (14 例 ) 真菌感染中以曲霉病最为常见(43/61; 70%) 对于 QT 间期的临床研究一项单剂随机 安慰剂对照 交叉研究评价了伏立康唑和酮康唑对 QT 间期的影响 健康受试者分别口服伏立康唑 800mg 1200mg 1600mg 和酮康唑 800mg, 安慰剂校正后的平均最大 QT 间期延长时间分别为 5.1 毫秒 4.8 毫秒 8.2 毫秒和 7.0 毫秒 任何一组受试者 QT 间期的延长时间与基线相比均不超过 60 毫秒 未发现有受试者 QT 间期超过 500 毫秒这一潜在临床相关阈值 药理毒理 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素 P450 介导的 14α- 甾醇去甲基化, 从而抑制麦角甾醇的生物合成 体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用 本品对念珠菌属 ( 包括耐氟康唑的克柔念珠菌, 光滑念珠菌和白念珠菌耐药株 ) 具有抗菌作用, 对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用 此外, 伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用, 包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属, 例如足放线病菌属和镰刀菌属 动物实验发现, 伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关 但是在临床研究中, 最低抑菌浓 第 25 页, 共 30 页

26 度与临床疗效之间并无相关性, 并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性 这是唑类抗真菌药的特点 微生物学临床研究表明伏立康唑对曲霉属, 包括黄曲霉 烟曲霉 土曲霉 黑曲霉 构巢曲霉 ; 念珠菌属, 包括白色念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌 平常念珠菌和吉利蒙念珠菌 ; 足放线病菌属, 包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效 ( 好转或治愈, 参见 临床试验 部分 ) 其他伏立康唑治疗有效 ( 通常为治愈或好转 ) 的真菌感染包括链格孢属 皮炎芽生菌 头分裂芽生菌 支孢霉属 粗球孢子菌 冠状耳霉 新型隐球菌 喙状明脐菌 棘状外瓶霉 裴氏着色霉 足菌肿马杜拉菌 拟青霉属 青霉菌属, 包括马尼弗氏青霉菌 烂木瓶霉 短帚霉和毛孢子菌属, 包括白色毛孢子菌感染 体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用, 包括顶孢霉属 链格孢属 双极霉属 支孢瓶霉属 荚膜组织胞浆菌 伏立康唑在 μg/ml 的浓度范围, 可以抑制大多数的菌株 体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用, 但其临床意义尚不清楚 治疗前应采集标本进行真菌培养, 并进行其他相关的实验室检查 ( 血清学检查和组织病理学检查 ), 以便分离和鉴定病原菌 在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗, 但是一旦获得结果, 应据此调整用药方案 已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株 但是, 最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败, 在对其他唑类药物耐药菌株所致的感染中, 也有临床治疗有效者 由于临床研究中入选患者的复杂性, 很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系 药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚待确立 耐药性关于念珠菌 曲霉菌 足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究 目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低, 提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药 交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立 如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药, 则可能需要更换其他抗真菌药物治疗 临床前安全性资料重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏 与其他抗真菌药相似, 实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量 大鼠 小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变 其他对安全性药理学 生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害 生殖研究表明, 伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时, 对大鼠具有致畸作用, 对家兔具有胚胎毒性 在分娩前和分娩后的研究中, 给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后, 大鼠妊娠时间延长, 分娩时间延长, 引起难产导致母鼠死亡, 围产期幼鼠存活率降低 与其他唑类抗真菌药相仿, 伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性, 其中包括降低雌二醇的水平 在赋形剂磺丁倍他环糊精钠 (SBECD) 的临床前资料中, 重复给药的毒性研究表明,SBECD 第 26 页, 共 30 页

