真菌感染与心脏疾病

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艳尉迟
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1 心脏重症患者的真菌感染首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所张京岚

2 前言对重症患者的真菌感染重视度增加 ; ICU 患者是侵袭性真菌感染 (IFI) 的高发人群 ; IFI 正成为导致 ICU 患者死亡的重要病因之一

3 真菌感染性疾病浅部真菌病深部真菌病浅表真菌病皮肤真菌病皮下组织真菌病系统性真菌病局限于皮肤角质层的最外层皮肤角质层皮肤附属器不经血液流播散由病灶向周围组织缓慢扩散蔓延沿淋巴管扩散累及组织和器官引起播散性感染侵袭性真菌感染

4 侵袭性真菌感染 (IFI) 真菌侵入人体组织血液, 生长繁殖导致组织损害器官功能障碍炎症反应的病理改变及病理生理过程. 致病性真菌 : 免疫功能正常者的原发性外源性感染, 组织胞浆菌球孢子菌副球孢子菌孢子丝菌芽生菌等. 条件致病性真菌 : 免疫抑制或危重症易感患者, 隐球菌属念珠菌属曲霉菌属非曲霉菌属及肺孢子菌等.

6 侵袭性真菌感染的高危人群无免疫功能抑制抗生素治疗 3-4 天仍发热侵袭性真菌感染高危因素 >65 岁营养不良肝硬化胰腺炎糖尿病 COPD 肾功不全创伤伴皮肤破损肠功减退 ( 高 APACHEⅡ 评分 ) 存在多部位念珠菌定植 ( 阳性 ) 侵入性操作 ( 留置血管内导管尿管气管插管机械通气 > 48h 血液透析 ) 使用广谱抗生素输血肠外营养激素治疗高危腹部手术胃肠渗漏免疫功能抑制恶性肿瘤 HIV 感染骨髓抑制等患者, 出现体温 >38 或 < 36 严重粒细胞缺乏持续 10 天以上长期应用激素治疗 >2 周肿瘤和化疗心脏移植伴有再次手术巨细胞病毒感染需透析近期区域内发生曲霉菌感染 Sotrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34: Meersseman W et al. Clin Infect Dis. 2007;45:

7 内容提要 ICU 重症患者 IFI 概况 ICU 侵袭性念珠菌感染 ICU 侵袭性曲霉感染 ICU IFI 的诊断及存在的问题 ICU IFI 早期治疗必要性及可行性策略 ICU IFI 治疗的药物

8 ICU 重症患者 IFI 概况重症患者 IFI 约占医院获得性感染的 8%~15%; 念珠菌占 40%~91.4%, 其次曲霉 5.9%~12%, 少数隐球菌镰刀霉属接合菌肺孢子菌等 ; 约 50%IFI 发生在无免疫功能抑制 ( 非血液病 / 恶性肿瘤 AIDS 粒缺移植 ) 重症患者中 ; 尽管重视预防及新的抗真菌药物不断问世,IFI 的发病率仍有明显升高的趋势 ; IFI 病情进展快速凶险, 已日益成为导致 ICU 危重病患者死因之一.

9 心脏病患者与真菌感染体外循环技术及心脏外科手术不断进步, 心脏移植的不断开展, 大量心功能衰竭及终末期心脏病患者手术治疗 ; 心脏病患者术后广谱抗生素免疫抑制剂和糖皮质激素的广泛使用 ; 更多的有创监测与治疗

曲霉及念珠菌是实体器官移植患者发生侵袭性真菌感染的主要致病真菌 SOT 侵袭真菌感染发生率 (%) 侵袭性真菌感染比例 (%) 死亡率 (%) 曲霉念珠菌隐球菌曲霉念珠菌隐球菌肾 0-20 0-26 76-95 0-39 20-100 23-71 0-60 心脏 5-21 77-91 8-26 NA 78

10 曲霉及念珠菌是实体器官移植患者发生侵袭性真菌感染的主要致病真菌 SOT 侵袭真菌感染发生率 (%) 侵袭性真菌感染比例 (%) 死亡率 (%) 曲霉念珠菌隐球菌曲霉念珠菌隐球菌肾心脏 NA NA 肝肺心肺 NA NA: 无数据 Munksgaard B et al. Am J Transp. 2004; 4(Suppl. 10):

