特 治 星 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 联 合 治 疗 绿 脓 杆 菌 某 些 菌 株 的 感 染 有 协 同 作 用 特 别 是 在 病 人 宿 主 防 御 系 统 受 损 的 情 况 下, 联 合 用 药 的 治 疗 是 成 功 的 两 种 药 物 均 应 使 用 全 治 疗 剂 量 一

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1 核 准 日 期 : 2007 年 04 月 06 日 修 改 日 期 : 2007 年 11 月 14 日 ;2008 年 05 月 15 日 ;2008 年 07 月 28 日 ;2008 年 08 月 04 日 ; 2008 年 12 月 09 日 ;2009 年 04 月 07 日 ;2010 年 03 月 04 日 ;2010 年 07 年 13 日 ; 2011 年 3 月 23 日 ;2011 年 12 月 02 日 ;2012 年 04 月 16 日 注 射 用 哌 拉 西 林 钠 他 唑 巴 坦 钠 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 [ 药 品 名 称 ] 通 用 名 称 : 注 射 用 哌 拉 西 林 钠 他 唑 巴 坦 钠 商 品 名 称 : 特 治 星 (Tazocin) 英 文 名 称 : Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium for Injection 汉 语 拼 音 : Zhusheyong Pailaxilinna /Tazuobatanna [ 成 份 ] 本 品 为 复 方 制 剂, 其 组 份 为 哌 拉 西 林 钠 和 他 唑 巴 坦 钠 ( 以 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 计, 标 示 量 之 比 为 8:1); 辅 料 为 : 乙 二 胺 四 醋 酸 二 钠 (EDTA) 枸 橼 酸 碳 酸 氢 钠 和 注 射 用 水 [ 性 状 ] 本 品 为 白 色 或 类 白 色 疏 松 块 状 物 或 ( 和 ) 粉 末 [ 适 应 症 ] 特 治 星 适 用 于 治 疗 下 列 由 已 检 出 或 疑 为 敏 感 细 菌 所 致 的 全 身 和 / 或 局 部 细 菌 感 染 1. 下 呼 吸 道 感 染 2. 泌 尿 道 感 染 ( 混 合 感 染 或 单 一 细 菌 感 染 ) 3. 腹 腔 内 感 染 4. 皮 肤 及 软 组 织 感 染 5. 细 菌 性 败 血 症 6. 妇 科 感 染 7. 与 氨 基 糖 苷 类 药 物 联 合 用 于 患 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 病 人 的 细 菌 感 染 8. 骨 与 关 节 感 染 9. 多 种 细 菌 混 合 感 染 ; 特 治 星 适 用 于 治 疗 多 种 细 菌 混 合 感 染, 包 括 怀 疑 感 染 部 位 ( 腹 腔 内 皮 肤 和 软 组 织 上 下 呼 吸 道 妇 科 ) 存 在 需 氧 菌 和 厌 氧 菌 的 感 染 尽 管 特 治 星 仅 适 用 于 上 述 情 况, 但 由 于 特 治 星 药 物 中 有 哌 拉 西 林 成 份, 所 以 对 于 治 疗 由 哌 拉 西 林 敏 感 细 菌 所 致 的 感 染 仍 是 经 受 得 起 检 验 的 因 此, 治 疗 由 对 哌 拉 西 林 敏 感 细 菌 以 及 对 特 治 星 敏 感 的 产 β- 内 酰 胺 酶 细 菌 所 致 的 混 合 感 染 没 有 必 要 增 加 使 用 另 一 种 抗 生 素 在 治 疗 前 应 进 行 适 当 的 细 菌 培 养 以 及 做 药 敏 试 验, 以 便 确 认 引 起 感 染 的 微 生 物, 并 且 确 定 致 病 菌 对 特 治 星 的 敏 感 程 度 基 于 特 治 星 对 如 下 文 所 罗 列 的 革 兰 阳 性 和 阴 性 需 氧 和 厌 氧 细 菌 具 有 广 谱 的 抗 菌 活 性, 因 此, 将 其 用 于 治 疗 混 合 感 染 以 及 在 药 敏 试 验 结 果 尚 未 报 出 时 进 行 经 验 性 治 疗 均 十 分 见 效 然 而, 虽 然 在 药 敏 试 验 结 果 报 出 之 前, 可 以 使 用 特 治 星 进 行 治 疗, 但 一 旦 获 得 药 敏 结 果 或 治 疗 无 临 床 反 应 时, 仍 需 要 修 正 治 疗 方 案 严 重 感 染 时, 可 在 药 敏 试 验 结 果 报 出 之 前 开 始 使 用 特 治 星 作 经 验 性 治 疗 第 1 页, 共 14 页

2 特 治 星 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 联 合 治 疗 绿 脓 杆 菌 某 些 菌 株 的 感 染 有 协 同 作 用 特 别 是 在 病 人 宿 主 防 御 系 统 受 损 的 情 况 下, 联 合 用 药 的 治 疗 是 成 功 的 两 种 药 物 均 应 使 用 全 治 疗 剂 量 一 旦 细 菌 培 养 和 药 敏 试 验 结 果 报 出, 应 调 整 抗 生 素 的 治 疗 在 治 疗 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 病 人 时, 应 使 用 全 剂 量 的 特 治 星 以 及 某 一 种 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素, 对 于 钾 储 备 低 下 的 病 人 要 警 惕 可 能 出 现 低 钾 血 症, 在 这 类 病 人 应 定 期 测 定 电 解 质 水 平 [ 规 格 ] 4.5g( 哌 拉 西 林 4.0g 与 他 唑 巴 坦 0.5g) [ 用 法 用 量 ] 1. 剂 量 特 治 星 必 须 缓 慢 静 脉 滴 注 给 药 ( 例 如, 给 药 时 间 20~30 分 钟 以 上 ) 成 人 与 12 岁 及 12 岁 以 上 的 青 少 年 肾 功 能 正 常 的 成 人 和 青 少 年 的 常 用 剂 量 为 每 8 小 时 给 予 4.5g 特 治 星 每 日 的 用 药 总 剂 量 根 据 感 染 的 严 重 程 度 和 部 位 增 减, 剂 量 范 围 可 每 6 小 时,8 小 时 或 12 小 时 一 次, 从 一 次 2.25g 特 治 星 至 4.5g 特 治 星 当 特 治 星 与 另 一 种 抗 生 素 ( 如 : 氨 基 糖 苷 类 药 物 ) 合 用 时, 必 须 分 别 给 药 β- 内 酰 胺 类 在 体 外 可 导 致 氨 基 糖 苷 类 药 物 的 大 量 失 活 特 治 星 与 氨 基 糖 苷 联 合 用 药 时 应 分 别 配 制 稀 释, 分 别 给 药 ( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ]) 2. 肾 功 能 不 全 肾 功 能 不 全 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 40 ml/ 分 钟 ) 或 者 血 液 透 析 患 者, 应 当 根 据 实 际 的 肾 功 能 损 害 程 度 调 整 本 品 ( 特 治 星 ) 静 脉 用 药 的 剂 量 和 间 隔 时 间 合 用 氨 基 糖 苷 类 治 疗 的 医 院 获 得 性 肺 炎 患 者, 应 当 根 据 生 产 商 的 建 议 调 整 氨 基 糖 苷 类 的 剂 量 肾 功 能 不 全 患 者 使 用 本 品 的 每 日 推 荐 剂 量 如 下 : 内 生 肌 酐 清 除 率 (ml/min) 成 人 肾 功 能 受 损 时 静 脉 用 剂 量 表 特 治 星 的 推 荐 使 用 剂 量 >40 无 须 调 整 g/ 日 分 次 用 药,4.5g/ 次,q.8.H <20 9g/ 日 分 次 用 药,4.5g/ 次,q.12.H 血 液 透 析 的 患 者, 除 医 院 获 得 性 肺 炎 外, 其 他 所 有 适 应 症 的 最 大 剂 量 为 2.25 g q12h 医 院 获 得 性 肺 炎 的 最 大 剂 量 为 2.25g q8h 因 为 血 液 透 析 可 以 清 除 给 药 剂 量 的 30% 到 40%, 所 以 血 液 透 析 当 天, 每 次 透 析 操 作 以 后, 需 要 另 外 加 用 本 品 0.75 g 连 续 非 卧 床 腹 膜 透 析 (CAPD) 患 者 不 需 要 另 外 加 用 本 品 3. 