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花研贺
7 years ago
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1 成人肺和重危病人真菌感染的治疗 --An official ATS statement 广州军区广州总医院黄文杰内容引言方法抗真菌药物 -- 多烯类三唑类棘白菌素类真菌感染治疗 -- 组织胞奖菌病孢子丝菌病芽生菌病球孢子菌病副球孢子菌病隐球菌病曲霉病念珠菌病肺孢子菌肺炎其他真菌的治疗术语词汇表隐球菌病新型隐球菌最常见新生隐球菌为新发重要致病原 -- 美国西北太平洋地区加拿大温哥华岛非洲印度巴布亚新几内亚南非和澳大利亚等热带和非热带地区隐球菌是担菌纲酵母菌, 自然界以最小的微囊型存在, 进入肺后快速合成多糖荚膜新型隐球菌常感染免疫受损患者, 尤其是 AIDS 新生隐球菌感染者免疫功能正常免疫正常宿主脑膜炎 -- 最常见和最严重表现肺感染 -- 免疫功能正常异常患者均可出现继发感染部位 -- 皮肤前列腺眼骨无症状定植 -- 结构性肺疾病肺影像常见表现 -- 肺结节肿块间质性肺炎真菌负荷大 -- 胸腔积液淋巴结肿大 ARDS 免疫正常宿主隐球菌感染处理原则无症状单纯定植者 -- 无需用药感染者 -- 口服氟康唑, 严密观察 1 年 ( 谨慎做法 ) 感染者 -- 查血清隐球菌抗原滴度有症状持续发热病情进展生理损害播散血清抗原阳性者 -- 尽快治疗腰椎穿刺术 -- 所有患者免疫正常宿主隐球菌感染 -- 治疗局限肺感染 -- 氟康唑 400mg/d, 症状改善后减至 200mg/d,6 月 -- 新生隐球菌感染需延长 -- 替代 : 伊曲康唑 400mg/d,6 月 CNS 或播散者治疗 -- 免疫受损患者方案病变大药物治疗难以起效者 -- 考虑手术 1

2 免疫受损宿主感染 T 细胞功能缺陷者对隐球菌易感 --HIV 感染 CD4<100/ul 血液恶性肿瘤使用化疗药或单抗 ( 英夫利西单抗和阿仑珠单抗 ) 糖皮质激素糖尿病 39%AIDS 病人肺感染隐球菌肺部表现 -- 常见 : 网状或网状结节影 -- 少见 : 毛玻璃影实变肺门淋巴结大胸腔积液粟粒结节影 -- 非 HIV 感染病人肺结节肺实质肿块和实变多见免疫受损宿主感染 -- 治疗脑膜炎播散症状重 -- 两性霉素 B 0.7mg/kg/d 联合氟胞嘧啶 100mg/kg/d ( 血小板或中性粒细胞减少时不用 ) 2 周后 CSF 培养阴性可转换为氟康唑 400mg/d,8 周 -- 不能用唑类药物时两性霉素 B 和氟胞嘧啶用 6-10 周氟胞嘧啶 --TDM 氟康唑替代 -- 伊曲康唑 400mg/d 氟康唑单药 -- 不推荐为脑膜炎起始治疗免疫受损宿主感染 -- 治疗大剂量两性霉素 B(1.0mg/kg/d) 联用氟胞嘧啶与低剂量两性霉素 B (0.7mg/kg/d) 联用氟胞嘧啶治疗脑膜炎死亡率无差异两性霉素 B 联用氟康唑未显示能获益肾功能不全不能耐受者 --L-AMB CD4<200/ul -- 氟康唑 (200mg/d) 长期维持抗病毒治疗 -- 抗隐球菌治疗后 8-10 周进行, 以避免 IRS 维持治疗停药指针 --CD4>200ul HIV RNA 不能测出 >3 月病人稳定 1-2 年后抗病毒治疗后可出现隐球菌脑膜炎颅内隐球菌瘤的矛盾现象免疫受损宿主感染棘白菌素类无抗隐球菌活性无对照研究显示伏力康唑和泊沙康唑对难治性或不耐受患者治疗有效, 不推荐常规治疗难治病人的辅助治疗 --γ- 干扰素脑膜炎颅内压升高者,CT 或 MRI 无大脑质量效应时 -- 推荐 CSF 引流 -- 不推荐使用乙酰唑胺利尿剂糖皮质激素 IRS 表现 -- 脑膜炎加重腺病肺浸润 -- 强的松 40-60mg/d,2 周曲霉病曲霉在自然界无处不在, 超过 150 多种侵袭性真菌感染最常见死因 ( 美国 ) 最常见感染菌种 -- 烟曲霉 (64-67%) 黄曲霉黑曲霉土曲霉侵袭性感染常为急性和致命性, 患者有 >1 种因素 -- 粒细胞缺乏糖皮质激素及化疗药物使用 ICU 患者 COPD 流感后肝硬化酗酒者各种外科术后慢性肉芽肿性疾病曲霉病 -- 预防环境预防 : 高效微粒空气过滤全身药物预防 -- 白血病 HSCT MDS, 尤其粒缺患者泊沙康唑优于氟康唑伊曲康唑局部用药 -- 肺移植患者吸入两性霉素 B 预防辅助诊断 -- 血清 BALF 半乳甘露糖抗原检测连续血液监测半乳甘露糖抗原 PCR -- 高危病人抢先治疗基础 2