11 428 例心外科术后患者心内膜炎病原学特点 (248/NVE,180/PVE) Microorganism All (n =482) NVE (n =283) PVE (n =199) Staphylococcus aureus 121 (25.1) 78 (27.6) 43 (22.1) Coagulase-negative Staphylococcus Enterococcus Viridans Streptococcus Abiotrophia species Streptococcus agalactiae Streptococcus bovis Streptococcus pneumoniae Yeast Mold Propionibacterium Culture negative Bartonella HACEK Others 84 (17.4) 53 (11.0) 69 (14.4) 6 (1.2) 8 (1.7) 3 (0.6) 5 (1) 17 (3.5) 3 (0.6) 11 (2.3) 39 (8.1) 3 (0.6) 4 (0.8) 56 (11.7) 36 (12.7) 31 (10.9) 55 (19.4) 5 (1.8) 6 (2.1) 3 (1.1) 5 (1.8) 3 (1) 0 2 (0.7) 23 (8.1) 1 (0.4) 2 (0.7) 33 (11.7) 48(24.1) 22 (11.0) 14 (7.0) 1 (0.5) 2(1.0) (7.0) 3 (1.5) 9 (4.5) 16 (8.0) 2 (1.0) 2 (1.0) 23 (11.6) Mahesh B. Manne,Ann Thorac Surg 2012;93:489 94)

12 内容提要 ICU 重症患者 IFI 概况 ICU 侵袭性念珠菌感染 ICU 侵袭性曲霉感染 ICU IFI 的诊断及存在的问题 ICU IFI 早期治疗必要性及可行性策略 ICU IFI 治疗的药物

13 重症患者侵袭性念珠菌感染念珠菌居美国院内血源性感染第四位, 占院内血源性感染 10%( 美国 ) 3%( 欧洲 ); 念珠菌血症是全身或侵袭性念珠菌感染最常见表现, 多来源于定植的胃肠道及皮肤真菌 ; 白念最常见, 近十年非白念血症占 40%-50%; ICU 患者是发生念珠菌血症的高危因素, 发病率 10%; 尽管有新药不断出现及真菌诊疗指南的指导, 念珠菌血症死亡率 40%-75%( 高龄不能拔出中心管营养不良和非白念患者可更高 ), 且与住院时间延长密切相关. J Clin Microbiol 2004; 42: Clin Infect Dis 2003; 37: Medicine 2008;87: British J of Anaesthesia 2011;106: Intensive Care Med 2010;36:251

14 ICU 侵袭性念珠菌感染危险因素 (APACHEII) (>8d) (abdominal) Luis Ostrosky-Zeichner. Crit Care Med 2006; 34:

15 ICU 侵袭性念珠菌感染流行病分布 Crit Care Med 2006; 34:

16 院内念珠菌感染的特点早期侵犯粘膜局部 ( 口炎咽炎食道炎 ) 严重侵袭性感染, 菌血症播散

17 Invasive Candidiasis 临床特征念珠菌血症深部器官念珠菌病 ( 肺肝脾等 ) 念珠菌心内膜炎脑膜炎等窦感染播散性念珠菌病 ( 皮肤黏膜结节脉络膜 / 视网膜炎眼内炎, 血尿培养阳性 ) Clinical Infectious Diseases 2002; 34:7 14

18 内容提要 ICU 重症患者 IFI 概况 ICU 侵袭性念珠菌感染 ICU 侵袭性曲霉感染 ICU IFI 的诊断及存在的问题 ICU IFI 早期治疗必要性及可行性策略 ICU IFI 治疗的药物

19 重症患者侵袭性曲霉感染 IA IA 是导致美国侵袭性真菌感患者死亡发生的主要病因 ; 烟曲常见, 其次黄曲黑曲土曲 ; 发病急病死率高, 肺曲霉 50%-75% 脑曲霉 95%; 常见于存在免疫抑制患者 ( 血液病 / 恶性肿瘤 AIDS 粒缺移植 ); 长期大剂量激素治疗 ; 化疗及住 ICU 伴复杂病情人群 (COPD 肝硬化酒精中毒外科植入后慢性肾损伤 CRRT 糖尿病患者 ); 与非 IA 院感患者比较,IA 感染与患者住院费用增加住院时间延长病死率高相关. Trof RJ, etal. Intensive Care Med,2007, 33: Clinic Infection Disease 2008;46:327-60

20 Invasive Aspergillosis in ICU Author Year Num of Pats Autopsy Incidence of IA Important finding Groll yes 3.1% Increasing trends in incidence of IA, compared with invasive candidiasis Comillet no 15 case/year Meersserem an Overall mortality rate 71%; non-neutropenic patients 89% yes 5.8% IA increasingly recognized in patients without classic risk factors Valles no 19% IA was the second most frequent cause of HAP in ICU; COPD was a significant risk factor Roosen yes 15% IA is a more important missed diagnosis in a MICU than any other illness Dimopoulos yes 3.7% In 6 of 14 cases with major missed diagnoses, IA was responsible