疗 程 本 品 的 常 规 疗 程 为 7~10 天, 但 是 治 疗 医 院 获 得 性 肺 炎 的 推 荐 疗 程 为 7~14 天 任 何 情 况 下, 都 应 当 根 据 感 染 的 严 重 程 度 和 患 者 的 临 床 病 情 及 细 菌 学 进 展 情 况, 决 定 治 疗 的 疗 程 4. 儿 童 患 者 对 于 9 月 龄 以 上 体 重 不 超 过 40 千 克 肾 功 能 正 常 的 患 阑 尾 炎 和 / 或 腹 膜 炎 的 儿 童, 特 治 星 推 荐 剂 量 为 哌 拉 西 林 100mg / 他 唑 巴 坦 12.5mg/ 每 公 斤 体 重, 每 8 小 时 一 次 对 于 在 2~9 个 月 的 儿 童 患 者, 基 于 药 代 动 力 学 模 型, 特 治 星 的 推 荐 剂 量 为 哌 拉 西 林 80mg / 他 唑 巴 坦 10mg/ 每 公 斤 体 重, 第 2 页, 共 14 页

3 每 8 小 时 一 次 ( 见 [ 儿 童 用 药 ] 和 [ 药 代 动 力 学 ]) 体 重 超 过 40 千 克 肾 功 能 正 常 的 儿 童 患 者 应 该 接 受 成 人 剂 量 对 肾 功 能 损 害 的 儿 童 患 者, 特 治 星 尚 无 推 荐 剂 量 5. 复 溶 和 稀 释 使 用 说 明 静 脉 用 药 对 于 普 通 包 装 制 剂, 取 适 量 下 文 中 所 列 的 任 何 一 种 相 容 的 复 溶 稀 释 液 来 复 溶 特 治 星, 稀 释 液 用 量 标 准 为 : 每 克 哌 拉 西 林 用 5ml 稀 释 液 2.25g 和 4.5g 特 治 星 可 分 别 用 10ml 和 20ml 相 容 的 复 溶 稀 释 液 来 复 溶 打 旋 直 至 溶 解 复 溶 后 的 药 物 应 当 立 即 使 用, 没 有 使 用 的 部 分 在 室 温 下 (20-25 ) 放 置 24 小 时 后 应 当 丢 弃, 或 在 冷 藏 保 存 (2-8 )48 小 时 后 丢 弃 相 容 的 复 溶 稀 释 液 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 灭 菌 注 射 用 水 5% 葡 萄 糖 注 射 液 抑 菌 盐 水 / 对 羟 基 苯 甲 酸 酯 抑 菌 水 / 对 羟 基 苯 甲 酸 酯 抑 菌 盐 水 / 苯 甲 醇 抑 菌 水 / 苯 甲 醇 复 溶 好 的 本 品 应 当 采 用 下 列 相 容 的 静 脉 用 药 的 稀 释 液 进 一 步 稀 释 ( 推 荐 每 次 给 药 的 体 积 为 50 ml~150ml) 静 脉 滴 注 给 药 时 间 至 少 为 30 分 钟 以 上, 滴 注 期 间 最 好 停 止 原 来 的 静 脉 输 液 相 容 的 静 脉 用 药 稀 释 液 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 灭 菌 注 射 用 水 5% 葡 萄 糖 注 射 液 6% 右 旋 糖 酐 氯 化 钠 注 射 液 乳 酸 林 格 氏 注 射 液 哈 特 曼 氏 液 醋 酸 林 格 氏 液 醋 酸 / 苹 果 酸 林 格 氏 液 推 荐 每 次 用 药 的 灭 菌 注 射 用 水 最 大 体 积 为 50mL ADD-Vantage 系 统 混 合 液 5% 葡 萄 糖 注 射 液 (50 或 100 ml) 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 (50 或 100 ml) ADD-Vantage 瓶 装 产 品 的 溶 解 操 作 说 明 参 见 其 包 装 盒 中 的 使 用 说 明 特 治 星 不 能 加 到 血 制 品 或 白 蛋 白 水 解 产 物 中 由 于 相 容 性 尚 未 得 到 确 证, 特 治 星 不 应 在 注 射 器 或 灌 注 瓶 中 与 其 它 药 物 混 合 由 于 化 学 的 不 稳 定 性, 特 治 星 不 应 与 只 含 碳 酸 氢 钠 的 溶 液 同 时 使 用 本 品 可 以 用 携 带 式 静 脉 输 液 泵 给 药 第 3 页, 共 14 页

4 6. 本 品 复 溶 后 的 稳 定 性 本 品 经 相 容 性 稀 释 液 稀 释 后 在 玻 璃 或 塑 料 容 器 ( 塑 料 注 射 器, 静 脉 输 液 袋 和 输 液 管 ) 中 保 持 稳 定 复 溶 后 的 药 物 应 当 立 即 使 用, 没 有 使 用 的 部 分 在 室 温 下 (20 ~25 ) 放 置 24 小 时 后 应 当 丢 弃, 或 在 冷 藏 保 存 (2 ~8 )48 小 时 后 丢 弃 复 溶 后 的 药 物 不 能 冷 冻 药 物 配 制 在 静 脉 输 液 袋 后 稳 定 性 研 究 表 明, 室 温 条 件 下 24 小 时 内 是 稳 定 的 ( 复 溶 后 药 物 的 效 价 溶 液 的 ph 值 和 溶 液 的 澄 清 度 ), 冷 藏 条 件 下 在 1 周 内 保 持 稳 定 本 品 不 含 防 腐 剂, 操 作 时 应 当 采 用 适 当 的 无 菌 技 术 室 温 条 件 下, 便 携 式 静 脉 输 液 泵 中 的 本 品 在 12 小 时 内 保 持 稳 定 每 剂 药 物 均 需 溶 解 稀 释 到 37.5 ml 或 25 ml, 每 天 的 给 药 溶 液 量 可 通 过 无 菌 操 作 转 移 到 药 物 储 存 器 ( 静 脉 输 液 袋 或 药 液 筒 ) 中 按 照 药 物 储 存 器 生 产 厂 的 说 明 将 储 存 器 连 接 到 预 先 设 定 好 程 序 的 便 携 式 静 脉 输 液 泵 上, 使 用 便 携 式 静 脉 输 液 泵 给 药 时 本 品 的 稳 定 性 不 受 影 响 本 品 与 ADD-Vantage 系 统 混 合 的 稳 定 性 研 究 表 明, 室 温 下 药 物 的 化 学 稳 定 性 ( 效 价 ph 和 澄 清 度 ) 可 以 保 持 24 小 时 ( 注 : 本 品 在 ADD-Vantage 系 统 中 复 溶 后 不 能 冷 藏 或 冷 冻 ) 只 要 是 溶 液 和 容 器 的 条 件 允 许, 注 射 药 品 用 药 前 均 应 目 检, 以 确 定 是 否 存 在 颗 粒 物 质 和 变 色 现 象 [ 不 良 反 应 ] 不 良 反 应 按 CIOMS 频 率 分 类 列 于 表 中 : 很 常 见 : 10% 常 见 : 1% 0.1% 和 < 1% 0.01% 和 < 0.1% 非 常 < 0.01% 未 知 : 无 法 根 据 临 床 研 究 精 确 评 估 发 生 率 以 下 可 疑 不 良 反 应 表 是 根 据 临 床 研 究 和 / 或 上 市 后 自 发 报 告 率 得 到 的 : 身 体 系 统 感 染 和 侵 染 血 液 和 淋 巴 系 统 异 常 非 常 不 良 反 应 念 珠 菌 二 重 感 染 白 细 胞 减 少, 中 性 粒 细 胞 减 少, 血 小 板 减 少 贫 血, 出 血 表 现 ( 包 括 紫 癜, 鼻 衄, 出 血 时 间 延 长 ), 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多, 溶 血 性 贫 血 粒 细 胞 缺 乏 症,Coombs 直 接 试 验 阳 性, 全 血 细 胞 减 少 症, 部 分 促 凝 血 酶 原 激 酶 时 间 延 长, 凝 血 酶 原 时 间 延 长, 血 小 板 增 多 症 免 疫 系 统 疾 病 异 常 过 敏 反 应 过 敏 性 / 类 过 敏 性 反 应 ( 包 括 休 克 ) 代 谢 和 营 养 异 常 第 4 页, 共 14 页