3 疑诊确诊 -- 尽快抗真菌治疗纠正粒细胞缺乏侵袭性骨烧伤硬膜外脓肿玻璃体病 -- 手术切除起重要作用积极抗真菌治疗失败病灶损害大血管有出血风险 -- 手术切除停药指针 -- 临床症状消失影像学病灶吸收真菌清除免疫抑制恢复恢复治疗 -- 病人免疫低下化疗或 HSCT 伏力康唑为首选两性霉素 B --L-AMB 不优于两性霉素 B, 适用于需减少肾毒性和延长使用时低剂量 L- AMB(3mg/kg/d) 效果优于高剂量 (10mg/kg/d) 伏力康唑 -- 标准治疗, 是否优于 L-AMB 不清楚土曲霉对两性霉素耐药但对伏力康唑敏感静脉使用至症状改善后转换为口服伊曲康唑 -- 不推荐口服伊曲康唑伏力康唑或两性霉素 B 控制症状后或转换至口服伊曲康唑泊沙康唑 -- 挽救治疗预防效果优于氟康唑和伊曲康唑, 不良反应多最常见为胃肠道反应唑类药均应行 TDM 卡泊芬净 -- 挽救治疗常与其他药联合联合治疗 -- 联合使效果增强抗菌谱扩大起效更快协同减少毒性药物剂量减低耐药风险 -- 两性霉素 B 联合伊曲康唑理论上可能有拮抗作用, 临床已证明有效 -- 伏力康唑联合卡泊芬净疗效需随机研究证实序贯治疗 -- 早期 : 两性霉素 B 至症状改善和粒缺纠正, 改伊曲康唑 -- 现在 : 静脉两性霉素 B 或伏力康唑后改口服伏力康唑免疫调节疗法 : --G-CSF --GM-CSF 使真菌感染相关病死率从 19% 降至 2%, 过度免疫反应也可能至组织损伤使病情加重 --γ- 干扰素可能减少慢性肉芽肿性疾病侵袭性曲霉病发生需进行对照研究, 了解器官移植受体 GVHD 或器官排斥发生 -- 粒缺病人有输注白细胞辅助治疗的报导慢性坏死性曲霉病半侵袭性肺曲霉病不常见 -- 糖尿病先前肺疾病激素治疗曲霉球可能发展为半侵袭性疾病症状 -- 咳嗽咯血呼吸困难体重减轻疲劳胸痛组织学 -- 慢性炎症坏死纤维化和 / 或肉芽肿, 空腔内或表浅邻近组织或坏死组织可见菌丝胸膜肥厚腔内真菌球曲霉 IgG 沉淀抗体常见慢性坏死性曲霉病 -- 治疗治疗上无随机对照研究轻中度 -- 伏力康唑伊曲康唑重症 -- 静脉用两性霉素 B 伏力康唑依病情程度结构考虑治疗反应决定是否外科切除 3