21 血液移植科曲霉感染特别值得关注侵袭性念珠菌病 43% 移植科室 487 名患者侵袭性真菌感染流行病学隐球菌病 4% 地方真菌病 3% 其他 4% 曲霉菌和其他霉菌 46% 3 个月 IA 死亡率 : 60% HSCT 死亡率 68% 较 SOT 29% 高感染 IA 的平均时间 :149 days IA- 侵袭性曲霉菌病 ; HSCT 造血干细胞移植 ; SOT 实体器官移植 Source:Pappas PG et al. ICAAC, 2003; abstract M-3828

22 Invasive Aspergillosis 临床特征侵袭性肺曲霉病气管支气管曲霉病中枢神经系统曲霉病心脏曲霉病 ( 心内膜炎, 心包炎, 心肌炎 ) 曲霉菌性骨髓炎及脓毒性关节炎曲霉菌性腹膜炎曲霉菌性眼感染 ( 眼内炎角膜炎 ) 皮肤曲霉菌病 IDSA Guidelines for Aspergillosis. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327 60

23 内容提要 ICU 重症患者 IFI 概况 ICU 侵袭性念珠菌感染 ICU 侵袭性曲霉感染 ICU IFI 的诊断及存在的问题 ICU IFI 早期治疗必要性及可行性策略 ICU IFI 治疗的药物

24 诊断侵袭性真菌感染的方法识别易发生侵袭性真菌感染的高危人群, 结合有效检测手段, 尽早获取侵袭性真菌感染线索是早期诊断的关键因素宿主因素组织病理学侵袭性真菌感染的诊断一般由四部分组成临床特征微生物学检查中华内科杂志.2007;46.

25 宿主因素, 危险因素临床特征微生物学检查组织病理学金标准 IFI 的分层诊断

26 IFI 确诊深部组织感染 : 活检尸检 ; 真菌血症 : 排除污染并存在临床症状体征 ; 导管相关性真菌血症 : 导管尖端与外周血培养为同一菌, 并除外其他部位感染

27 IFI 临床诊断具有一项危险因素 ; 具有可能感染部位的一项主要临床特征 / 二项次要临床特征 ; 一项微生物检查结果阳性

28 IFI 拟诊一项危险因素 ; 一项微生物学检查结果阳性 / 具有可能感染部位的一项主要临床特征或二项次要特征

29 IFI 宿主因素严重中性粒细胞减少患者一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示真菌感染 30% (25/82) 70% (57/82) 无严重中性粒细胞减少者有严重中性粒细胞减少者 * 年的尸检结果显示 Chamilos G,et al.haematological.2006;91:

30 IFI 宿主因素患者比例 (%) 100% 80% 60% 40% 20% 肿瘤术后患者发生念珠菌感染危险因素 100.0%100.0% 90.9% 86.4% 81.8% 68.2% 39.8% 22.7% 0% 88/88 88/88 80/88 76/88 72/88 60/88 35/88 20/88 气管插管或留置使用广谱高龄深静脉静脉高营抑酸药术前放气管切开导尿抗生素 (>60 岁 ) 穿刺养疗法的应用化疗一项自 2000 年 8 月至 2004 年 8 月中国医学科学院肿瘤医院对术后入住 ICU 的 1256 例患者进行的研究, 分析肿瘤术后患者念珠菌感染的高危因素徐海燕等, 中华医院感染学杂志.2006;16(4):

31 IFI 宿主因素应用大剂量皮质激素一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌感染的研究结果显示其他 (24/33) 真菌感染 (8/33) 曲霉感染 (7/8) 念珠菌感染 (1/8) * 8 例患者最后确诊真菌性肺炎, 其中 7 例为曲霉感染. Agusti C,et al.med Mycol.2006;44:s207-s211.

IFI 宿主因素伴脏器衰竭患者 100% 90% 80% 70% 60% 患者构成比 (%) 50% 40% 30% 20% 10% 0% 发生 IFI 并伴脏器衰竭发生侵袭性曲霉感染 (n=37) 未发生侵袭性曲霉感染 (n=74) 未发生 IFI 伴脏器衰竭 43.2% 20.5% 16/37 15/74 83.8% 73.0% 100.