5 非 常 神 经 系 统 异 常 血 管 系 统 异 常 胃 肠 系 统 异 常 常 见 : 肝 胆 系 统 异 常 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 常 见 : 非 常 血 白 蛋 白 减 少, 血 糖 降 低, 血 总 蛋 白 减 少, 低 钾 血 症 头 痛, 失 眠 低 血 压, 静 脉 炎, 血 栓 性 静 脉 炎 潮 红 腹 泻, 恶 心, 呕 吐 便 秘, 消 化 不 良, 黄 疸, 口 腔 炎 腹 痛, 伪 膜 性 结 肠 炎 谷 丙 转 氨 酶 水 平 升 高, 谷 草 转 氨 酶 水 平 升 高 胆 红 素 水 平 升 高, 血 碱 性 磷 酸 酶 水 平 升 高, γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 水 平 升 高, 肝 炎 皮 疹 瘙 痒, 荨 麻 疹 大 疱 性 皮 炎, 多 形 性 红 斑 Stevens-Johnson 综 合 征, 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 肌 肉 骨 胳 结 缔 组 织 和 骨 骼 系 统 异 常 关 节 痛 未 知 : 肌 痛 肾 脏 和 泌 尿 系 统 异 常 非 常 全 身 疾 病 和 给 药 部 位 异 常 血 肌 酐 水 平 升 高 间 质 性 肾 炎, 肾 功 能 衰 竭 血 尿 素 氮 水 平 升 高 发 热, 注 射 部 位 反 应 寒 战 哌 拉 西 林 治 疗 与 囊 性 纤 维 化 患 者 发 热 和 皮 疹 的 发 病 率 增 加 有 关 [ 禁 忌 ] 禁 用 于 对 任 何 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 ( 包 括 青 霉 素 类 和 头 孢 菌 素 类 ) 或 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 过 敏 的 患 者 [ 注 意 事 项 ] A. 特 别 警 告 在 开 始 特 治 星 治 疗 之 前, 应 该 仔 细 询 问 既 往 对 青 霉 素 头 孢 菌 素 和 其 他 过 敏 原 引 起 的 过 敏 反 第 5 页, 共 14 页

6 应 史 已 有 报 道 称, 接 受 青 霉 素 类 ( 包 括 特 治 星 ) 治 疗 者 可 发 生 严 重 偶 可 致 死 的 过 敏 ( 过 敏 性 / 类 过 敏 性 反 应 [ 包 括 休 克 ]) 反 应 这 些 反 应 更 可 能 发 生 于 既 往 对 多 种 过 敏 原 过 敏 的 患 者 严 重 过 敏 反 应 需 要 中 止 抗 生 素 治 疗, 并 可 能 需 要 应 用 肾 上 腺 素 及 采 取 其 他 紧 急 措 施, 如 : 给 予 吸 氧 静 脉 用 皮 质 类 固 醇 激 素 气 道 处 理 ( 包 括 气 管 插 管 ) 等 治 疗 几 乎 所 有 抗 菌 药 物, 包 括 特 治 星, 都 有 发 生 伪 膜 性 结 肠 炎 的 报 告 任 何 抗 生 素 诱 导 的 伪 膜 性 结 肠 炎 可 能 表 现 为 轻 度 至 危 及 生 命 的 严 重 持 续 性 腹 泻 伪 膜 性 结 肠 炎 症 状 可 在 抗 菌 治 疗 期 间 或 抗 菌 治 疗 之 后 出 现 因 此, 使 用 抗 菌 药 物 后 发 生 腹 泻 的 患 者 应 当 注 意 考 虑 这 一 诊 断 抗 菌 药 物 治 疗 改 变 了 结 肠 的 正 常 菌 群, 可 能 使 梭 菌 属 过 度 生 长 研 究 表 明 艰 难 梭 菌 产 生 的 一 种 毒 素 是 引 起 抗 生 素 相 关 结 肠 炎 的 主 要 原 因 之 一 伪 膜 性 结 肠 炎 被 确 诊 后, 应 当 开 始 采 取 治 疗 措 施 轻 度 患 者 只 需 停 用 抗 生 素 即 可, 中 重 度 患 者 需 要 考 虑 保 持 体 液 和 电 解 质 平 衡, 补 充 蛋 白 质, 使 用 临 床 上 对 艰 难 梭 菌 结 肠 炎 有 效 的 抗 菌 药 物 治 疗 B. 注 意 事 项 使 用 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 ( 包 括 哌 拉 西 林 ) 治 疗 的 部 分 患 者 可 有 出 血 表 现 这 些 反 应 常 与 凝 血 试 验 ( 如 凝 血 时 间 血 小 板 聚 集 和 凝 血 酶 原 时 间 ) 异 常 有 关, 并 多 见 于 肾 功 能 衰 竭 患 者 如 果 有 出 血 的 表 现, 应 当 停 用 抗 生 素 治 疗 ( 特 治 星 ), 并 采 取 相 应 的 治 疗 措 施 应 留 意 在 治 疗 过 程 中 出 现 耐 药 菌 株 引 起 二 重 感 染 的 可 能 性 如 果 出 现 这 种 情 况, 应 当 采 取 相 应 的 措 施 和 其 他 青 霉 素 类 一 样, 如 果 给 予 高 剂 量 的 本 品 时, 患 者 可 能 会 出 现 惊 厥 形 式 的 神 经 系 统 并 发 症, 特 别 是 有 肾 功 能 损 害 的 患 者 与 其 它 抗 生 素 制 剂 一 样, 使 用 本 品 可 能 会 导 致 非 敏 感 微 生 物 过 度 生 长, 包 括 真 菌 治 疗 期 间 应 当 对 患 者 进 行 密 切 监 测 一 旦 发 生 二 重 感 染, 应 采 取 适 当 措 施 本 品 每 克 哌 拉 西 林 总 共 包 含 64 mg(2.79meq) 的 钠, 可 引 起 患 者 钠 总 摄 入 量 的 增 加 当 需 要 限 制 盐 摄 入 量 的 患 者 使 用 本 品 治 疗 时 应 考 虑 到 这 一 点 钾 储 备 低 者 或 合 并 应 用 可 降 低 血 钾 水 平 的 药 物 ( 用 细 胞 毒 药 物 或 利 尿 剂 治 疗 ) 的 患 者 可 发 生 低 钾 血 症, 因 此, 建 议 此 类 患 者 定 期 测 定 血 电 解 质 水 平 和 其 他 半 合 成 青 霉 素 类 一 样, 哌 拉 西 林 的 使 用 可 使 囊 性 纤 维 化 患 者 发 热 和 皮 疹 发 生 率 升 高 肌 酐 清 除 率 40 ml/min 的 患 者 和 透 析 患 者 ( 血 液 透 析 和 连 续 非 卧 床 腹 膜 透 析 [CAPD]), 应 当 根 据 肾 功 能 损 害 的 程 度 调 整 静 脉 给 药 剂 量 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) 在 缺 乏 确 诊 或 高 度 可 疑 细 菌 感 染 的 证 据 或 缺 乏 预 防 用 药 的 指 征 下, 处 方 给 予 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 可 能 不 会 使 患 者 受 益 却 增 加 耐 药 菌 发 生 的 风 险 本 品 治 疗 过 程 中 可 出 现 白 细 胞 减 少 和 中 性 粒 细 胞 减 少, 尤 其 是 疗 程 延 长 者 因 此 应 该 定 期 检 查 造 血 功 能 肾 功 能 损 害 患 者 用 药 第 6 页, 共 14 页