27 主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞 因为在豚鼠最大化实验 (GMPT) 中得到阳性结果, 处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性 基因毒性和生殖毒性研究表明赋形剂 SBECD 对人类没有特殊的危害 尚未进行 SBECD 致癌性的研究 SBECD 中有一种杂质为烷基化诱变剂, 有证据表明其对啮齿类动物有致癌性, 所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性 根据上述研究结果, 静脉制剂的疗程不应超过 6 个月 药代动力学 一般药代动力学特点分别在健康受试者 特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究 对伴有曲霉病危险因素 ( 主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤 ) 的患者研究发现, 每日 2 次口服伏立康唑, 每次 200mg 或 300mg, 共 14 天, 其药代动力学特点 ( 包括吸收快, 吸收稳定, 体内蓄积和非线性药代动力学 ) 与健康受试者一致 由于伏立康唑的代谢具有饱和性, 所以其药代动力学呈非线性, 药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例 因此如果口服剂量从每日 2 次, 每次 200mg 增加到每日 2 次, 每次 300mg 时, 估计暴露量 (AUCτ) 平均增加 2.5 倍 当给予受试者推荐的负荷剂量 ( 静脉滴注或口服 ) 后,24 小时内其血药浓度接近于稳态浓度 如不给予负荷剂量, 每日 2 次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第 6 天时达到稳态 吸收口服本品吸收迅速而完全, 给药后 1-2 小时达血药峰浓度 口服后绝对生物利用度约为 96% 当多剂量给药, 且与高脂肪餐同时服用时, 伏立康唑的 C max 和 AUC τ 分别减少 34% 和 24% 胃液 ph 值改变对本品吸收无影响 分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为 4.6 l/kg, 提示本品在组织中广泛分布 血浆蛋白结合率约为 58% 一项研究中, 对 8 名患者的脑脊液进行了检测, 所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑 代谢体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素 P450 同工酶,CYP2C19,CYP2C9 和 CYP3A4 代谢 伏立康唑的药代动力学个体间差异很大 体内研究表明 CYP2C19 在本品的代谢中有重要作用, 这种酶具有基因多态性, 例如 :15-20% 的亚洲人属于弱代谢者, 而白人和黑人中的弱代谢者仅占 3-5% 在健康白人和健康日本人中的研究表明 : 弱代谢者的药物暴露量 (AUC τ ) 平均比纯合子强代谢者的暴露量高 4 倍, 杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高 2 倍 伏立康唑的主要代谢产物为 N- 氧化物, 在血浆中约占 72% 该代谢产物抗菌活性微弱, 对伏立康唑的药理作用无显著影响 排泄 伏立康唑主要通过肝脏代谢, 仅有少于 2% 的药物以原形经尿排出 第 27 页, 共 30 页

28 给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后, 多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有 80% 和 83% 的放射活性在尿中回收 绝大多数的放射活性 (>94%) 在给药 ( 静脉滴注或口服 ) 后 96 小时内经尿排出 伏立康唑的终末半衰期与剂量有关 口服 200mg 后终末半衰期约为 6 小时 由于其非线性药代动力学特点, 终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除 药代动力学 药效动力学的关系在 10 项治疗研究中, 受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为 2425ng/ml( 四分位区间 ng/ml) 和 3742ng/ml ( 四分位区间 ng/ml) 在研究中未发现平均 最大和最低血药浓度与治疗结果有关 对临床研究资料中药代动力学 药效动力学的分析发现, 伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关 特殊人群中的药代动力学性别 一项多剂量口服给药的试验中, 健康年轻女性的 C max 和 AUC τ 较健康年轻男性 (18-45 岁 ) 分别高 83% 和 113% 在同一试验中, 健康老年女性的 C max 和 AUC τ 与健康老年男性 ( 65 岁 ) 无显著差异 临床应用中, 不同性别的患者无需调整剂量 伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿, 因此, 无需按照性别调整剂量 老年人 一项多剂量口服给药的研究中, 健康老年男性 ( 65 岁 ) 的 C max 和 AUC τ 较健康年轻男性 (18-45 岁 ) 分别高 61% 和 85% 但健康老年女性( 65 岁 ) 的 C max 和 AUC τ 与健康年轻女性 (18-45 岁 ) 无显著差异 治疗研究中未按照年龄调整用药剂量 试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系 伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿, 因此老年患者应用本品无需调整剂量 儿童儿童患者的推荐静脉用药剂量是根据 82 例 2 岁到 <12 岁的免疫缺陷儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的, 在 3 个药代动力学试验中对这些儿童进行了评价 ( 探讨了 3 和 4mg/kg 单剂静脉用药,3, 4, 6 和 8mg/kg 每日 2 次剂量多剂静脉用药,4 和 6mg/kg 每日 2 次剂量多剂口服用药 ) 大多数患者接受了一个以上的剂量水平, 最长给药期为 30 天 儿童患者和成年人的群体药代动力学数据比较显示, 为使暴露量与成年人 4mg/kg 每日 2 次静脉维持剂量的暴露量相当, 儿童患者中的静脉维持剂量应当为 7mg/kg 每日 2 次 相对于成年人来看, 儿童患者的静脉维持剂量较高, 这是由于儿童的肝脏质量与体重的比值相对较高, 所以儿童的清除能力较高 为了达到与成年人 3mg/kg 每日 2 次静脉维持剂量相当的暴露量, 儿童患者中的静脉维持剂量应当为 4mg/kg 每日 2 次 根据群体药代动力学分析,2 岁到 <12 岁的儿童不需要使用负荷剂量, 也不需要根据年龄进行剂量调整 第 28 页, 共 30 页