32 IFI 宿主因素伴脏器衰竭患者 100% 90% 80% 70% 60% 患者构成比 (%) 50% 40% 30% 20% 10% 0% 发生 IFI 并伴脏器衰竭发生侵袭性曲霉感染 (n=37) 未发生侵袭性曲霉感染 (n=74) 未发生 IFI 伴脏器衰竭 43.2% 20.5% 16/37 15/ % 73.0% 100.0% 91.7% 31/37 54/74 37/37 66/74 急性肾功能衰竭急性心脏功能衰竭急性呼吸功能衰竭一项自 1997 年 7 月至 1999 年 12 月进行的回顾性队列研究,111 例患者,37 例确诊 / 拟诊为侵袭性曲霉感染 Vandewoude KH et al. J of Hospi Infect. 2004;56;

33 IFI 感染临床特征典型症状少 ; 真菌血症 ; 下呼吸道感染 ; 窦感染 ; CNS 感染 ; 深部器官感染 ; 播散性念珠菌病

34 2008 年 IDSA 曲霉病治疗指南多种方法用于诊断曲霉感染诊断方法培养细胞学检查组织病理学检查 CT 检查 GM 试验优势可明确区分曲霉和其它丝状真菌可获取明确的曲霉病诊断证据晕轮征空气 - 新月征等有助于早期诊断是诊断侵袭性曲霉病的替代指标是建立早期诊断的有效辅助检查, 尤适用于高危因素患者筛查特点劣势血培养作用有限, 播散性感染常为假阳性全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性某些真菌或细菌感染也可能出现相似征象在免疫正常宿主相关研究较少一定假阳性 G 试验可早期检出侵袭性真菌感染对曲霉不具特异性一定假阳性 PCR 检测有较好的前景目前方法尚未标准化, 尚在研究阶段联合 GM 检测与 CT 检查提高侵袭性肺曲霉病的检出率可提示早期开始抗真菌治疗的时机 Walsh TJ et al. Clin Infect Dis ;46 :

35 肺曲霉菌感染临床 CT 特征晕轮征和新月征诊断粒缺 IPA 的敏感性高达 80% 以上, 而特异性为 60%-98% 在接受机械通气的 ICU 普通危重病患者, 胸部影像学改变对于诊断 IPA 的价值降低, 晕轮征和新月征诊断敏感性仅为 5%-24% Halo sign D 0-5 Air-crescent sign D cavity Invasive Aspergillosis in the Intensive Care Unit Clinical Infectious Diseases 2007; 45:205 16

36 临床特征早期 CT 检查对提高侵袭性曲霉感染治疗有效率具有极大帮助有效率 ( % ) 70% 60% 50% 40% 30% 62.3% 治疗 12 周后有效率有晕轮征或新月征, 但无真菌学证据无晕轮征, 诊断只基于真菌学证据 41.5% 40.9% 20% 15.8% 10% 0% Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3): P<0.05 P< /77 17/41 27/66 6/38 伏立康唑两性霉素 B 一项荟萃总结分析全球 235 例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部 CT 研究, 目的在于评价胸部 CT 用于提示早期诊断及治疗的意义

37 100% 侵袭性曲霉发病率 80% 60% 40% 20% (%) 微生物学检查呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断 0% 一项来自 24 个医学中心对 1209 例曲霉检测阳性患者的 IA 研究结果 * 64% 64% 50% 27% 20% 17% 39/61 25/39 53/106 27/99 78/381 21/124 中性粒细胞减少症异基因骨髓移植血液肿瘤营养不良皮质激素使用 *81% 的标本来源于呼吸道分泌物 ( 主要为痰液及支气管肺泡灌洗液 ) Perfect J R.et al.clin Infectious Diseases.2001;33: 实体器官移植

38 血清 G 实验 Pazos 等研究粒缺患者, 血浆 1,3- -D- 葡聚糖 G( 致病真菌细胞壁 ) 检测的敏感性特异性阳性预测值和阴性预测值分别为 87.5% 89.6% 70.0% 和 93%, 且超过 2/3 的患者该指标的阳性结果明显早于临床症状和影像学异常, 提示对 IFI 有利早期诊断 ( 除隐球菌接合菌 ); 血 1,3- -D- 葡聚糖水平可随病情动态变化, 对判断病情和疗效有一定意义

39 血清 G 实验 ICU 普通危重 ( 非粒缺 ) 患者真菌感染时,G 实验的受到下列因素影响 : 血液透析 ; 心脏旁路手术 ; 大剂量免疫球蛋白白蛋白治疗 ; 抗肿瘤的多肽药 ; 标本接触到被葡聚糖污染的纱布等 ; 食用真菌类及其污染的食物 ; 不能确定真菌的类型, 且在肺炎患者中也可能升高

40 血清学 GM 检查血清半乳甘露聚糖抗原 GM 监测, 恶性血液病和器官移植 IPA 荟萃分析, 研究所用折点为不等确诊病例,GM 检测的平均敏感性和特异性分别为 71% 和 89%; 确诊 + 拟诊病例, 平均敏感性和特异性分别为 61% 和 93%, 如果将折点统一设为 1.5, 则特异性升高至 95%

