926 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No.12 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23

Transcription

1 924 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No.12 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No 胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识 (2015) 中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会 关键词 肝病, 胆汁淤积性 ; 诊断 ; 治疗 ; 共 识 Consensus on the diagnosis and treatment of cholestasis liver diseases Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Key words Cholestatic liver disease; Diagnosis; Treatment; Consensus Corresponding author: Lu Lungen, lungenlu1965@163. com, Department of Gastroenterology, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai , China 一 概述胆汁淤积 (cholestasis) 是指肝内外各种原因造成胆汁形成 分泌和排泄障碍, 胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态, 临床可表现为瘙痒 乏力 尿色加深和黄疸等, 早期常无症状仅表现为血清碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase,alp) 和 γ 谷氨酰转肽酶 (gamma-glutamyl transferase,ggt) 水平升高, 病情进展后可出现高胆红素血症, 严重者可导致肝衰竭甚至死亡 [1] 各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病, 胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害 胆汁淤积性肝病按发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积 如胆汁淤积持续超过 6 月, 则称为慢性胆汁淤积 [2] 本共识主要介绍肝内胆汁淤积性肝病 为帮助我国临床医生规范诊治胆汁淤积性肝病和开展相关科研工作, 中华医学会肝病学分会 中华医学会消化病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家对当前所认识的胆汁淤积性肝病定义 发生机理 临床表现 诊断标准和治疗原则及相关疾病进行了较全面描述, 并根据循证医学原则提出了建议, 形成了 胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识 随着我国胆汁淤积性肝病临床资料的不断积累和完善, 本共识将适时更新 本共识采用分级的评估 制定和评价 (GRADE) 系统对循证医学证据的质量 ( 表 1) 和的级别 ( 表 DOI: /cma.j.issn 通信作者 : 陆伦根, 上海交通大学附属第一人民医院消化科, , lungenlu1965@163.com 共识 2) 进行评估 [3] 在形成时, 不仅考虑到证据的质量, 还要权衡干预的利弊与负担 患者偏好和价值观的可变性, 以及资源的合理利用 推荐措施的公平性与可实施性等 表 1 GRADE 系统证据质量及其定义证据级别定义高质量 (A) 非常确信估计的效应值接近真实的效应值, 进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度中等质量 (B) 对估计的效应值确信程度中等, 估计值有可能接近真实值, 但仍存在二者不相同的可能性, 进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度 低质量 (C) 对估计的效应值的确信程度有限 : 估计值与真实值可能大不相同 进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度 极低质量 (D) 对估计的效应值几乎没有信心 : 估计值与真实值很可能完全不同 对效应值的任何估计都很不确定 推荐强度强推荐 (1 级 ) 弱推荐 (2 级 ) 表 2 GRADE 系统推荐强度等级具体描述明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当 二 流行病学胆汁淤积性肝病的发生率目前尚无确切的数据, 主要是其诊断标准未能统一, 以致结果不甚一致 1992 年 Bortolini [4] 等对初次诊断慢性肝病患者胆汁淤积的流行情况进行了多中心调查, 胆汁淤积的诊断标准为在排除机械性胆道梗阻及胆道手术史的情况下, 血清总胆红素 > 18 μmol/l 直接胆红素 > 4 μmol/l 及 ALP > 2 μkat/l(kat 是酶的国际活性单位 ) 结果显示, 在 例初次诊断慢性肝病患者中 882 例 (35%) 出现胆汁淤积 胆汁淤积更容易出现在原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis,pbc)/ 原发性硬化性胆管炎 (primary biliary cholangitis,pbc) 原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis,psc) 中, 并发现黄疸比瘙痒在伴有胆汁淤积患者中更常见 我国 例慢性病毒性肝炎患者胆汁淤积横断面研究显示,56% 慢性病毒性肝炎患者出院时, 肝内胆汁淤积主要指标 ALP 或 GGT 仍然高于正常值上限, 且这些指标异常的患者中肝纤维化和肝硬化的发生风险和病情严重程度显著增加 [5] 近期曹 [6] 旬旬等基于上海市住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率的调查进行了研究, 以 ALP 水平高于 1.5 倍正常值上限 (ULN), 且 GGT 水平高于 3 倍 ULN 为诊断标准, 对 