29 肾功能损害者肾功能正常 以及轻度 ( 肌酐清除率为 41-60ml/min) 至重度 ( 肌酐清除率为 <20ml/min) 肾功能减退患者分别口服本品单剂 200mg, 伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变 不同程度肾功能减退者的血浆蛋白结合率相仿 参见 用法用量 和 注意事项 中的剂量和肾功能监测建议 中度到重度肾功能损害者 ( 血肌酐值 >2.5mg/dl) 应用本品时, 可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠 (SBECD) 的蓄积 推荐剂量和肾功能监测可参见 用法用量 和 注意事项 肝功能损害者单剂口服伏立康唑 200mg 后, 轻度到中度肝硬化患者 (Child-pugh A 和 B) 的 AUCτ 较肝功能正常者高 233% 蛋白结合率不受肝功能损害影响 一项多剂量口服给药的研究中, 中度肝硬化患者 (Child-pugh B) 的维持剂量为每日 2 次, 每次 100mg; 肝功能正常者每日 2 次, 每次 200mg, 结果两者 AUCτ 相仿 尚无严重肝硬化患者 (Child-pugh C) 的药代动力学资料 肝功能损害时的推荐剂量和监测参见 用法用量 和 注意事项 贮藏 密闭, 在室温下保存 稀释后的溶液 :2 到 8 保存, 不超过 24 小时 ( 放在冰箱内 ) 本品为密闭的无菌粉末 因此, 从微生物学的角度来看, 稀释后必须立即使用 如果不立即静脉滴注, 除非是在无菌环境下稀释, 否则需保存在 2 到 8 的温度下, 保存时间不超过 24 小时 2 到 8 时,24 小时内本品的化学和物理性质保持稳定 包装 30ml 透明玻璃瓶,1 支 / 盒 有效期 36 个月 使用和处理说明 本品使用时先用 19ml 注射用水溶解, 溶解后的浓度为 10mg/ml 本品仅供单次使用, 未用完的溶液应当弃去 只有清澈的 没有颗粒的溶液才能使用 执行标准 进口药品注册标准 JX 批准文号 进口药品注册证号 H 生产企业 第 29 页, 共 30 页

30 企业名称 :Pfizer Ireland Pharmaceuticals Limited 生产地址 :Pottery Road, Dun Laoghaire, Co. Dublin, Ireland 国内联系地址 : 北京市东城区朝阳门北大街 5 号第五广场 B 座 8-12 层邮编 : 电话 : 第 30 页, 共 30 页