41 血清 GM 检测普通危重 ( 非粒缺 )IPA 患者血清 GM 确诊和拟诊 IPA 中的敏感性为 20%-53% 影响因素 : 菌血症患者 ; 异体骨髓移植 ; 半合成青霉素 ; 自身抗体阳性 ; Meersseman. AJRCCM Articles in Press. Published on September 20, 2007 as doi: /rccm oc

42 ICU IFI 诊断中存在的问题 EORTC/MSG 循证中少有涉及血液病 / 恶性肿瘤和骨髓移植以外的患者 ; 许多危重患者不是 IFI 经典高危人群, 临床医师对 IFI 的警觉性不高 ; IFI 的临床表现少, 与基础疾病混杂, 不具特异性 ; 典型影像学改变在非粒缺患者中出现率很低, 而其他非特异性改变与肺水肿 ARDS 肺不张胸腔积液不易区分, 病情重者 CT 难以完成 ; 血清 G/GM 受干扰因素太多, 敏感性和特异性差 ; 常规真菌培养阳性率低, 有菌部位标本难以鉴别定植和感染 ; 部分危重患者有创检查 ( 活检等 ) 可行性差 EORTC/MSG= 欧洲癌症研究和治疗组织与侵袭性真菌感染协作组

43 ICU 中 IFI 诊治现状 ICU 普通危重症 IFI 诊断 ( 尤其是确诊 ) 非常困难, 相当一部分患者停留在拟诊阶段 ; 漏诊误诊延期诊断严重, 病死率高

44 内容提要 ICU 重症患者 IFI 概况 ICU 侵袭性念珠菌感染 ICU 侵袭性曲霉感染 ICU IFI 的诊断及存在的问题 ICU IFI 早期治疗必要性及可行性策略 ICU IFI 治疗的药物

45 早期诊断早期治疗是挽救侵袭性真菌感染患者生命的有效手段病情恶化快实验室诊断率低临床诊断率低院内感染率高死亡率高深部真菌感染特点侵袭性真菌感染诊断困难, 确诊后再开始抗真菌治疗将显著增加患者死亡率 ; 难治性曲霉病的死亡发生与是否及早诊断抗真菌药物是否规范使用密切相关

46 死亡率 (%) 死亡率 (%) 延迟治疗大大增加死亡率延迟治疗大大增加死亡率 Garey et et al. al. Clin Infect Dis. 2006;43:25 31 延迟抗真菌治疗的影响延迟抗真菌治疗的影响美国 4 个中心的 230 例念珠菌血症事件回顾分析美国 4 个中心的 230 例念珠菌血症事件回顾分析 Day 0 Day 1 Day 2 Day 3 Day 0 Day 1 Day 2 Day 3 起始抗真菌治疗天数起始抗真菌治疗天数

47 延迟治疗增加住院费用延迟治疗增加住院费用延迟治疗增加的住院费用列表延迟治疗增加的住院费用列表增加的住院费用分类增加的住院费用分类费用费用 $ $ % % 总计住院天数增加抗真菌治疗诊断程序药物不良事件总计住院天数增加抗真菌治疗诊断程序药物不良事件 Rentz Rentz et al. et al. Clin Clin Infect Infect Dis Dis 1998; 27: c

48 如何改善 ICU 患者 IFI 预后? 临床医生对 IFI 应有高度警觉性 ; 实验室诊断技术的进步

49 ICU 内 IFI 早期经验性治疗的必要性镜检组织目标 + + 培养 = 确诊早期经验治疗抢先经验预防? 宿主因素 Host + Clinical + factors features 宿主 Host factors 因素宿主因素宿主 Host factors 因素 + 临床特征临床 Clinical features 特征未知 + Mycology 未知 none 真菌 Mycology 学阴性 Negative or 或 Not done 未知真菌学阴性 Negative or Not 或 done 未做 = = = = 临床诊断拟诊未分类

50 内容提要 ICU 重症患者 IFI 概况 ICU 侵袭性念珠菌感染 ICU 侵袭性曲霉感染 ICU IFI 的诊断及存在的问题 ICU IFI 早期治疗必要性及可行性策略 ICU IFI 治疗的药物

51 ICU 抗真菌经验治疗的药物选择类别多烯类棘白菌素药物两性霉素 B 制霉菌素克念霉素帕曲霉素灰黄霉素卡泊芬净米卡芬净, 安尼芬净, aminocandin 作用机制与细胞膜上麦角甾醇结合, 引起钾离子和其它成分的过分流失而导致真菌细胞的死亡特点通过肾脏代谢副作用 : 对肾脏代谢毒性大, 低钾 / 镁血症非竞争性抑制大多数真肝脏代谢, 但是菌细胞壁中重要物质不通过 CYP450 (1,3)-D-β 葡聚糖的合成, 途径副作用小, 导致细胞壁脆弱后细胞药物安全性高膨胀致死唑类克霉唑咪康唑酮康唑 // 氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑, 雷氟康唑完全抑制细胞膜上的麦角甾醇合成酶 P450 酶中 14α 脱甲基酶的功能, 导致真菌细胞死亡肝代谢副作用 : 药物间相互作用对肝代谢的影响