7 肾 功 能 损 害 或 血 液 透 析 患 者 中, 静 脉 内 给 药 的 剂 量 应 根 据 肾 功 能 受 损 的 程 度 进 行 调 整 C. 患 者 须 知 患 者 应 该 被 告 知 包 括 本 品 在 内 的 抗 菌 药 物 只 能 用 来 治 疗 细 菌 感 染, 而 不 能 治 疗 病 毒 感 染 ( 如 : 感 冒 ) 当 处 方 本 品 用 于 治 疗 细 菌 感 染 时, 患 者 应 该 被 告 知 虽 然 在 治 疗 过 程 初 期 会 感 觉 好 转, 但 仍 应 按 照 说 明 用 药 遗 漏 用 药 或 没 有 完 成 整 个 疗 程 会 导 致 :(1) 减 弱 快 速 治 疗 的 效 力 (2) 可 能 会 增 加 细 菌 耐 药 性, 使 得 将 来 本 品 或 其 他 抗 菌 药 物 无 法 治 疗 D. 实 验 室 检 查 应 当 定 期 检 查 造 血 功 能, 特 别 是 长 期 治 疗 ( 即 21 天 ) 的 患 者 ( 见 [ 不 良 反 应 ]) [ 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ] 1. 妊 娠 致 畸 作 用 妊 娠 分 类 B 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 大 鼠 中 进 行 的 生 殖 研 究 在 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 给 药 剂 量 达 到 按 体 表 面 积 计 算 相 当 于 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 时, 未 发 现 有 生 育 力 损 害 的 证 据 动 物 研 究 显 示, 哌 拉 西 林 他 唑 巴 坦 复 方 制 剂 静 脉 给 药 未 见 致 畸 性, 但 在 大 鼠 母 体 中 毒 剂 量 静 脉 或 腹 腔 给 药 条 件 下 显 示 生 殖 毒 性 小 鼠 和 大 鼠 中 进 行 的 致 畸 胎 作 用 研 究 在 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 的 给 药 剂 量 达 到 按 体 表 面 积 计 算 相 当 于 人 用 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 的 1~2 倍 ( 小 鼠 ) 和 2~3 倍 ( 大 鼠 ) 时, 未 发 现 对 胎 鼠 有 害 的 证 据 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 可 以 通 过 人 的 胎 盘 妊 娠 妇 女 只 有 在 预 期 获 益 超 过 对 妊 娠 妇 女 和 胎 儿 的 可 能 危 险 时 才 考 虑 使 用 哌 拉 西 林 小 鼠 和 大 鼠 中 进 行 的 生 殖 研 究 和 致 畸 胎 作 用 研 究 在 哌 拉 西 林 给 药 剂 量 达 到 按 体 表 面 积 计 算 相 当 于 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 的 一 半 ( 小 鼠 ) 或 相 似 水 平 ( 大 鼠 ) 时, 没 有 发 现 生 育 力 损 害 或 对 胎 鼠 有 害 的 证 据 他 唑 巴 坦 大 鼠 中 进 行 的 生 殖 研 究 在 他 唑 巴 坦 给 药 剂 量 达 到 按 体 表 面 积 计 算 相 当 于 人 用 他 唑 巴 坦 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 的 3 倍 时, 没 有 发 现 生 育 力 损 害 的 证 据 小 鼠 和 大 鼠 中 进 行 的 致 畸 胎 作 用 研 究 在 他 唑 巴 坦 给 药 剂 量 达 到 按 体 表 面 积 计 算 相 当 于 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 的 6 倍 ( 小 鼠 ) 和 14 倍 ( 大 鼠 ) 时, 没 有 发 现 对 胎 鼠 有 害 的 证 据 他 唑 巴 坦 可 以 通 过 大 鼠 胎 盘 胎 鼠 中 他 唑 巴 坦 浓 度 小 于 或 等 于 母 鼠 血 浆 浓 度 的 10% 但 是 孕 妇 中 尚 未 进 行 过 充 分 的 有 良 好 对 照 的 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 哌 拉 西 林 或 他 唑 巴 坦 单 用 的 研 究 因 为 动 物 生 殖 研 究 并 不 能 完 全 预 测 人 类 的 反 应, 所 以 本 品 只 有 在 明 确 需 要 的 时 候 才 能 在 妊 娠 期 使 用 2. 哺 乳 期 母 亲 哌 拉 西 林 在 人 乳 中 低 浓 度 分 泌, 人 乳 中 的 他 唑 巴 坦 浓 度 尚 未 进 行 研 究 特 治 星 应 当 慎 用 于 哺 乳 期 母 亲 哺 乳 妇 女 只 有 在 预 期 获 益 超 过 哺 乳 妇 女 及 其 婴 儿 可 能 受 到 的 风 险 时 才 考 虑 使 用 [ 儿 童 用 药 ] 已 经 有 在 成 人 及 儿 童 患 者 中 进 行 的 药 代 动 力 学 和 对 照 临 床 研 究 的 证 据 支 持 特 治 星 用 于 2 个 月 或 以 上 的 患 有 阑 尾 炎 和 / 或 腹 膜 炎 的 儿 童 患 者 其 中 包 括 一 项 前 瞻 性 的 随 机 对 比 开 放 的 临 床 第 7 页, 共 14 页

8 研 究, 有 542 名 2~12 岁 患 有 复 杂 性 腹 腔 内 感 染 的 儿 童 患 者, 其 中 273 名 患 者 接 受 了 特 治 星 在 2 个 月 以 下 的 儿 童 患 者 中 的 安 全 性 及 疗 效 尚 未 确 立 ( 见 [ 药 代 动 力 学 ] 和 [ 用 法 用 量 ]) 对 肾 功 能 损 害 的 儿 童 患 者, 特 治 星 尚 无 推 荐 剂 量 [ 老 年 用 药 ] 65 岁 以 上 的 患 者 不 会 单 纯 因 为 年 龄 的 原 因 而 使 发 生 不 良 反 应 的 危 险 性 升 高 但 肾 功 能 不 全 情 况 下, 应 当 调 整 给 药 剂 量 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) 总 体 上, 老 年 患 者 的 剂 量 选 择 应 当 慎 重, 往 往 需 要 从 给 药 剂 量 范 围 的 低 限 开 始, 这 是 由 于 老 年 人 的 肝 脏 肾 脏 和 心 脏 功 能 降 低 的 比 例 较 高, 存 在 合 并 症 和 合 用 其 他 药 物 的 情 况 较 多 见 本 品 合 剂 中 每 克 哌 拉 西 林 含 64 mg(2.79 meq) 钠 按 常 规 推 荐 剂 量 给 药, 患 者 每 天 摄 入 的 钠 为 768~1024mg/d(33.5~44.6 meq) 对 于 钠 负 荷 过 多 的 老 年 人 群, 其 利 钠 反 应 可 能 比 较 迟 钝, 这 对 于 充 血 性 心 衰 等 疾 病 具 有 重 要 的 临 床 意 义 本 品 大 部 分 经 肾 脏 排 泄, 肾 功 能 损 害 患 者 使 用 本 品 发 生 中 毒 反 应 的 危 险 性 较 高 因 为 老 年 人 肾 功 能 减 退 的 可 能 性 较 大, 选 择 剂 量 时 需 要 慎 重, 监 测 肾 功 能 有 助 于 选 择 合 理 的 剂 量 [ 药 物 相 互 作 用 ] 1. 氨 基 糖 苷 类 β- 内 酰 胺 类 药 物 体 外 与 氨 基 糖 苷 类 混 合 可 引 起 氨 基 糖 苷 类 的 大 幅 度 失 活 然 而, 在 适 当 的 稀 释 液 和 特 定 的 浓 度 条 件 下, 瓶 装 的 含 EDTA 的 特 治 星 可 通 过 Y 型 管 与 阿 米 卡 星 或 庆 大 霉 素 同 时 滴 注 但 含 EDTA 的 特 治 星 不 能 与 妥 布 霉 素 通 过 Y 型 管 同 时 给 药 已 经 认 识 到 青 霉 素 类 药 物 对 氨 基 糖 苷 类 有 灭 活 作 用 据 推 测 形 成 了 青 霉 素 - 氨 基 糖 苷 类 复 合 物, 这 些 复 合 物 对 细 菌 没 有 抗 菌 活 性, 毒 性 不 明 肾 功 能 正 常 和 轻 至 中 度 肾 功 能 损 害 患 者 本 品 与 妥 布 霉 素 相 继 应 用 表 明 适 当 地 降 低 了 妥 布 霉 素 的 血 清 浓 度, 但 并 不 显 著 影 响 妥 布 霉 素 的 药 代 动 力 学 当 需 要 进 行 血 液 透 析 的 终 末 期 肾 病 患 者, 联 合 应 用 氨 基 糖 苷 类 与 哌 拉 西 林 时, 氨 基 糖 苷 类 药 物 ( 尤 其 是 妥 布 霉 素 ) 的 浓 度 可 能 显 著 改 变 而 应 该 进 行 监 测 由 于 氨 基 糖 苷 类 药 物 对 被 哌 拉 西 林 灭 活 的 易 感 性 不 一 致, 因 此 在 那 些 联 合 应 用 哌 拉 西 林 和 氨 基 糖 苷 类 药 物 的 患 者 中, 应 仔 细 考 虑 氨 基 糖 苷 类 药 物 的 选 择 2. 