例住院慢性肝病患者胆汁淤积发生率情况进行研究, 结果显示胆汁淤 积总发生率为 10.26%, 慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势 在不同慢性肝病中, 胆汁淤积发生率较高为 PSC(75%) 各种原因肝硬化(47.76%) PBC(42.86%), 其他依次为肝肿瘤 (35.97%) 自身免疫性肝炎 (30.77%) 药物性肝病 (28.31%) 酒精性肝炎 (16.46%) 病毒性肝炎 (5.22%) 和非酒精性脂肪性肝病 (2.70%) 三 病因和分类引起胆汁淤积原因较多, 常见病因主要有病毒 细菌 寄生虫 药物和 / 或毒物 自身免疫 酒精 结石 肿瘤和遗传代谢等, 任何能引起肝细胞和胆管细胞损害及胆道系统梗阻因素均可导致胆汁淤积发生 根据发生部位可分为肝内和肝外胆汁淤积两大类 肝细胞功能障碍或毛细胆管 细胆管 ( < 15 μm, 亦称闰管或 Hering 管 ) 及小叶间胆管 (15 ~ 100 μm) 病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积 [2,7-8] ; 间隔胆管 (>100 μm) 区域胆管(300 ~ 400 μm) 节段胆管 (400 ~ 800 μm) 左右肝管 胆总管至壶腹部的病变或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积 [2,8] 大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积, 而 PSC 可累及小和大肝内胆管和 / 或肝外胆管, 因此部份患者可同时有肝内和肝外部分病变 [2,8] 1. 肝内胆汁淤积 : 根据细胞学损害的部位可分为肝细胞性和胆管细胞性 [2] :1 肝细胞性胆汁淤积主要病因有败血症和毒血症 病毒性肝炎 酒精或非酒精性脂肪性肝炎 药物或胃肠外营养 遗传性疾病 [ 如良性复发性肝内胆汁淤积 (benign recurrent intrahepatic cholestasis,bric) 进行性家族性肝内胆汁淤积 (progressive familial intrahepatic cholestasis,pfic)] 妊娠肝内胆汁淤积 (intrahepatic cholestasis of pregnancy,icp) 红细胞生成性原卟啉症 恶性浸润性疾病 ( 如造血系统的霍奇金病及转移性肿瘤 ) 良性浸润性疾病 ( 如淀粉样变性 肉芽肿性肝炎和肉芽肿病 ) 管壁发育异常 ( 如先天性肝纤维化 ) 血管性疾病( 如布加综合征和静脉闭塞性疾病 ) 肝硬化( 各种原因 ) 2 胆管细胞性胆汁淤积主要疾病和病因有 PBC PSC 及合并自身免疫性肝炎重叠综合征 特发性成人肝内胆管缺失症 管壁发育异常 ( 如胆汁性错构瘤和卡罗利综合征 ) 囊性纤维化 药物性胆管病 移植物抗宿主病和继发性硬化性胆管炎, 后者包括各种胆石病 缺血性胆管病 ( 遗传性出血性毛细血管扩张症, 结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎 ) 艾滋病和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等 肝细胞和胆管细胞均有损害的称混合性胆汁淤积 2. 肝外胆汁淤积 : 主要疾病和病因有 PSC 胆管结石 先天性肝外胆管闭锁 胆总管 /Oddi 括约肌狭窄 胆管寄生虫病 胆总管囊肿 肿瘤性疾病 ( 胆总管癌 肝细胞癌侵及胆管 壶腹部癌 胆总管旁淋巴结转移压迫 ) 胰腺疾病( 胰腺癌 胰腺囊肿和慢性胰腺炎 ) 等 四 临床表现和实验室检查除引起胆汁淤积原发疾病相关临床症状外, 肝脏胆汁淤积本身可引起相关临床症状, 以及因胆汁淤积而致的继发性改变 患者早期可无不适症状, 可有乏力 纳差 恶心 上腹不适等非特异症状, 胆汁淤积相关的临床表现主要有黄疸 皮肤瘙痒 疲劳 脂肪泻 黄色瘤和骨质疏松等 胆汁淤积引起的黄疸以直接胆红素升高为主, 肝细胞损害引起的黄疸因为同时有摄取 结合 排泄的障碍, 因此直接和间接胆红素均可升高, 但一般直接胆红素升高比间接胆红素升高的幅度大 血清 ALP 和 GGT 升高是胆汁淤积最具有特征性早期表现, 两者升高提示出现胆汁淤积 肝脏中 ALP 和 GGT 均表达于肝细胞血窦侧和毛细胆管侧及胆管细胞微绒毛上, 经胆汁排入胆道系统 当胆汁排泄不畅, 毛细胆管内压增高, 可诱发 ALP 产生增多, 加之胆汁酸凭借其表面活性作用, 将 ALP 从脂质膜上溶析下来, 使血清 ALP 明显增高 [1,9] ALP 活性增高除见于肝内外胆汁淤积相关疾病外, 妊娠 儿童生长期 骨骼疾病及部分肿瘤时也可出现 ALP 升高 GGT 增高比其他血清酶出现得更早, 持续时间更长, 在肝脏酶中敏感性最高, 但其特异性却比较低 血清 GGT 对胆汁淤积诊断灵敏性和特异性可能不低于甚至优于 ALP 在排除酗酒等其他肝损伤因素的情况下, 若 ALP 和 GGT 同时升高, 可确认存在肝细胞和胆管细胞损伤 若 GGT 升高而 ALP 不升高, 几乎也可判定存在肝毛细胆管和胆管上皮细胞损伤 若 GGT 不高而 ALP 升高, 则应考虑骨病等可能 在 ALP 升高病例, 如果不合并有 GGT 升高, 常可排除肝源性疾病 需要注意的是在一些特殊胆汁淤积性肝病如 PFIC 1 和 2 型及 BRIC 等,GGT 可不增高 胆汁酸在肝内合成及分泌, 其血清升高是胆汁淤积敏感和早期肝特异性指标 正常人肝脏合成的胆汁酸有胆酸 (cholic acid,ca) 鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA) 和代谢中产生的脱氧胆酸 (deoxycholic acid, DCA), 还有少量石胆酸 (lithocholic acid,lca) 和微量熊去氧胆酸 (ursodeoxycholic acid,udca), 合称总胆汁酸 (total bile acid,tba) 血清胆汁酸的定量测定可作为检测胆汁淤积的一种灵敏 特异的方法 发生胆汁淤积时, 胆汁分泌下降, 并迅速改变胆汁酸贮存量的分布, 使得血清和尿液中的胆汁酸浓度显著升高 血清胆汁酸对于诊断胆汁分泌受损较血清胆红素敏感, 但是对于大多数的胆汁淤积不如 ALP 敏感, 而且许多肝病如肝硬化 急慢性肝炎均可有胆汁酸升高 正常胆汁酸值在空腹时为 1.0 ~ 6.0 μmol/l, 餐后 2 小时为 6.0~9.0 μmol/l 胆汁淤积时胆汁酸值超过 10 μmol/l 胆汁酸值在 10 ~ 20 μmol/l 为轻度增高, 20 ~ 40 μmol/l 为中度增高,40 μmol/l 以上为重度增高 [1] 此外, 甘胆酸 ( 一种甘氨酸结合型胆汁酸 ) 检测已经进入临床应用, 动态观察有益于临床发现胆汁淤积, 特别对于 ICP 的判断具有重要临床意义, 但由于目前检测方法学缺乏标准化致其临床价值受限 胆汁酸及甘胆酸虽然均是反映胆汁淤积的敏感指标, 但检测方法学缺乏标准化加上干扰因素多特异性欠佳等因素是目前国内外相关指南中未将其列入并细化判断标准的重要原因 ALT 和 AST 在胆汁淤积时一般不升高, 仅当胆汁淤积引起肝细胞损害时才会出现 ALT 和 AST 升高 可伴有血清胆固醇和磷脂 三酰甘油均升高, 血清脂蛋白也有异常 检测血清中自身抗体如抗核抗体 (ANA) 抗平滑