52 体外抗菌活性比较真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ ICZ CF MF AF 白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌肺孢子菌曲霉镰刀霉毛霉根霉三唑类棘白菌素类

53 念珠菌病治疗指南 2009 Infectious Diseases Society of America (IDSA) 药物选择病原体 : 种类, 耐药患者 : - 既往用药 ( 近期三唑类暴露史, 不能耐受抗真菌药物史 ) - 病情严重度 - 合并症药物 : 抗菌谱, 毒性, 相互作用 Pappas PG,Clin Infect Dis,2009,48:

54 念珠菌血症 - 非中性粒细胞缺乏起始治疗 - 早期首选以下情况推荐棘白菌素 - 中重病情 - 近期治疗或预防性使用三唑类 - 菌种为光滑假丝酵母菌或克柔假丝酵母菌以下情况推荐 FLC - 病情较轻 - 近期未使用三唑类 - 菌种为近平滑假丝酵母备选 LFAmB 或 AmB-d VRC

55 念珠菌血症 - 非中性粒细胞缺乏降级治疗对 FLC 敏感菌且病情稳定棘白菌素或两性霉素 FLC 克柔或对 VCR 敏感的光滑假丝酵母棘白菌素或两性霉素口服 VCR

56 念珠菌血症 - 非中性粒细胞缺乏足疗程血培养阴性及症状解除后 2 周强烈推荐拔除中央静脉插管推荐对所有患者行眼科检查

57 念珠菌血症 - 中性粒细胞缺乏起始治疗首选棘白菌素 LFAmB 备选 FLC: 病情较轻且近期未使用三唑类 VRC: 需覆盖真菌疗程血培养阴性 + 症状解除 + 中性粒细胞恢复正常水平后 2 周推荐将中央静脉插管拔除

58 心血管系统念珠菌感染 ( 推荐意见 ) 天然瓣膜感染性心内膜炎 : 二性 B 棘白类 ( 卡泊芬净 mg/d), 病情平稳血培养阴性, 氟康唑序贯治疗, 进行瓣膜置换, 治疗持续至术后 6 周 (B-Ⅲ); 不能进行瓣膜置换患者, 推荐氟康唑 mg/d 长期治疗 (B-Ⅲ); 人工瓣膜的感染性心内膜炎, 推荐同上 (B-Ⅲ) ; 心包炎, 二性霉素 B, 棘白类, 氟康唑, 疗程数月, 同时心包开窗或心包切除 (B-Ⅲ); 心肌炎患者, 同心包炎 (B-Ⅲ); 起搏器或植入性除颤器感染, 去除装置, 全身抗真菌治疗, 二性 B 棘白类, 氟康唑序贯 (B-Ⅲ) ; 无法去除装置, 二性 B 棘白类治疗, 念珠菌血症清除, 病情好转, 氟康唑序贯治疗, 直至装置拔出 (B-Ⅲ)

59 实体器官移植 ICU 患者预防器官移植 : 氟康唑脂质体二性 B 术后 7-14dBⅢ; ICU 患者, 氟康唑预防 IC 发生率高危人群 BⅠ

60 INITIAL RECOMMENDED THERAPY FOR CANDIDEMIA An Official ATS( American Thoracic Society ) Statement 2010 Disease Manifestation Treatment Comments 念珠菌血症, 临床稳定 (BⅡ) 氟康唑 (400 mg/d or ~6 mg/kg/d) 卡泊芬净 (70 mg loading dose /d 1, 50 mg/d) 米卡芬净 (100 mg/d) 安尼芬净 (200 mg /d1, 100 mg/d) 拔除中心静脉置管如需要其他部位置管. 眼部检查. 持续治疗至末次血培养阳性后 2 周. 非白念发生率 >10%, 考虑使用棘白类念珠菌血症, 临床不稳定病原学不确定 (BⅢ) 二性霉素 B ( mg/kg/d) or 脂质性二性霉素 B (3 5 mg/kg/d) 卡泊芬净米卡芬净安尼芬净伏立康唑 (6 mg/kg/12 h x 2, 3 mg/kg/12 h) 氟康唑 (800 mg/d or ~12 mg/kg/d) 氟康唑 (800 mg/d) + 二性霉素 B, for the first 5 6 d 拔除中心静脉置管如需要其他部位置管. 眼部检查.. 持续治疗至末次血培养阳性后 2 周. 非白念发生率 >10% 或白念对氟康唑耐药率高时, 考虑使用二性霉素 B 或棘白类药物.