丙 磺 舒 与 其 他 青 霉 素 类 相 似, 特 治 星 与 丙 磺 舒 合 并 应 用 可 使 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 的 半 衰 期 延 长 ( 哌 拉 西 林 的 半 衰 期 延 长 21%, 他 唑 巴 坦 的 半 衰 期 延 长 71%) 肾 脏 清 除 率 降 低 然 而 两 药 的 血 浆 峰 浓 度 均 未 受 影 响 3. 万 古 霉 素 未 发 现 特 治 星 和 万 古 霉 素 存 在 药 代 动 力 学 相 互 作 用 4. 口 服 抗 凝 药 物 本 品 与 肝 素 口 服 抗 凝 药 物 或 其 他 可 能 会 影 响 凝 血 系 统 包 括 血 小 板 功 能 的 药 物 合 用 期 间, 应 当 更 频 繁 地 进 行 适 当 的 凝 血 检 验 并 定 期 监 测 5. 非 去 极 化 肌 松 药 哌 拉 西 林 与 维 库 溴 铵 合 用 可 延 长 维 库 溴 铵 对 神 经 肌 肉 的 阻 滞 作 用 特 治 星 与 维 库 溴 铵 合 用 也 会 出 现 同 样 的 现 象 由 于 作 用 机 制 相 似, 任 何 非 去 极 化 肌 松 药 产 生 的 神 经 肌 肉 阻 滞 作 用 在 合 用 哌 拉 西 林 时 都 可 能 被 延 长 ( 见 维 库 溴 铵 的 说 明 书 ) 第 8 页, 共 14 页

9 6. 甲 氨 蝶 呤 有 限 的 资 料 提 示 甲 氨 蝶 呤 与 哌 拉 西 林 同 时 给 药 时, 由 于 竞 争 肾 脏 分 泌, 哌 拉 西 林 可 降 低 甲 氨 蝶 呤 的 排 泄 他 唑 巴 坦 对 甲 氨 蝶 呤 消 除 的 影 响 尚 未 进 行 评 价 如 果 需 要 两 者 合 用, 应 当 监 测 甲 氨 蝶 呤 的 血 清 浓 度, 以 避 免 药 物 中 毒, 注 意 经 常 监 测 是 否 有 甲 氨 蝶 呤 中 毒 的 症 状 和 体 征 7. 实 验 室 和 其 他 诊 断 检 查 的 相 互 作 用 和 其 他 青 霉 素 类 一 样, 特 治 星 用 药 后 可 能 会 导 致 铜 还 原 法 (CLINITEST ) 尿 糖 试 验 结 果 假 阳 性, 所 以 建 议 应 用 酶 促 葡 萄 糖 氧 化 反 应 ( 如 DIASTIX 或 TES-TAPE ) 测 定 尿 糖 有 研 究 发 现, 特 治 星 注 射 剂 治 疗 的 患 者 经 伯 乐 实 验 室 (Bio-Rad Laboratory) 的 Platelia 曲 菌 EIA 试 验 检 测 出 现 阳 性 结 果, 但 后 来 发 现 患 者 并 非 曲 菌 感 染 有 报 道 伯 乐 实 验 室 的 Platelia 曲 菌 EIA 试 验 检 测 法 与 非 曲 菌 多 糖 和 聚 呋 喃 糖 之 间 有 交 叉 反 应 因 此, 特 治 星 治 疗 的 患 者 如 果 出 现 阳 性 检 测 结 果 时 应 当 慎 重 解 释, 并 采 用 其 他 诊 断 方 法 加 以 证 实 [ 药 物 过 量 ] 症 状 已 经 有 上 市 后 特 治 星 用 药 过 量 的 报 告 过 量 后 大 多 数 的 事 件 包 括 恶 心 呕 吐 和 腹 泻, 常 规 推 荐 剂 量 用 药 的 情 况 下 也 会 发 生 这 些 事 件 如 果 静 脉 给 药 剂 量 超 过 推 荐 的 常 用 剂 量 ( 特 别 是 有 肾 功 能 衰 竭 患 者 ), 患 者 可 能 出 现 神 经 肌 肉 兴 奋 性 升 高 或 惊 厥 治 疗 应 当 根 据 患 者 的 临 床 表 现 采 取 支 持 治 疗 和 对 症 治 疗 尚 无 特 异 性 解 毒 剂 哌 拉 西 林 或 他 唑 巴 坦 血 清 浓 度 过 高 时 可 通 过 血 液 透 析 降 低 血 药 浓 度 特 治 星 单 剂 g 给 药 后, 血 液 透 析 清 除 的 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 分 别 约 相 当 于 给 药 剂 量 中 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 成 份 的 31% 和 39%( 见 [ 用 法 用 量 ]) [ 药 理 毒 理 ] 1. 药 理 哌 拉 西 林 是 一 种 广 谱 半 合 成 青 霉 素, 对 于 许 多 革 兰 阳 性 和 革 兰 阴 性 的 需 氧 菌 及 厌 氧 菌 具 有 抗 菌 活 性, 它 通 过 抑 制 细 菌 的 隔 膜 和 细 胞 壁 的 合 成 发 挥 杀 菌 作 用 他 唑 巴 坦 又 名 三 氮 甲 基 青 霉 烷 砜, 它 是 多 种 β- 内 酰 胺 酶 的 强 效 抑 制 剂 β- 内 酰 胺 酶 包 括 质 粒 和 染 色 体 介 导 的 一 些 酶, 常 可 引 起 细 菌 对 青 霉 素 类 以 及 包 括 第 三 代 头 孢 菌 素 在 内 的 头 孢 菌 素 类 药 物 的 耐 药 在 特 治 星 配 方 中 由 于 他 唑 巴 坦 的 存 在, 增 强 并 扩 展 了 哌 拉 西 林 的 抗 菌 谱, 使 之 对 许 多 原 先 对 哌 拉 西 林 以 及 其 它 β- 内 酰 胺 抗 生 素 耐 药 的 产 β- 内 酰 胺 酶 细 菌 有 效 这 样, 特 治 星 复 方 制 剂 就 具 备 了 广 谱 抗 生 素 以 及 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 的 双 重 特 征 微 生 物 学 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 对 哌 拉 西 林 敏 感 的 微 生 物 以 及 对 哌 拉 西 林 耐 药 的 产 β- 内 酰 胺 酶 的 微 生 物 均 有 高 度 抗 菌 活 性 革 兰 阴 性 菌, 包 括 产 β- 内 酰 胺 酶 和 不 产 β- 内 酰 胺 酶 的 菌 株, 如 大 肠 杆 菌 柠 檬 酸 菌 属 ( 包 括 法 氏 柠 檬 酸 杆 菌, 布 氏 柠 檬 酸 杆 菌 ) 克 雷 伯 杆 菌 属 ( 包 括 产 酸 克 雷 伯 杆 菌 肺 炎 克 雷 伯 杆 菌 ) 肠 杆 菌 属 ( 包 括 阴 沟 肠 杆 菌 产 气 肠 杆 菌 ) 普 通 变 形 杆 菌 奇 异 变 形 杆 菌 雷 氏 普 罗 维 登 斯 菌 斯 氏 普 罗 维 登 斯 菌 类 志 贺 邻 单 孢 菌 摩 氏 摩 根 菌 沙 雷 菌 属 ( 包 括 粘 质 沙 雷 菌 液 化 沙 雷 菌 ) 沙 门 菌 属 志 贺 菌 属 绿 脓 杆 菌 和 其 他 假 单 孢 菌 属 ( 包 括 洋 葱 假 单 孢 菌 荧 光 假 单 孢 菌 ) 嗜 麦 芽 第 9 页, 共 14 页