2 926 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No.12 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No 肌抗体 (ASMA) 抗肝肾微粒体抗体 (LKM) 抗肝细胞胞 影 (percutaneous transhepatic cholangiography,ptc) 以 性疾病, 这些患者仅有胆红素升高, 而 ALP 和 GGT 及胆汁 师操作指导, 并且需患者及家属知情同意 ; 对于患者远期生 浆抗原 1 型抗体 (LC-1) 抗线粒体抗体 (AMA) 抗 Sp100 及基因检测等 ] 酸并不升高 胆汁淤积早期, 仅有 ALP 和 GGT 和胆汁酸升高, 存的影响尚需进一步临床研究 经药物和上述治疗方法无 抗体 抗可溶性肝抗原抗体 (SLA/LP) 等可帮助进一步明 仔细病史询问及体格检查对于诊断很重要, 包括职业史 可不一定出现黄疸, 通常只有当胆红素超过 34.2 μmol/l 效且出现肝衰竭者可以考虑肝移植 有胆道狭窄或梗阻者可 确胆汁淤积的病因 药物使用史 饮酒史及家族史等 部分胆汁淤积性疾病仅见 临床上才显现黄疸 因此黄疸者需排除遗传性高胆红素血症 ERCP 干预, 如球囊扩张 内镜下乳头括约肌切开及支架置入 五 影像学和内镜检查腹部超声检查通常是用来了解肝内外胆管是否阻塞扩张的第一步 腹部 CT 对于胆道梗阻性病变有着一定的价值 磁共振胰胆管造影 (magnetic resonance cholangiopancreatography,mrcp) 是显示胆道系统安全而又准确的检查, 对胆道系统梗阻诊断准确性接近经内镜逆行胰胆管造影 (endoscopic retrograde cholangio-pancreatography,ercp) 超声内镜 (endoscopicultrasonography,eus) 在检测胆道结石及引起肝外胆道梗阻的病变方面与 MRCP 相当 诊断及治疗肝外胆道梗阻的金标准是 ERCP, 但其为创伤性检查 即使是有经验的操作者, 仍有较高的并发症如手术相关胰腺炎 出血和胆管炎等 因此, 在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时, 应该首先行 MRCP 或 EUS, 以避免不必要的 ERCP 如经过上述检查尚不能做出明确诊断时需要进行肝活检病理学检查以进一步明确诊断 六 病理学胆汁淤积时大体标本呈黄绿色, 穿刺标本呈散在绿色斑点或通体深绿色 根据胆汁淤积的部位, 组织病理学分为肝 于某些特殊情况如妊娠 儿童 肝移植 人类免疫缺陷病毒感染 腹部超声检查可用来了解有无肝内 外胆管扩张 胆总管显示扩张表现及其内径超过 8 mm 以上高度提示肝外梗阻 MRCP 是显示胆道系统的安全方法, 显示胆道系统梗阻准确性接近 ERCP ERCP 是显示胆道及治疗肝外胆道梗阻的金标准, 即使有经验的操作者, 仍有较高的并发症发生率 (3% ~ 5% 发生胰腺炎 ; 当行括约肌切开术时,2% 合并出血, 1% 合并胆管炎,0.4% 发生操作相关的死亡 ) [11] 因此, 在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时, 应该首先行 MRCP 或 EUS, 然后再考虑 ERCP [12] 当排除肝外梗阻后, 进一步的检查是检测血清肝炎病毒标志物 肝病相关的自身抗体如 AMA 在高滴度 AMA ( 1/40) 及 ALP 均很高并在缺乏其他解释时可诊断为 PBC 对于原因不清胆汁淤积性肝病患者, 如果 AMA 阴性, 下一步可行 MRCP, 必要时 ERCP 如果诊断仍不明确, 可行肝活组织检查 在进行组织学评估时, 应特别注意胆管病变 ; 对于 AMA 阴性及肝活组织检查未能确诊的患者, 有条件者可考虑基因检测, 如检测 ABCB4 等基因 胆汁淤积性肝病诊断流程见图 1 [2] 和血液系统疾病 1. 肝脏生化检查发现 ALP 超过正常上限 1.5 倍, 且 GGT 超过正常上限 3 倍可诊断胆汁淤积性肝病 (B1) 但在 PFIC 1 和 2 型及 BRIC 等,GGT 可不高 (B2) 2. 腹部超声是区分肝内和肝外胆汁淤积首选影像学检查方法, 胆总管扩张且内径超过 8 mm 以上提示肝外梗阻 (C1) 当腹部超声不能明确胆管扩张时, 推荐行 MRCP 和 / 或超声内镜检查, 并检测病毒性肝炎标志物和肝病相关自身抗体如 AMA 等 (C1) 3. MRCP 或超声内镜不能明确诊断时可考虑进行 ERCP (A1) 4. 对于无法解释的肝内胆汁淤积且 AMA 阴性者应考虑肝活组织检查 (C1) 对于 AMA 阴性及肝活组织检查未能确诊患者, 有条件者可考虑基因检测 (C1) 5. 胆汁淤积早期, 仅有胆汁淤积相关酶学指标 (ALP 和 GGT) 和胆汁酸升高, 可不出现黄疸 黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病 (B1) 八 治疗 6. UDCA 和 SAMe 可用于治疗多种肝病所致的胆汁淤积, 治疗剂量 UDCA 为 10 ~ 15 mg kg -1 d- 1 (A1) SAMe 初始治疗使用注射用 SAMe, 每日 0.5 ~ 1.0 g, 肌肉或静脉注射, 共 2 周 维持治疗, 使用 SAMe 片, 每日 1.0 ~ 2.0 g(b1) 7. 免疫机制介导的胆汁淤积需充分权衡治疗收益和可能的不良反应, 可试用肾上腺糖皮质激素 (B1) 积极内科治疗无效时也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗 (C1), 出现严重肝衰竭者可以考虑肝移植 (A1) 九 常见胆汁淤积性肝病诊断和治疗 PBC PSC AIH 和药物性胆汁淤积见相关诊治共识或指南, 在此不再赘述 ( 一 ) 病毒性肝炎合并胆汁淤积 1. 