61 INITIAL RECOMMENDED THERAPY FOR CANDIDEMIA An Official ATS( American Thoracic Society ) Statement 2010 对存在念珠菌病高危因素的危重患者的预防治疗尚存争议存在以下高危因素 : 抗生素治疗中心静脉置管以及二条以上全肠外营养透析外科大手术胰腺炎激素治疗应用免疫抑制剂危重患者经验型氟康唑治疗 ; 270 例正在使用广谱抗生素中仍发热的 ICU 患者 ( 置有中心静脉管 APACHE II >16) 随机研究显示, 与安慰组比较 2 周的静脉氟康唑 (800 mg/d) 经验治疗,4 周后整体预后无明显提高. Ostrosky-Zeichner L,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26: Schuster MG, Ann Intern Med 2008;149:83 90.

62 INITIAL RECOMMENDED THERAPY FOR CANDIDEMIA An Official ATS( American Thoracic Society ) Statement 2010 真菌危险因素治疗白色念珠菌光滑近平滑念珠菌热带念珠菌广谱抗生素手术等血液系统恶性肿瘤有创静脉导管及操作异物置入血液病粒细胞减少 ICU 时间长氟康唑 400mg/d 二性 B 棘白类棘白类二性 B 高剂量氟康唑氟康唑 400mg/d 二性 B 氟康唑 400mg/d 二性 B 棘白类克柔三唑类预防棘白类二性 B 伏立康唑

63 曲霉菌病治疗指南 (2008 IDSA) 药物选择首选 VRC 侵袭性肺曲霉病唯一初始治疗药物大部分侵袭性曲霉病一线推荐第一日 6mg/kg q12h iv, 继之 4mg/kg q12h iv, 200mg q12h po 替代 LFAmB 疗程至少 6-12 周

64 侵袭性肺曲霉病治疗指南免疫缺陷患者应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散病情稳定的患者口服伏立康唑使长期治疗已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中, 若预期将发生免疫抑制, 重新应用抗真菌治疗能预防感染复发 (A-III) IDSA Guidelines for Aspergillosis CID 2008:46

65 肺 2008 年 IDSA 侵袭性曲霉菌感染治疗指南感染类型首选治疗备选治疗伏立康唑 (6 mg/kg IV, Q 12 h /d1 4 mg/kg IV, Q 12h PO 200 mg Q12 h) or 伊曲康唑 PO; L-AMB (3 5 mg/kg/d IV) 伏立康唑 200 mg Q12 h PO 或伊曲康唑 mg/d, PO 卡泊芬净 (70 mg /d1 IV 50 mg/d IV ); 米卡芬净 ; 伏立康唑或伊曲康唑 PO 泊沙康唑 ; 气管支气管同肺同肺同肺改善免疫抑制终止前提 : 临床缓解胸片吸收病原学清除免疫抑制纠正 CNS 同肺同肺同肺心脏 AMB 伏立康唑同肺需外科治疗心内膜及心包损伤 IDSA Guidelines for Aspergillosis CID 2008:46

66 2008 年 IDSA 侵袭性曲霉菌感染治疗指南感染类型首选治疗备选治疗经验性或抢先治疗脂溶性 AMB (3mg/kg/d IV); 卡泊芬净 (70 mg /d1 IV, 50 mg/d IV); 伊曲康唑 (200 mg /d IV 或 200mg BID PO); 伏立康唑 (6 mg/kg IV Q12h/, 3 mg/kgiv Q12 h; PO 200 mgq 12 h) 预防治疗泊沙康唑 (200 mg Q 8h) 伊曲康唑 (200 mg Q12 h IV 2d 200 mg /d IV); 伊曲康唑 (200 mg PO Q12 h); 米卡芬净 (50 mg/ 天 ) 对 ICU 内 IFI 高危患者, 应开展连续监测, 尽可能实施抢先治疗 (C 级 ) 对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌药物的预防治疗 (A 级 ) IDSA Guidelines for Aspergillosis CID 2008:46

67 侵袭性曲霉病的多药联合治疗危及生命的侵袭性曲霉病或标准治疗失败的侵袭性曲霉病 AMB+ 棘白菌素类抗曲霉三唑类 + 棘白菌素类其有效性尚待大样本的随机对照临床试验结果进一步证实

68 经验性抗真菌治疗需满足以下标准病情危重具有高危因素不存在可导致发热其他原因

69 预防性用药移植术后预防用药肝移植, 胰腺移植, 小肠移植高危 ICU 中的患者化疗引起的中性粒细胞减少干细胞移植患者中性粒细胞减少阶段推荐用药 FLC 400mg/d (6mg/kg/d)