10 黄 单 孢 菌 淋 病 奈 瑟 球 菌 脑 膜 炎 奈 瑟 氏 球 菌 莫 拉 菌 属 ( 包 括 卡 他 布 兰 汉 菌 ) 不 动 杆 菌 属 流 感 嗜 血 杆 菌 副 流 感 嗜 血 杆 菌 多 杀 巴 斯 德 氏 菌 耶 尔 森 菌 属 弯 曲 杆 菌 属 阴 道 加 德 纳 菌 体 外 研 究 表 明, 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 对 具 有 多 重 耐 药 性 的 绿 脓 杆 菌 有 协 同 活 性 革 兰 阳 性 细 菌 : 包 括 产 β- 内 酰 胺 酶 和 不 产 β- 内 酰 胺 酶 的 细 菌, 如 链 球 菌 属 ( 肺 炎 链 球 菌 酿 脓 性 链 球 菌 牛 链 球 菌 无 乳 链 球 菌 C 型 G 型 草 绿 色 链 球 菌 ) 肠 球 菌 ( 粪 肠 球 菌 屎 肠 球 菌 ) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 对 甲 氧 西 林 不 耐 药 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ) 腐 生 葡 萄 球 菌 表 皮 葡 萄 球 菌 ( 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 ) 棒 状 杆 菌 属 单 核 细 胞 增 生 性 李 斯 特 菌 奴 卡 菌 属 厌 氧 菌 : 包 括 产 β- 内 酰 胺 酶 和 不 产 β- 内 酰 胺 酶 的 厌 氧 菌, 如 : 拟 杆 菌 属 ( 包 括 双 路 拟 杆 菌 解 糖 胨 杆 菌 多 毛 拟 杆 菌 产 黑 色 素 拟 杆 菌 口 腔 拟 杆 菌 ) 拟 杆 菌 属 脆 弱 拟 杆 菌 族 ( 包 括 脆 弱 拟 杆 菌 脆 弱 拟 杆 菌 普 通 种 脆 弱 拟 杆 菌 吉 氏 种 脆 弱 拟 杆 菌 卵 形 种 脆 弱 拟 杆 菌 多 形 种 脆 弱 拟 杆 菌 单 形 种 脆 弱 拟 杆 菌 不 解 糖 种 ) 还 有, 消 化 链 球 菌 属 梭 杆 菌 属 真 杆 菌 族 梭 状 芽 胞 杆 菌 属 ( 包 括 难 辨 梭 状 芽 胞 杆 菌 产 气 荚 膜 梭 状 杆 菌 ), 费 氏 ( 韦 荣 ) 球 菌 属 以 及 放 线 菌 属 药 敏 试 验 方 法 和 所 有 其 他 抗 菌 药 物 的 推 荐 意 见 一 样, 应 当 定 期 向 医 生 提 供 体 外 药 敏 试 验 结 果 的 报 告, 介 绍 院 内 和 社 区 获 得 性 病 原 菌 的 药 敏 概 况 这 些 报 告 有 助 于 医 生 选 择 最 有 效 的 抗 菌 药 物 稀 释 法 : 采 用 定 量 方 法 测 定 抗 菌 药 物 的 最 低 抑 菌 浓 度 (MICs), 根 据 这 些 MICs 可 以 估 计 细 菌 对 抗 菌 药 物 的 敏 感 性 MICs 的 测 定 应 当 采 用 标 准 化 操 作, 标 准 化 的 方 法 要 采 用 稀 释 法 ( 肉 汤 稀 释 法 或 琼 脂 稀 释 法 ) 或 者 类 似 的 方 法, 标 准 化 的 接 种 菌 量 和 标 准 化 的 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 粉 剂 浓 度,MIC 值 应 当 用 连 续 稀 释 的 哌 拉 西 林 浓 度 和 固 定 浓 度 4μg/mL 的 他 唑 巴 坦 联 合 来 测 定 得 到 的 MIC 值 应 当 根 据 表 1 中 的 标 准 来 判 读 扩 散 法 : 通 过 测 量 抑 菌 圈 直 径 的 定 量 方 法 也 可 以 获 得 可 重 复 的 细 菌 对 抗 菌 药 物 的 药 敏 结 果 此 类 标 准 化 方 法 之 一, 需 要 使 用 标 准 的 接 种 菌 液 浓 度, 这 种 方 法 使 用 浸 有 100 μg 哌 拉 西 林 和 10 μg 他 唑 巴 坦 的 纸 片 来 测 定 细 菌 对 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 的 敏 感 性 纸 片 扩 散 法 的 判 断 标 准 见 表 1 厌 氧 菌 药 敏 试 验 方 法 : 对 于 厌 氧 菌, 可 以 用 参 考 的 琼 脂 稀 释 法 测 定 细 菌 对 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 的 敏 感 性 表 1. 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 药 敏 试 验 标 准 药 敏 试 验 结 果 判 断 标 准 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC,μg/mL) 纸 片 扩 散 法 ( 抑 菌 圈 直 径,mm) 病 原 菌 S I R S I R 肠 杆 菌 科 细 菌 和 鲍 曼 不 动 杆 菌 a 流 感 嗜 血 杆 菌 铜 绿 假 单 胞 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌 脆 弱 拟 杆 菌 组 a : 流 感 嗜 血 杆 菌 的 解 释 标 准 仅 适 用 于 采 用 嗜 血 杆 菌 药 敏 试 验 培 养 基, 直 接 菌 落 悬 液 接 种, 在 35 自 然 空 气 环 境 中 培 养 小 时 所 得 结 果 的 判 读 第 10 页, 共 14 页

11 报 告 为 S ( 敏 感 ) 表 示 病 原 菌 能 被 血 液 中 常 规 给 药 所 达 浓 度 的 抗 菌 药 物 所 抑 制 报 告 为 I ( 中 介 ) 提 示 结 果 可 疑, 如 果 细 菌 对 其 他 临 床 备 选 的 药 物 也 不 是 完 全 敏 感, 则 需 要 重 复 试 验 这 一 分 类 意 味 着, 在 药 物 生 理 性 浓 集 部 位 感 染 或 可 高 剂 量 给 药 情 况 下, 可 适 用 于 临 床 治 疗 这 一 分 类 也 提 供 了 一 个 缓 冲 范 围, 以 防 止 细 微 的 未 得 到 控 制 的 技 术 因 素 引 起 结 果 判 定 上 大 的 误 差 报 告 R ( 耐 药 ) 表 示 病 原 菌 不 能 被 血 液 中 常 规 给 药 所 达 浓 度 的 抗 菌 药 物 所 抑 制, 应 该 考 虑 选 用 其 他 药 物 治 疗 质 量 控 制 标 准 化 的 药 敏 试 验 方 法 需 要 采 用 质 量 控 制 菌 株, 以 控 制 试 验 操 作 技 术 方 面 的 问 题 标 准 的 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 粉 剂 应 当 达 到 表 2 所 注 的 数 值 范 围 质 控 菌 是 特 异 菌 株, 具 有 与 耐 药 机 制 及 其 基 因 表 达 有 关 的 内 在 生 物 学 特 性 这 些 用 于 微 生 物 学 质 量 控 制 的 特 殊 菌 株 没 有 临 床 意 义 质 控 菌 株 表 2. 验 证 药 敏 试 验 结 果 时 可 接 受 的 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 质 控 范 围 可 接 受 的 质 控 范 围 最 低 抑 菌 浓 度 范 围 (MIC, μg/ml) 纸 片 扩 散 法 抑 菌 圈 直 径 范 围 (mm) 大 肠 埃 希 菌 ATCC 大 肠 埃 希 菌 ATCC 铜 绿 假 单 胞 菌 ATCC 流 感 嗜 血 杆 菌 ATCC 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ATCC 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ATCC 脆 弱 拟 杆 菌 ATCC 多 形 拟 杆 菌 ATCC a : 流 感 嗜 血 杆 菌 的 质 量 控 制 范 围 仅 适 用 于 采 用 嗜 血 杆 菌 药 敏 试 验 培 养 基, 直 接 菌 落 悬 液 接 种, 在 35 自 然 空 气 环 境 中 培 养 20~24 小 时 所 得 结 果 的 判 读 2. 