诊断 : 各型病毒性肝炎均可引起胆汁淤积, 可分为急性 慢性两型 胆汁淤积型肝炎 ( 或称淤胆型肝炎 ) 是病毒性肝炎的一个临床类型, 其临床表现与肝外梗阻性黄疸相似, 有些病例很难与之鉴别而造成误诊 该型肝炎起病时自觉症状常较轻, 以戊型肝炎病毒感染多见, 进而可有皮肤瘙痒和疲倦, 常有明显肝脏肿大, 除了 ALT AST GGT 和 ALP 内胆汁淤积和肝外阻塞性胆汁淤积两类 [7,10] 肝内胆汁淤积的基本病理变化是胆汁从肝小叶第三区肝细胞开始, 表现为肝细胞内胆汁淤积, 肝细胞呈羽毛状变性, 伴毛细胆管扩张胆栓形成 严重时以扩张含胆栓的毛细胆管为中心, 肝细胞 第 1 步 ALP 升高 确认是肝源 ALP 升高 病史 体格检查和超声检查 ( 一 ) 治疗原则治疗原则是去除病因和对症治疗 最有效治疗是病因治疗, 如手术或经内镜取结石, 手术切除肿瘤, 对 PBC 和 PSC 可用 UDCA, 对药物性和酒精性肝病及时停用有关药和 升高外, 也可有胆红素明显升高, 以结合胆红素为主 慢性肝炎基础上发生上述临床表现者, 可诊断为慢性淤胆型肝炎 急性淤胆型肝炎尚需与重型肝炎和妊娠急性脂肪肝进行鉴别 妊娠急性脂肪肝发生于妊娠晚期女性, 尿胆红素往往阴 呈腺泡样排列, 形成胆汁花环, 这是肝内胆汁淤积的特征性病理变化 可见肝窦内增生肥大的库弗细胞吞噬胆汁, 门管 超声检查正常无明显临床症状 超声检查异常 ( 胆管扩张或局部损害 ) 或由明显临床症状 戒酒最为重要, 乙型和丙型病毒性肝炎进行抗病毒治疗, 自身免疫性肝炎可用皮质激素取得缓解 性, 尿胆原阳性, 超声检查为明显脂肪肝, 易与淤胆型肝炎区别 病毒性肝炎合并胆汁淤积者, 若见 酶疸分离 现象, 区小叶间胆管胆汁淤积伴胆栓形成 电镜观察显示毛细胆管微绒毛水肿 变短, 直至消失 肝外阻塞性胆汁淤积组织病理学特征为门管区周边肝内胆汁湖伴胆汁肉芽肿形成, 长期 第 2 步 AMA 和 ANA 检测 AMA 和 PBC 特异的 ANA 均阴性 AMA 或 PBC 特异的 ANA 阳性 ( 二 ) 药物治疗药物治疗目的是改善由于胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤 主要的药物有 UDCA 和 S- 腺苷蛋氨酸 临床上易误为重型肝炎, 但两者的处理和转归各异 重型肝炎黄疸加深常与肝功能损害平行发展, 消化道症状也较明显, 尤其是凝血酶原活动度进行性下降, 可进行鉴别 诊断依据 肝外阻塞可引起肝内继发性胆汁淤积 胆汁淤积的后期可引 无用药史 有用药史 PBC (S-adenosyl-L-methionine,SAMe) UDCA 可用于治疗 为病毒性肝炎血清标志物阳性,ALP 和 GGT 升高, 并排除 起门管区纤维化, 甚至胆汁性肝硬化 七 诊断和鉴别诊断 1. 胆汁淤积性肝病诊断标准 : 目前有关胆汁淤积性肝病 第 3 步 肝活检 正常 停药观察 胆道或其他损害 建议进行诊断 PBC PSC ICP 囊性纤维化 肝移植后淤胆 药物性胆汁淤积 PFIC 和 Alagille 综合征等 [2,13-14] UDCA 的一般剂量为 10~15 mg kg -1 d -1,Byler 病和 Alagille 其他原因所致者 2. 治疗 : 首先强调病因治疗, 在此基础上进行保肝 改善胆汁淤积治疗 慢性乙型和丙型病毒性肝炎的治疗关键是 的诊断标准和具体的指标尚未统一, 以 ALP 和 GGT 作为诊断指标尚有一些争议 2009 年欧洲肝病学会 (EASL) 胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组建议 [2] ALP 超过正常上限 1.5 倍, 且 GGT 超过正常上限 3 倍 诊断胆汁淤积性肝病 鉴于现状以及利于国际交流, 本共识仍推荐 2009 年 EASL 胆汁淤积性肝病处理临床实践指南诊断标准作为胆汁淤积诊断标准, 即 ALP 超过正常上限 1.5 倍, 且 第 4 步 第 5 步 无硬化性胆管炎临床表现 MRCP± 内镜下超声 正常 狭窄 临床怀疑硬化性胆管炎 观察并回 ERCP 进一步进行特异性检查 到第 1 步 图 1 胆汁淤积性肝病诊断流程图 综合征剂量可增至 45 mg kg -1 d -1, 囊性肝纤维化剂量为 20~25 mg kg -1 d -1 SAMe 可用于肝细胞性胆汁淤积 ICP 和药物性胆汁淤积 用法 : 初始治疗, 使用注射用 SAMe, 每日 0.5 ~ 1.0 g, 肌肉或静脉注射, 共 2 周 维持治疗, 使用 SAMe 片, 每日 1.0 ~ 2.0 g, 口服 [15-16] 有免疫机制介导的胆汁淤积者可考虑应用肾上腺糖皮质激素, 凡拟应用者, 需充分权衡治疗收益和可能的不良反应 其他在 抗 HBV 和 HCV, 只要有适应证, 且条件允许, 就应进行规范的抗病毒治疗 [19-20] 抗 HBV 给予核苷 ( 酸 ) 类似物或干扰素治疗, 抗 HCV 给予干扰素联合利巴韦林 直接抗病毒药物 (DAAs) 蛋白酶抑制剂 聚合酶抑制剂等药物治疗 急性病毒性肝炎大多能自愈, 无须特殊药物治疗 患者只需适当休息, 平衡饮食 有些患者出现明显肝功能异常甚至出现黄疸, 可给予适当的药物治疗 胆汁淤积明显者可选用 GGT 超过正常上限 3 倍 但需注意在一些特殊胆汁淤积性肝 3. 与黄疸区别和联系 : 胆汁淤积和黄疸不完全等同, 胆 研究且有前景的药物有奥贝胆酸和非诺贝特类药物 [17-18] UDCA 和 / 或 SAMe 病如 PFIC 1 和 2 型及 BRIC 等,GGT 可不高 2. 诊断步骤 : 胆汁淤积性肝病诊断分三个步骤 首先是确定胆汁淤积是否存在, 可通过血清学方法确定 ; 接着影像学和内镜确定是阻塞性还是非阻塞性 ; 最后综合分析得出诊断 [ 包括病因 肝组织病理学 ERCP 和经皮肝穿刺胆管造 汁淤积包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积 [1] 黄疸是血液胆红素浓度增高, 使巩膜 皮肤等组织发生黄染的现象 有些疾病仅有胆红素代谢障碍, 而胆汁其他成分分泌和排泄正常, 如遗传性高胆红素血症 (Gilbert 综合征 Crigler-Najjar 综合征 Dubin-Johnson 综合征和 Rotor 综合征等 ) 和溶血 ( 三 ) 其他治疗出现重度黄疸或严重瘙痒经积极内科治疗无效时也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗, 主要包括血浆置换 (PE) 胆红素吸附 (PBA) 血浆滤过透析(PDF) 和分子吸附再循环系统 (MARS) 等, 这些治疗方法需要有经验的专科医 8. 各型肝炎病毒感染均可引起胆汁淤积型肝炎, 急性病毒性肝炎大多能自愈, 无须特殊药物治疗 慢性乙型和丙型肝炎治疗上首先选用抗 HBV 和 HCV 药物, 有胆汁淤积表现者可选用 UDCA 和 / 或 SAMe(1B)