70 抗真菌药物的毒性严重肾功能不全禁用两性霉素 B 普通制剂, 可使用其含脂制剂, 但应减量并监测肾功能 ; 氟康唑用量应按肌酐清除率酌减 ; 伊曲康唑在肌酐清除率 <30 ml/min 时禁用, 可以口服 ; 伏立康唑在肌酐清除率 <50 ml/min 时禁用, 可以口服 ; 伏立康唑在轻到中度肝硬化时应减少剂量 ; 棘白菌素类在严重肝脏疾病时应调整剂量

71 抗真菌药物与其他药物的相互作用唑类机理 : 多烯类 == 角鲨烯环氧酶唑类 ==== 细胞色素 P450( 尤其是 3A4 酶 ) 多烯类氨基糖甙肾毒性洋地黄抗心律失常药物等提高抗真菌药药效的 : 双克氟康唑降低抗真菌药药效的 : 利福平伊曲康唑可被抗真菌药物提高药效的 : 伊曲康唑华法林环孢素可被抗真菌药物降低药效的 : 伊曲康唑安替比林口服避孕药应更好地发挥抗真菌药物和其他有关药物的作用, 减少不良反应

72 治疗药物监测 CLSI M 27-A3( 真菌药敏标准化试验 ) 目的 : 测定念珠菌属对氟康唑伊曲康唑伏立康唑氟胞嘧啶以及棘白菌素类的敏感性对象 : 初始抗念珠菌治疗失败, 或者强烈怀疑对三唑类耐药的菌株开展常规真菌药敏试验白念较少发生耐药, 不做常规推荐

73 如何避免过度诊断和治疗?

74 念珠菌感染评分 (Leon C,2006) 对 73 个 ICU,1699 名患者研究发现, ICU 住院时间 >7 days 念珠菌评分 : 变量 : ICU 入住前手术史 (1) TPN(1) 多部位定植 (1) 严重的脓毒血症 (2) 评分 = 2.5 灵敏度 : 81% 特异性 : 74% 评分 >2.5: 感染几率为评分 < 2.5 的 7.75 倍 Leon C et al. Crit Care Med 2006;34:730-7 Ruiz-Santana ICAAC 2007 (M563+M1167) 3rd Trends in Medical Mycology Torino, Italy October 28-31, 2007

75 念珠菌定植与感染持续定植指每周至少有 2 次在同一部位的培养显示阳性 ; 多部位定植指同时在 2 个部位分离出真菌, 即使菌株不同高危患者 2 次 / 周筛查包括胃液气道分泌物尿口咽拭子直肠拭子 5 个部位标本进行定量培养, 计算阳性标本所占的比例菌落数量 10 3 CFU/mL 轻度生长菌落数量 10 4 CFU/mL 中度生长菌落数量 10 5 CFU/mL 重度生长定植指数 (CI) 0.4 或校正定植指数 (CCI) 0.5 有意义 CI >0.5 鉴别菌落定植和感染的阳性和阴性预测值为 66% 和 100% CCI>0.4 为 100% 和 100% 单纯下呼吸道标本中发现念珠菌不建议抗真菌治疗 (AIII) CI= 检出菌落部位数 / 采集标本部位 ( 血液除外 ) 总数 CCI=CI ( 菌落重度生长部位数 / 检出菌落生长部位数 ) Vincent.Intensive Care Med, 1998;24(3) :206~ 216 Charles PE. Intensive Care Med (3):

76 曲霉定植和感染 Bouza E, et al. Workload due to Aspergillus fumigatus and significance of the organism in the microbiology laboratory of a general hospital. J Clin Microbiol. 2005; 43:

77 小结 ICU 患者 IFI 逐渐增多, 念珠菌为主, 非白念增加, 曲霉在增加 ; IFI 早期诊断困难 : 提高警觉性, 早期真菌学检查, 早期干预 ; 抗真菌药物渐增多, 应合理分层使用 ; 加强医院感染管理 ( 控制广谱抗生素和糖皮质激素的使用重症监护病房的空气净化呼吸治疗装置的消毒化疗患者的层流病房等 ) 降低真菌感染的发生

78 Thank you for your attention!

皮下真菌病 (Subcutaneous mycoses)

皮下真菌病 (Subcutaneous mycoses) 专家简介 : 李若瑜教授李若瑜, 北京大学第一医院皮肤性病科主任北京大学皮肤病性病防治中心副主任北京大学真菌和真菌病研究中心副主任 ; 中国微生物学会常务理事真菌专业委员会主任委员中国菌物学会副理事长医学真菌专业