毒 理 致 癌 致 突 变 和 对 生 殖 能 力 的 影 响 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 哌 拉 西 林 或 他 唑 巴 坦 尚 未 在 动 物 中 进 行 长 期 的 致 癌 作 用 研 究 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 在 微 生 物 致 突 变 试 验 中 浓 度 高 达 14.84/1.86μg/ 平 板 时 结 果 为 阴 性 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 在 非 程 序 DNA 合 成 试 验 (UDS) 中 浓 度 高 达 5689/711 μg/ml 时 结 果 为 阴 性 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 在 哺 乳 动 物 点 突 变 ( 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 HPRT) 实 验 中 浓 度 高 达 8000/1000 μg/ml 时 结 果 为 阴 性 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 在 哺 乳 动 物 细 胞 (BALB/c-3T3) 转 化 实 验 中 浓 度 高 达 8/1μg/mL 时 结 果 为 阴 性 体 内 实 验 中, 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 静 脉 给 药 剂 量 达 到 1500/187.5 mg/kg 时 不 诱 导 大 鼠 的 染 色 体 畸 变, 该 剂 量 相 当 于 以 体 表 面 积 计 算 的 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 哌 拉 西 林 哌 拉 西 林 在 微 生 物 致 突 变 实 验 中, 浓 度 高 达 50 μg/ 平 板 时 结 果 为 阴 性 在 浓 度 达 到 200 μg/ 纸 片 的 哌 拉 西 林 作 用 下, 未 发 现 细 菌 的 DNA 损 伤 (Rec 实 验 ) 哌 拉 西 林 在 UDS 实 验 中, 浓 度 达 到 10,000 μg/ml 时 结 果 为 阴 性 哺 乳 动 物 点 突 变 实 验 ( 小 鼠 淋 巴 瘤 细 胞 ) 中, 哌 拉 西 林 浓 度 2500 μg/ml 时 结 果 为 阳 性 哌 拉 西 林 在 细 胞 (BALB/c-3T3) 转 化 实 验 中, 浓 度 达 到 3000 μg/ml 时 结 果 为 阴 性 体 内 实 验 中, 哌 拉 西 林 静 脉 给 药 剂 量 达 到 2000mg/kg/d 时 不 诱 导 小 鼠 的 染 色 体 畸 变, 剂 量 达 到 1500 mg/kg/d 时 不 诱 导 大 鼠 的 染 色 体 畸 变 小 鼠 的 剂 量 按 体 表 面 积 计 算 相 当 于 人 用 每 日 最 大 第 11 页, 共 14 页

12 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 的 一 半, 大 鼠 的 剂 量 按 体 表 面 积 计 算 与 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 相 似 另 外 一 项 体 内 实 验 中, 大 鼠 静 脉 用 哌 拉 西 林 剂 量 达 到 2000 mg/kg/d 时 没 有 显 性 致 死 作 用, 该 给 药 剂 量 按 体 表 面 积 计 算 与 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 相 似 小 鼠 静 脉 用 哌 拉 西 林 剂 量 达 到 2000 mg/kg/d( 该 给 药 剂 量 按 体 表 面 积 计 算 相 当 于 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 [mg/m 2 ] 的 一 半 ) 时, 这 些 实 验 动 物 的 尿 液 在 微 生 物 致 突 变 试 验 中 没 有 致 突 变 作 用 往 哌 拉 西 林 静 脉 给 药 剂 量 达 到 2000 mg/kg/d 的 小 鼠 腹 腔 内 注 入 细 菌, 未 发 现 细 菌 的 突 变 率 升 高 他 唑 巴 坦 他 唑 巴 坦 在 微 生 物 致 突 变 实 验 中 浓 度 高 达 333 μg/ 平 板 时 结 果 为 阴 性 他 唑 巴 坦 在 UDS 实 验 中 浓 度 高 达 2000 μg/ml 时 结 果 为 阴 性 他 唑 巴 坦 在 哺 乳 动 物 点 突 变 实 验 ( 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 HPRT) 中 浓 度 高 达 5000 μg/ml 时 结 果 为 阴 性 另 一 项 哺 乳 动 物 点 突 变 实 验 ( 小 鼠 淋 巴 瘤 细 胞 ) 中, 他 唑 巴 坦 浓 度 3000 μg/ml 时 结 果 为 阳 性 他 唑 巴 坦 在 细 胞 (BALB/c-3T3) 转 化 实 验 中 浓 度 高 达 900μg/mL 时 结 果 为 阴 性 另 一 项 体 外 细 胞 遗 传 学 实 验 ( 中 国 仓 鼠 肺 细 胞 ) 中, 他 唑 巴 坦 浓 度 高 达 3000 μg/ml 时 结 果 为 阴 性 体 内 实 验 中, 他 唑 巴 坦 静 脉 给 药 剂 量 达 到 5000 mg/kg 时 不 诱 导 大 鼠 的 染 色 体 畸 变, 该 剂 量 相 当 于 按 体 表 面 积 计 算 人 用 每 日 最 大 推 荐 剂 量 (mg/m 2 ) 的 23 倍 生 殖 毒 性 在 胚 胎 - 胎 儿 发 育 研 究 中, 未 发 现 他 唑 巴 坦 或 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 复 方 制 剂 静 脉 给 药 存 在 致 畸 性, 但 在 大 鼠 母 体 中 毒 剂 量 条 件 下 胎 鼠 体 重 轻 微 降 低 在 母 体 中 毒 剂 量 水 平, 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 腹 腔 给 药 与 窝 仔 数 轻 微 减 少 和 轻 微 骨 骼 异 常 发 生 率 升 高 ( 骨 化 延 迟 ) 有 关 在 有 母 体 毒 性 的 同 时, 还 伴 发 围 产 期 和 产 后 发 育 受 损 ( 幼 仔 体 重 下 降, 死 胎 增 加, 幼 仔 死 亡 率 升 高 ) 对 生 殖 能 力 的 影 响 在 对 小 鼠 的 生 殖 研 究 中, 未 发 现 他 唑 巴 坦 或 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 复 方 制 剂 在 腹 腔 给 药 时 存 在 生 殖 能 力 损 害 [ 药 代 动 力 学 ] 成 人 本 品 静 脉 滴 注 结 束 后 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 迅 速 达 血 浆 峰 浓 度 本 品 滴 注 结 束 后 30 分 钟 哌 拉 西 林 达 血 浆 峰 浓 度, 与 单 独 使 用 相 同 剂 量 的 哌 拉 西 林 的 血 浆 峰 浓 度 相 似, 本 品 ( 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 ) 2.25 g 和 4.5g 用 药 后 的 哌 拉 西 林 平 均 血 浆 峰 浓 度 分 别 约 为 134 和 298 μg/ml 他 唑 巴 坦 相 应 的 平 均 血 浆 峰 浓 度 分 别 为 15 和 34 μg/ml 本 品 2.25g 或 4.5g 每 6 小 时 1 次, 每 次 30 分 钟 静 脉 滴 注 后 的 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 稳 态 血 浆 浓 度 与 首 剂 用 药 后 的 浓 度 没 有 差 别 本 品 每 6 小 时 1 次, 每 次 30 分 钟 静 脉 滴 注 后 的 稳 态 血 浆 浓 度 数 据 见 表 3 健 康 受 试 者 单 剂 或 