3 928 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No.12 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No ( 二 ) 酒精性肝病合并胆汁淤积 2. 治疗 : 首先去除病因和诱因, 治疗原发基础疾病或 典型症状和体征见于新生儿期 相较于血清转氨酶 胆红素 增加了胆汁酸池, 同时增加了 UDCA 在胆汁酸池中的比 1. 诊断 : 酒精性肝病 (alcoholic liver disease,ald) 伴随疾病, 并改变生活方式, 如节食 运动 禁酒 戒烟 ; 和胆汁酸升高来说, 其血清 GGT 较低 ( 相较于胆道闭锁和 例, 降低毒性疏水性胆汁酸在胆汁中的比例 治疗 PBC 时, 是由长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤, 初期为酒精性脂肪 发展至失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症时肝移植可 Alagille 综合征 ) 肝组织学提示纤维化但无胆管增生, 大多 UDCA 标准剂量是 13 ~ 15 mg kg -1 d -1, 在治疗其他胆 肝, 进而发展为酒精性肝炎 肝纤维化, 最终导致肝硬化 能是挽救生命唯一有效的治疗选择 伴有胆汁淤积者选用 数患者在 12 岁前进展至终末期肝病 腹泻 胰腺炎 发育障 汁淤积肝病时, 甚至可用该剂量的 2 倍 治疗 BRIC 的合适 各型酒精性肝病均可发生胆汁淤积 结合饮酒史 ( 一般饮酒 UDCA 和 / 或 SAMe 碍和听力缺失是 ATP8B1 基因突变的肝外表现 Ⅱ 型 PFIC 剂量尚不明 有些报道提示 UDCA 可改善 BRIC 患者的瘙痒 时间超过 5 年, 乙醇摄入量男性 40 g/d, 女性 20 g/d, 或 2 周内有大量饮酒史, 乙醇摄入量 > 80 g/d) 临床表现 实验室和影像学检查常可明确酒精性肝病合并胆汁淤积的诊断 [21] 肝组织活检仅用于少数疑难病例, 旨在探明病因 病变程度 判断预后和指导治疗 如果怀疑存在肝外胆道梗阻, 则需进一步行 MRCP ERCP 和 ( 或 )PTC 等检查 10. 首先去除病因和诱因, 并以饮食 运动和行为纠正非药物治疗为主 (C1) 同时根据患者的代谢紊乱特点进行个体化治疗 ( 包括改善胰岛素抵抗 降血脂和减重等 ), 可选用 UDCA 和 / 或 SAMe(C1) ( 四 ) 遗传性胆汁淤积性肝病 既往称作 Byler 综合征, 主要是 ABCB11 基因突变所致, ABCB11 基因编码胆汁酸盐输出泵蛋白 (BSEP) 幼儿期临床 生物化学和进展期肝病的症状类似于 I 型 PFIC, 低水平 GGT 组织学检查提示有门脉炎症和巨细胞肝炎 电镜检查显示 PFIC1 有粗颗粒胆汁而 PFIC2 有液状胆汁 Ⅲ 型 PFIC 由编码毛细胆管磷脂转运体 -ABCB4-MDR3 的 ABCB4 基因 症状, 缩短发作病程, 并预防再次发作 考虑到 BRIC 患者发作病程的变化和非症状间隔期, 很难确定是 UDCA 还是其他治疗方法有效 SAMe 已被用于治疗伴有妊娠 服用雌激素以及其他药物所致的胆汁淤积, 其作用机制还不明 遗憾的是, 在一项单盲交叉研究中,BRIC 患者静脉注射 SAMe 并没改善瘙痒症状也没能减少生化指标异常 [34] 有报道鼻胆管引流可 2. 治疗 : 酒精性肝病的治疗原则是戒酒和营养支持, 减 1. 囊性纤维化相关的肝病 (cystic fibrosis-associated 突变所引起, 与 PFIC1 和 PFIC2 不同,PFIC3 患者的 GGT 缓解 BRIC [35] 反复发作的 BRIC 有发展成 PFIC 可能 轻酒精性肝病的严重程度, 改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症 戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施, 同时应重视营养支持治疗 酒精性肝病中研究最广泛的是激素使用, 但要排除胰腺炎 消化道出血 肾衰竭或活动性感染患者 对于合并胆汁淤积的重症病例, 推荐使用肾上腺皮质激素治疗, 如果使用激素 7 d 内黄疸无消 liver disease,cfald): 是一种常染色体隐性遗传性疾病, 第 7 染色体长臂上的跨膜转导调节蛋白 (CFTR) 基因突变引起 表现为肝肿大 至少两项肝功能实验持续升高和超声检查异常, 可伴有先天性胆汁淤积 肝脂肪变 局灶或多叶性肝硬化 CFALD 并发症是囊性纤维化相关死亡第二位最常见的原因 [24] (1) 诊断 :CFALD 尚未有明确诊断标准 通常明显升高, 组织学检查除发现门脉炎症和纤维化 / 肝硬化外, 尚有弥漫性胆管增生 PFIC3 可伴发肝内胆石症 (2) 治疗 : 无证据显示有对 PFIC 长期预后有益的治疗方法 对儿童患者, 普遍推荐予以补充中链甘油三酯和脂溶性维生素 UDCA 可改善 50% PFIC3 患者的生物化学指标, 但对 PFIC1 和 PFIC2 不起作用 [30] 利福平可缓解瘙痒 有报道部 13. BRIC 特征是反复发作的自限性严重瘙痒 胆汁淤积和黄疸, 可持续数周至数月, 常有数月或数年的无症状期 (C1) 尚无治疗 BRIC 的有效方法,UDCA 或鼻胆管引流治疗尚处于试验阶段 (C2) 4. Alagille 综合征 :Alagille 综合征主要发生于儿童及 退, 提示无应答, 应停用激素, 避免不良反应发生 美国肝 1/3 患者有肝肿大, 其可由 CFALD 或肺心病肝充血所致 分胆道分流和回场旷置可改善 PFIC1 及 PFIC2 症状和体征 [31] 青少年, 表现为轻重不等的胆汁淤积 临床上表现为以胆汁 [22] 病研究学会 (AASLD) 的酒精性肝病诊疗指南中推荐的 ALP ALT AST 胆红素和 GGT 持续异常超过 1.5 ULN 对晚期 PFIC, 建议予肝移植治疗 淤积伴瘙痒和小叶间胆管减少及心血管系统 眼 骨骼 面 预后评估方法是 Maddrey 辨别函数 (Maddrey discriminant function,mdf),mdf = 4.6 ( 患者凝血酶原时间 - 对照凝血酶原时间 )+ 总胆红素 (mg/dl) 激素使用的阈值(MDF 评分 32 定义为高风险病死率患者 ) 可能存在一个最大限度, 超过这个阈值, 以减少炎症级联反应的内科治疗可能弊大于利 当 MDF 评分 > 54 的患者使用激素较非使用患者有更高的病死率 AASLD 指南建议应用激素治疗的剂量和疗程 40 