4 ABPA-- 治疗曲霉球治疗目标 -- 预防治疗急性加重, 防止终末期纤维化治疗基础 -- 全身用激素轻度加重可用吸入激素和支气管扩张剂强的松 0.5mg/kg/d, 症状改善后减量辅助治疗 -- 白三烯拮抗剂急性加重期治疗 -- 强的松 mg/kg/d,1-2 周, 再 0.5mg/kg/d, 隔日 1 次,6-12 周症状缓解后用药恢复至急性加重前水平多次哮喘发作需长期使用激素, 强的松 >7.5mg/d 定期监测血清 IgE 水平, 如升高则强的松需加量连续肺功能及胸部影像监测可指导调整治疗伊曲康唑 200mg/d,6 月有助于改善症状, 减少激素用量抗 IgE 治疗作用尚不清楚肺空腔内真菌球预后不良因素 -- 严重肺基础疾病曲霉球增大或数量增多免疫功能低下曲霉特异 IgG 滴度增加 HIV 感染有空腔病变的慢性肺结节病肺移植药物治疗 -- 效果不佳, 应保留用于疑似转为半侵袭性疾病者大咯血 -- 支气管动脉栓塞再出血常见, 需尽早手术手术死亡率高受病人基础病和肺功能影响经皮穿刺腔内注药 -- 手术禁忌症病人过敏性肺炎环境暴露于曲霉菌后可发生过敏性肺炎慢性过敏与间质性肺炎相似可进展为肺纤维化疑诊患者查血清曲霉抗体不需行抗真菌治疗避免接触过敏原必要时使用激素 -- 强的松 60mg/d,1 月后减量念珠菌病念珠菌为美国医院内血流感染第 4 位病因念珠菌血症为最常见全身或侵袭性念珠菌病常起源于胃肠道及皮肤定植菌 10%ICU 病人有念珠菌血症高风险 -- 中心静脉置管假体装置全身抗生素使用 >4 天 -- 至少还有下列 2 种危险因素 -- 住 ICU1-4 天使用全胃肠外营养 -- 住 ICU 时或前 7 天较大外科手术 -- 住 ICU 时或前 7 天患腺胰炎 -- 住 ICU 前 7 天全身使用糖皮质激素 -- 住 ICU 前 7 天使用其他免疫抑制剂或粒细胞减少念珠菌病 -- 念珠菌血症白色念珠菌是最常见病原非白念占 40-50% 危险因素 -- 氟康唑暴露史中心静脉置管抗生素使用天的平均数量光滑念珠菌 -- 第 2 位, 见于免疫受损群体近平滑念珠菌 -- 第 3 位, 见于中心静脉置管假体装置正在进行静脉治疗病人热带念珠菌 -- 第 4 位, 见于白血病长时间粒细胞减少长时间住 ICU 念珠菌血症 -- 治疗尽可能移除所有静脉导管初始抗真菌治疗 -- 氟康唑两性霉素 B 棘白菌素类或联用氟康唑与两性霉素 B 伏力康唑非白念发生率超过 10% 地区初始治疗 -- 多烯类或棘白菌素类临床稳定或近期未接受唑类治疗病人 -- 氟康唑卡泊芬净米卡芬净安尼芬净临床不稳定, 血液培养未鉴定是何种念珠菌 -- 无明确推荐可选用下列药物 : 两性霉素 B L-AMB 大剂量氟康唑 (800mg/d 或 -12mg/d) 卡泊芬净米卡芬净安尼芬净伏力康唑或氟康唑联合两性霉素 B( 头 5-6 天 ) 选药要结合当地分离出念珠菌流行病学资料 4

5 念珠菌血症 -- 预防高风险的重危病人是否应预防用药 -- 有争议问题正方 : 回顾性研究发现对有侵袭性念珠菌病高风险因素病人, 使用氟康唑经验治疗获益反方 : 新近随机对照研究例 ICU 病人, 使用广谱抗生素后仍发热, 病人均有中心静脉置管,APACHEⅡ 评分 >16 -- 接受氟康唑 800mg/d 或安慰剂治疗 2 周 --4 周后总结果无区别念珠菌肺炎呼吸道分泌物分离出念珠菌常无临床意义原发性念珠菌肺炎 -- 吸入口咽部定植念珠菌继发性念珠菌肺炎 -- 继发于血行播散念珠菌病, 见于免疫受损宿主治疗选药同念珠菌血症谢谢您的用心听讲! 5

46 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 1 期及时治疗肺部隐球菌病患者有播散表现神经系统症状或血清隐球菌抗原滴度阳性者, 均应行腰椎穿刺病变局限于肺, 推荐起始予氟康唑 400 mg/d, 临床稳定后减量至 200 mg/d, 总疗程 6 个月也可选择伊

46 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 1 期及时治疗肺部隐球菌病患者有播散表现神经系统症状或血清隐球菌抗原滴度阳性者, 均应行腰椎穿刺病变局限于肺, 推荐起始予氟康唑 400 mg/d, 临床稳定后减量至 200 mg/d, 总疗程 6 个月也可选择伊中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 1 期指南导读 45 2011 年美国胸科学会成人呼吸与重症监护患者真菌感染治疗指南解读李燕明, 孙铁英 ( 卫生部北京医院呼吸与危重症医学科, 北京 100730) 1 发布新指南的背景近 20 年来, 随着医学科学技术的飞速发展, 医疗干预和支持水平不断提高, 社会老龄化日益严重, 恶性肿瘤血液病获得性免疫缺陷综合征 (acquired