多 剂 使 用 特 治 星 后, 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 的 血 浆 半 衰 期 范 围 为 小 时, 不 受 剂 量 和 静 脉 滴 注 时 间 的 影 响 哌 拉 西 林 被 代 谢 为 有 微 弱 微 生 物 学 活 性 的 去 乙 基 代 谢 产 物, 他 唑 巴 坦 则 被 代 谢 为 一 种 没 有 药 理 学 活 性 和 抗 菌 活 性 的 代 谢 产 物 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 均 通 过 肾 小 球 滤 过 和 肾 小 管 分 泌, 经 肾 脏 排 泄 哌 拉 西 林 给 药 剂 量 的 68% 以 原 形 药 通 过 尿 液 快 速 排 出 他 唑 巴 坦 及 其 代 谢 产 物 主 要 经 肾 脏 清 除, 其 中 给 药 剂 量 的 80% 以 原 形 药 物 排 出, 其 余 部 分 为 单 一 的 代 谢 产 物 哌 拉 西 林 他 唑 巴 坦 和 去 乙 基 哌 拉 西 林 亦 从 胆 汁 排 泄 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 约 30% 与 血 浆 蛋 白 结 合, 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 的 蛋 白 结 合 率 均 不 受 其 他 化 合 物 的 影 响, 他 唑 巴 坦 代 谢 产 物 的 蛋 白 结 合 率 可 以 忽 略 不 计 第 12 页, 共 14 页

13 特 治 星 在 肠 粘 膜 胆 囊 肺 女 性 生 殖 器 官 ( 子 宫 卵 巢 和 输 卵 管 ) 组 织 间 液 和 胆 汁 等 组 织 和 体 液 中 的 分 布 广 泛, 平 均 组 织 浓 度 一 般 为 血 浆 浓 度 的 50%~100% 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 与 其 他 青 霉 素 类 一 样, 在 脑 膜 无 炎 症 者 的 脑 脊 液 中 分 布 较 少 肾 功 能 损 害 的 患 者 单 剂 使 用 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 后, 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 的 半 衰 期 随 肌 酐 清 除 率 的 降 低 而 延 长 肌 酐 清 除 率 低 于 20 ml/min 的 患 者 与 肾 功 能 正 常 者 相 比, 哌 拉 西 林 的 半 衰 期 延 长 2 倍, 他 唑 巴 坦 的 半 衰 期 延 长 4 倍 按 常 规 推 荐 剂 量 使 用 本 品 ( 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 ) 治 疗 的 患 者 在 肌 酐 清 除 率 低 于 40 ml/min 时, 建 议 调 整 本 品 的 剂 量 ( 见 治 疗 肾 功 能 不 全 患 者 的 特 殊 建 议 中 的 [ 用 法 用 量 ]) 血 液 透 析 可 以 清 除 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 给 药 剂 量 的 30%-40%, 另 有 5% 的 他 唑 巴 坦 以 其 代 谢 产 物 的 形 式 被 清 除 腹 膜 透 析 分 别 可 清 除 哌 拉 西 林 给 药 剂 量 的 约 6% 和 他 唑 巴 坦 给 药 剂 量 的 约 21%, 最 多 可 有 16% 的 他 唑 巴 坦 以 其 代 谢 产 物 的 形 式 被 清 除 对 于 血 液 透 析 患 者 给 药 剂 量 的 推 荐 意 见 详 见 [ 用 法 用 量 ] 肝 硬 化 患 者 与 健 康 受 试 者 相 比, 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 的 半 衰 期 分 别 延 长 约 25% 和 18%, 但 是 肝 硬 化 患 者 并 不 需 要 因 此 调 整 本 品 的 剂 量 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 a 坦 剂 量 表 3. 成 年 人 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 坦 每 6 小 时 1 次, 每 次 30 分 钟 静 脉 滴 注 后 的 平 均 稳 态 血 浆 浓 度 哌 拉 西 林 血 浆 浓 度 **(µg/ml) AUC** (µg h/ml) 可 评 价 例 数 30 分 钟 1 小 时 2 小 时 3 小 时 4 小 时 6 小 时 AUC g 8 134(14) 57 (14) 17.1(23) 5.2 (32) 2.5 (35) 0.9(14) b 131 (14) 4.5 g 8 298(14) 141(19) 46.6(28) 16.4(29) 6.9 (29) 1.4 (30) 322 (16) 他 唑 巴 坦 血 浆 浓 度 **(µg/ml) AUC** (µg h/ml) 哌 拉 西 林 / 他 唑 巴 a 坦 剂 量 可 评 价 例 数 30 分 钟 1 小 时 2 小 时 3 小 时 4 小 时 6 小 时 AUC g (14) 7.2 (22) 2.6(30) 1.1(35) 0.7 (6) c < (21) 4.5 g (15) 17.3(16) 6.8(24) 2.8(25) 1.3 (30) < (15) ** 括 号 中 的 数 字 为 变 异 系 数 (CV%) a : 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 合 剂 b : N = 4 c : N = 3 儿 童 在 2 个 月 和 以 上 的 儿 童 患 者 中, 对 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 的 药 代 动 力 学 进 行 了 研 究 与 较 大 儿 童 和 成 人 相 比, 两 个 化 合 物 在 较 小 儿 童 的 清 除 较 慢 在 一 项 人 群 药 代 动 力 学 分 析 中, 预 计 9 个 月 到 12 岁 患 者 的 清 除 率 与 成 人 相 当, 人 群 均 值 ( 标 第 13 页, 共 14 页

14 准 误 ) 为 5.64(0.34)mL/min/kg 2-9 个 月 的 儿 童 患 者 的 哌 拉 西 林 清 除 率 预 计 为 这 一 均 值 的 80% 在 2 个 月 以 下 的 患 者 中, 与 年 长 的 儿 童 相 比, 哌 拉 西 林 清 除 得 较 慢 ; 然 而, 数 据 不 足 以 进 行 剂 量 推 荐 哌 拉 西 林 分 布 体 积 的 均 值 ( 标 准 误 ) 为 0.243(0.011)L/kg, 与 年 龄 无 关 [ 贮 藏 ] 遮 光 密 闭, 在 10~25 保 存 [ 包 装 ] 玻 璃 瓶 装,1 支 / 盒 [ 有 效 期 ] 36 个 月 [ 执 行 标 准 ] 进 口 药 品 注 册 标 准 :JX [ 批 准 文 号 ] 进 口 药 品 大 包 装 注 册 证 号 :H 进 口 药 品 小 包 装 注 册 证 号 :H 分 包 装 批 准 文 号 : 国 药 准 字 J [ 生 产 企 业 ] 企 业 名 称 :Wyeth Lederle SPA 生 产 地 址 :Via Franco Gorgone, Industrial Area, Catania, Italy 分 包 装 企 业 : 惠 氏 制 药 有 限 公 司 分 包 装 地 址 : 江 苏 省 苏 州 市 宝 带 西 路 4 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 : 传 真 号 码 : 网 址 : CDS 18.0 第 14 页, 共 14 页