mg/d,4 周, 后减量维持 2 ~ 4 周或停药观察 应用激 时应当进一步检查以严格评估肝损害 ( 凝血酶原时间 白蛋白 ) 并排除其他原因的肝病 ( 例如药物 毒素 感染 胆道闭锁 胆石症 抗胰蛋白酶缺乏症 自身免疫性肝炎 PSC 或其他原因的胆道梗阻 ) 超声检查可发现 CFALD 的征象如肝肿大或胆道异常, 肝脏内见数量及大小不一的无回声占位病变 CT 可显示囊肿的大小及残存多少正常肝组织 由于许多患者有局灶性纤维化 肝硬化的存在, 肝活组织检查意义不大 [25] (2) 治疗尚无证明对 CFALD 预后有益的治疗药物 推荐予 和 3 型 PFIC 均为少见的发生于幼儿和青少年期的慢性进展性胆汁淤积疾病 1 型和 2 型 PFIC 以低 GGT 严重瘙痒和各种肝外表现为特征 PFIC 尚无有效的治疗方法 (C2) UDCA 可改善部分 PFIC3 患者的血清肝功能指标 (C2) 部分胆汁分流对 PFIC1 和 PFIC2 的临床和生化指标有益 (C2) 晚期患者推荐予以肝移植 (B1) 3. 良性复发性肝内胆汁淤积 ( BRIC) :BRIC 特征是反 部异常为特征的多系统损害, 其他少见的临床表现有肾损害 神经血管和胰腺的异常等 病因是 JAG1 或 Notch2 基因缺失, 包括整基因缺失 蛋白截短 剪接和错义突变 该基因编码对细胞分化起重要作用的 Notch 信号通路的配体 病变缺陷可能位于第 20 号染色体短臂 [36] Alagille 综合征的诊断主要依据 Alagille 提出的标准 [37], 包括 :1 肝脏组织学检查发现小叶间胆管减少 ;2 在 5 大临床特征 ( 包括慢性胆汁淤积症 心脏疾病 骨骼异常 眼睛异常和特征性的面部异常 ) 中至 素同时给予 UDCA 和 / 或 SAMe 治疗 以优化胆汁淤积患者的营养状态以避免维生素缺乏和营养不 复发作的自限性严重瘙痒 胆汁淤积和黄疸, 可持续数周 少存在 3 项 ; 其他系统表现少见, 主要侵犯肾脏和神经血管 良, 但未被证明有效 予以 20 ~ 30 mg kg -1 d -1 UDCA 至数月, 常有数月或数年的无症状期 尽管每次 BRIC 发作 系统 目前尚无有效的治疗方法 有报道部分胆道分流可缓 9. 酒精性肝病合并胆汁淤积提示预后不良, 戒酒是酒精 显示可持续改善肝功能 刺激受损胆管胆汁的分泌 改善组 可与严重的死亡率有关, 但不会发生进行性肝损伤和肝硬 解其严重瘙痒 [2] 性肝病最主要的治疗措施, 同时应重视营养支持治疗 (B1) 合并胆汁淤积的重症病例, 如果 MDF 评分 > 32, 且排除胃肠道出血 细菌感染等激素禁忌证, 推荐使用肾上腺皮质激素治疗,40 mg/d 使用 4 周, 然后减量维持 2 ~ 4 周或者停药, 并应用 UDCA 和 / 或 SAMe(B1) ( 三 ) 非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积 1. 诊断 : 非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 可有临床生化上的胆汁淤积表现以及组织学肝内胆管病变, 但这不是 NAFLD 的特征性表现, 更常见于一些继发于特殊病因的 NAFLD, 如全胃肠外营养 药物 / 毒物 丙型肝炎 空 - 回肠旁路减肥术后和肝豆状核病变等 [23] 胆汁淤积的出现与这些致病因素本身相关 NAFLD 发展到肝硬化 肝功能衰竭等终末期肝病阶 织学指标 (2 年以上 ) 和营养状态 [26-27] 该病患者一般寿命长, 预后常取决于同时存在的肾囊肿病的严重程度, 癌变极少 本病很少需要手术治疗, 有急性症状时可在超声指导下穿刺抽液, 但囊液可重新产生 当患者日常生活严重受限或者终末期患者可考虑肝移植 [28] 11. 长期随访发现,CFALD 可发生于 1/3 的囊性纤维化患者 肝肿大 肝功能异常及肝脏超声检出肝脏内见数量及大小不一的无回声占位病变可诊断 (C2) 未证实对 CFALD 有长期疗效的治疗方法 (C2) UDCA(20 ~ 30 mg kg -1 d -1 ) 可改善 CFALD 的肝功能和组织学指标 (C1) 日常生活严重受限或者终末期患者考虑肝移植治疗 (B1) 2. 进行性家族性肝内胆汁淤积 (PFIC): 是一种以慢性 化 肝组织学表现胆汁淤积伴胆管阻塞 汇管区扩张 单核细胞浸润和某些肝细胞变性 缓解期肝组织学和肝功能正常 1 型和 2 型 BRIC 为青少年和成人急性胆汁淤积性疾病, 是 PFIC1 和 PFIC2 的良性表现形式, 主要由 ATP8B1 和 ABCB11 基因的错义突变引起 [32] BRIC1 可伴有胰腺炎, 而 BRIC2 可伴发胆石症 BRIC 的诊断标准 [33] :1 持续数月到数年的无症状间隔黄疸至少发作 2 次 ;2 实验室指标符合肝内胆汁淤积 ;3 GGT 正常或仅轻微升高 ;4 继发于胆汁淤积之后严重的瘙痒症 ;5 肝组织学证实小叶中心性胆汁淤积 ;6 胆管造影术显示肝内或肝外胆管正常 ;7 没有已知的其他导致胆汁淤积的因素 ( 如药物和妊娠等 ) 其关键要求是至少 6 个月的无症状间隔性多次黄疸发作, 且无药物或毒性物质接触史或胆管疾病等诱因 因此 BRIC 与 14. Alagille 综合征主要发生于儿童及青少年, 由 JAG1 或 Notch2 基因缺失导致胆汁淤积伴瘙痒和小叶间胆管减少及心血管系统 眼 骨骼 面部异常为特征的多系统损害, 尚无有效的治疗方法, 部分胆道分流可缓解其严重瘙痒 (C2) ( 五 ) 妊娠肝内胆汁淤积 (ICP) ICP 的发病机理涉及多种因素, 遗传 激素和环境因素起到重要作用 患 ICP 后, 经母体流向胎儿的胆汁酸增加, 表现为胆汁酸在羊水 脐带血和胎粪中升高 孪生妊娠时 ICP 发病率增高以及大剂量服用避孕药和孕酮可诱发 ICP 支持激素在该病发生中起关键作用 [38] 同一家族成员 ICP 发病率增加以及种族间的差异说明了遗传因素的作用 最近遗传学研究鉴定出毛细胆管转运蛋白基因变异体 [ATP- 结合盒 段, 或者是合并其他类型的肝病时也可有胆汁淤积表现 部 胆汁淤积为特征的常染色体隐性遗传疾病, 毛细胆管转运蛋 其他原因导致的慢性胆汁淤积和瘙痒的鉴别诊断相对直接 (ABC) 转运体 B4 = 磷脂酰胆碱转移酶,ABC 转运体 B11= 分 NAFLD 在单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 白基因 ATP 结合盒 (ATP-binding cassette,abc) 转运 明了 由于 BRIC 的病因不明, 没有预防和限制发作病程 胆酸盐输出泵,ABC 转运体 C2 = 结合型有机离子转运体, 阶段也有血清 GGT ALP 和总胆汁酸轻中度升高 伴有 蛋白基因突变所致 [29] 婴儿期发病, 通常在 10 年内进展至 的特异性治疗 治疗的关键是缓解症状直到瘙痒和其他症 ATP8B1 = FIC1] 和某些 ICP 患者调节物 [ 胆酸盐感受器法尼 ALP 和 GGT 显著升高的 NAFLD 患者有肝组织学上肝细胞 肝硬化 [30] (1) 分类 :PFIC 包括 3 种类型,I 型 PFIC, 既 状自然消退 胆汁淤积引发严重瘙痒的替代治疗是酶诱导 醇 X 受体 (FXR)] 妊娠过程中, 当激素和其他底物超过 或胆管病变,NAFLD 出现胆汁淤积可能提示肝损伤更严重 往称作 Byler 病, 主要是 ATP8B1 基因突变所致 肝病的 剂利福平, 次选苯巴比妥 BRIC 患者给予 UDCA 治疗后 毛细胆管转运体转运能力时, 毛细胆管转运体轻度功能不全

4 930 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No.12 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No 就能诱发胆汁淤积 目前, 遗传学检测仅限于实验研究, 并不用于诊断或进行危险性分级 因此如产后胆汁淤积 ( 伴有 GGT 水平升高 ) 持续存在, 可考虑进行 ABCB4 突变分析 1. 诊断 :ICP 是病因不明妊娠特发性可逆的胆汁淤积性疾病, 出现于妊娠晚期, 并在分娩后自发地迅速改善 其特征为 :(1) 妊娠期有严重瘙痒 ( 多数起始于妊娠第二或第三阶段 );(2) 血清 ALT 和空腹血清胆汁酸和甘胆酸升高 ;(3) 产后 (4 ~ 6 周内 ) 症状和体征自发缓解 [38] 瘙痒导致孕妇不适和烦恼,ICP 也增加早产和胎儿猝死风险 一般预后较好, 但黄疸久者, 因缺乏维生素 K 依赖性凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅹ, 产时可发生大出血 本症对胎儿影响较大, 发生胎儿宫内窘迫 早产和死胎的危险性相对较高 胆汁酸是妊娠肝内胆汁淤积最敏感的指标, 可先于其他血清肝功能试验出现异常 确诊 ICP 可根据临床表现结合血清甘胆酸及总胆汁酸 2 个指标, 血 15. ICP 诊断依据 :(1) 妊娠期瘙痒 ;(2) 血清 ALT 水平以及空腹胆汁酸和甘胆酸水平升高 ;(3) 除外其他原因的肝功能异常或瘙痒 产后肝功能完全正常后, 可确诊 ICP(B2) 16. ICP 产妇自发性或医源性早产率增加 (B1) UDCA 和 SAMe 可用于妊娠第二或第三期有胆汁淤积且有症状的患者, 可缓解瘙痒并能改善血清肝功能指标 (B1), 但缺乏有关胎儿保护和并发症减少数据 (C2) 凝血酶原时间延长时应补充维生素 K(C2) 分娩时间应根据个体情况决定(C2) 十 肝外表现及处理 ( 一 ) 瘙痒瘙痒是胆汁淤积的并发症之一, 是一种仅有皮肤不快感觉而无原发性皮肤损害的症状, 这种感觉无论在性质 持续性及定位上均不同于触觉和痛觉 胆汁淤积性瘙痒的发病机 利福平治疗美沙酮 ( 一种镇痛药 ) 成瘾患者时可引起阿片戒断反应, 因此利福平可能存在阿片拮抗作用, 进而缓解胆汁淤积性瘙痒 值得注意的是, 使用利福平后患者尿色变红, 还可出现中毒性肾损害 肝毒性, 偶有溶血发生 同时, 治疗瘙痒剂量范围内的利福平可有肝脏毒性, 所以用药期间必须随访肝功能 另外, 利福平可通过干扰维生素 D 的吸收而加重骨质软化 ; 通过超敏反应引发胆汁淤积性肝炎, 甚至发生胆汁淤积性瘙痒等并发症 事实上, 由于利福平潜在的副作用, 对于其在胆汁淤积性肝病患者瘙痒治疗上应慎用 口服阿片受体拮抗剂纳曲酮 25 mg/d 可用于治疗瘙痒, 少数患者可有恶心 呕吐 轻度疼痛等副作用 纳曲酮有一定程度的肝脏毒性, 使用时需监测肝功能 纳曲酮的代谢产物可以在失代偿性肝病患者体内积聚, 因此这些患者使用此药时需谨慎 [50] 这类药物应先小剂量使用, 再逐渐提高剂量, 以 间, 然而对伴随的疲劳症状无明显的改善作用 肝脏移植也不能降低疲劳的发生, 甚至在肝脏移植 1 年后, 疲劳仍是使患者痛苦的症状, 尽管疲劳程度减轻 避免刺激, 提倡健康的生活方式, 包括足够的睡眠 有规律的锻炼 戒酒和戒咖啡等都有好处 抗抑郁药可以部分减轻抑郁患者的疲劳 21. 排除患者的贫血 糖尿病 甲状腺功能减退 肾和肾上腺功能不全及抑郁等表现, 足够的睡眠 有规律的锻炼 戒酒和晚上戒咖啡等对疲劳恢复有好处 (C2) 22. 选择性 5-HT 3 受体拮抗剂如昂丹司琼 阿片受体拮抗剂和中枢神经兴奋药莫达非尼 (100 ~ 200 mg/d) 等疗效有待证实, 抗抑郁药可以部分减轻抑郁患者的疲劳 (C2) 肝移植对疲劳改善无明显作用 (C1) ( 三 ) 骨质疏松 甘胆酸升高 μmol/l 或总胆汁酸升高 10 μmol/l 制尚不清楚 [44], 大多数的学者认为瘙痒可能与血清自分泌运 免引起类似麻醉药的戒断作用 如上述药物均无效也可应 骨质疏松以单位体积骨组织总量减少为特征, 骨松质表 可诊断 ICP [39] 妊娠期间胆汁酸水平 40 μmol/l 与胎儿并 动因子 (autotaxin) 活性增加和溶血磷脂酸形成有关 此外, 用选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂舍曲林治疗, 初始剂量一 现为骨小梁明显减少 变薄, 骨密质表现为骨皮质变簿 疏 发症增加相关 ABCB4 变异的 ICP 患者 GGT 水平增高, 否 胆汁酸盐 内源性阿片肽 5- 羟色胺 感觉神经元的过度兴 次 50 mg/d, 数周后增加至 100 mg/d [51] 近年来, 紫外照射 松 骨质疏松可引起骨折, 尤易发生在椎体 髋骨和前臂 则 GGT 正常 10% ~ 15% 患者血清结合胆红素中度升高出 奋 雌激素和孕激素 肝肠瘙痒原改变 遗传因素 ( 如 ICP) 血浆置换和体外白蛋白透析 鼻胆管引流也用于改善胆汁淤 终末期肝病和重度胆汁淤积患者骨质疏松风险增加, 发生率 现轻度黄疸 ICP 诊断要求排除其他疾病, 包括皮肤疾病 等也可能与瘙痒相关 [45] 瘙痒的严重度评分有下列三种 :(1) 积性瘙痒, 并获得较好的疗效 肝移植可应用于药物和其他 为 9% ~ 60%, 可能与维生素 D 缺乏 营养不良等有关 骨 肝胆系统疾病 ( 肝炎病毒 EB 病毒 巨细胞病毒和 ABCB4 视觉模拟评分 (visual analogue scale,vas) : 瘙痒的严重 方法疗效不佳的患者 质疏松治疗包括健康的生活方式 补充钙剂和维生素 D 以及 缺陷症等导致的肝损害, 以及自身免疫性肝病 ), 且通过产后访视复查做出最后诊断 超声检查有助于排除其他严重肝病及肝胆系统结石, 肝活检通常是非必需的 妊娠期血清肝功能试验异常除 ICP 外, 尚需考虑先兆子痫 (HELLP 综合征 ) 和妊娠急性脂肪肝 [39] HELLP 综合征 (hemolysis,elevated liver enzymes and low plateletcount) 以溶血 肝酶升高和血小板减少 ( 常 < /L) 为特点, 是妊娠期高血压疾病的严重并发症, 多数发生在产前, 胆红素多数 < 5 mg/dl(< 85 μmol/l), 影像学显示肝坏死 血管瘤 肝破裂 妊娠急性脂肪肝是一种妊娠晚期的急性肝脂肪变, 大多累及年轻初产妇, 多在妊娠最后三个月内或产后早期发生, 起病急骤, 预后凶险, 临床表现如同急性重型肝炎, 表现为急性肝功能衰竭, 常伴有肾功能衰竭, 影像学显示肝脏脂肪变 产后出现持续性的异常应当考虑其他慢性肝病如 PBC PSC ABCB4 缺失的可能或慢性丙型肝炎 这些疾病可能在妊娠晚期出现瘙痒 性也可按皮肤抓痕分为 : 抓痕 斑块 结节和 / 或疤痕, 根据轻中重程度分别评分 0 ~ 3(4) 分, 总分从 0 分无瘙痒到 10 分严重瘙痒 [46] (2) 瘙痒严重程度量表 (itch severity scale,iss) 包括频率 睡眠 心情 性欲 性功能 李克特量表 (Likert scale) 评估瘙痒强度 瘙痒涉及的体表面积 7 项, 总评分范围可以从 0 分无瘙痒到 21 分即最严重的瘙痒 [47] (3) 半定量评估瘙痒 : 根据瘙痒频率分为 4 个阶段 : 偶尔瘙痒 无临床症状的每天间断性瘙痒 出现临床症状的每天间断性瘙痒和持续性瘙痒 [48] 多个药物可以单独或者联合应用治疗胆汁淤积性肝病瘙痒, 包括考来烯胺 抗组胺药 孕烷 X 受体激动剂 阿片受体拮抗剂 5-HT 受体拮抗剂, 其具体治疗仍无明确的理论基础 考来烯胺 ( 消胆胺 ) 是一种具有降低血清胆固醇水平作用的不吸收阴离子交换树脂, 可减低胆汁酸肠肝循环, 从而降低血清胆汁酸水平, 减轻瘙痒 治疗瘙痒推荐剂量是每日 4 g, 最大不超过 16 g 考来烯胺有异味, 并可引起消化 17. 考来烯胺治疗瘙痒的推荐剂量是每日 4 g, 最大剂量不超过 16g, 与 UDCA 和其他药物服用的间隔至少在 4 h 以上 (B1) 18. 口服阿片受体拮抗剂纳曲酮治疗瘙痒先小剂量口服 25mg/d, 无效后再逐渐提高剂量至 50 mg/d, 以免引起类似麻醉药的戒断作用 (C1) 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂舍曲林治疗瘙痒初始剂量 50mg/d, 数周后可增加至 100 mg/d(c2) 19. 利福平治疗瘙痒开始一般以 150 mg/d 单剂口服, 有效后继续服用 如无效, 可隔周阶梯增加剂量至 600 mg/d, 用药期间必须随访肝功能 由于利福平潜在的副作用, 对于其在胆汁淤积性肝病患者瘙痒治疗上应慎用 (B2) 20. 上述治疗无效者可考虑选用紫外照射 血浆置换和体外白蛋白透析及鼻胆管引流等可改善胆汁淤积性瘙痒 (C2) 药物和其他方法疗效不佳的患者可考虑肝移植 (C2) ( 二 ) 疲劳 药物干预 坚持健康的生活方式包括摄人富含维生素 D 钙 低盐和适量蛋白质的均衡膳食, 避免嗜烟 酗酒, 慎用影响骨代谢的药物, 进行适度的肌力锻炼和康复治疗 国外推荐剂量为元素钙 mg/d, 维生素 D800 IU/d 我国营养协会推荐成人每日钙摄入量 800 mg( 元素钙 ); 绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为 mg 维生素 D 的成年人推荐剂量为 200 IU/d; 老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍, 故推荐剂量为 400 ~ 800 IU/d 维生素 D 用于治疗骨质疏松时, 剂量应该为 800 ~ IU/d 流行病学资料支持补钙 (1 000 ~ mg/d) 和增加维生素 D(400 ~ 800 IU/d) 摄入, 这可减少或逆转骨质自然丢失的速度, 但无支持或反对的实验证据 激素替代疗法对绝经后的女性有效 [55] 由于存在诱发肝细胞癌的风险, 男性患者应避免使用睾酮 研究证据支持使用二膦酸盐类如阿仑磷酸钠 (10 mg/d) 治疗骨质疏松 [56], 支持应用雷洛昔芬和氟化钠数据有限 [57] 骨矿密度测量可用于骨质疏松治疗和随访 [58] 2. 治疗 : 对 UDCA(10 ~ 2 mg kg -1 d -1 ) 进行随机临床试验的结果表明其可作为治疗 ICP 的一线药物 UDCA 可以改善 67% ~ 80% ICP 患者的瘙痒和血清肝功能结果 [40-41], 但最近的实验结果表明, 由于胎儿并发症的发病率低, 应用 UDCA 和安慰剂治疗的两组患者, 其并发症降低的比率无差别 SAMe 疗效逊于 UDCA, 但可能有附加效果 [15-16] 如果经数天 UDCA 标准治疗后瘙痒无适当减轻, 或可选择 SAMe 或根据个体情况考虑使用利福平 局部搽剂是安全的, 但效果不清楚 在药物治疗的同时, 还需要注意产科情况 强调 道症状, 如便秘 腹胀等, 因而耐受性较差, 长期用药可加重脂肪泻, 致脂溶性维生素缺乏 UDCA 和 SAMe 在治疗胆汁淤积过程中对瘙痒症状也有改善作用 一项研究纳入 84 例 ICP 瘙痒患者, 随机分组, 分别使用 UDCA 考来烯胺观察病情改善情况 经过为期 14 d 的治疗,UDCA 治疗瘙痒症状有效率达 66.6%, 远远超过考来烯胺有效率 19.0%(P < 0.05), 且 UDCA 在瘙痒评分方面改善也远远超过考来烯胺 [49] 对 46 例 ICP 患者分别给予 UDCA SAMe 口服治疗研究显示, 患者瘙痒评分均有不同程度的改善 [16] 孕烷 X 受体激动剂利福 胆汁淤积患者常常有疲劳症状, 尤其是 PBC 疲劳是一个复杂的症状, 包括持续的衰竭感觉, 正常工作能力缺失, 心理和生理功能的下降 由于其是非特异性症状, 且缺乏客观的评估方法, 所以直到现在仍然被大家所忽视 目前对疲劳的发病机制及其治疗依旧不清楚 [52] 当前尚无有效改善胆汁淤积性肝病患者疲劳症状的治疗方法 需要注意的是治疗前需排除患者的贫血 糖尿病 甲状腺功能减退 肾和肾上腺功能不全及抑郁等表现 目前可能的治疗方法和药物有选择性 5-HT3 受体拮抗剂如昂丹司琼 阿片受体拮抗剂和中枢 23. 建议患者补充钙及维生素 D 预防骨质疏松 成人每日钙摄入量 800 mg ; 绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为 mg 维生素 D 的成年人推荐剂量为 200 IU/d ; 老年人推荐剂量为 400 ~ 800 IU/d(C1) 支持二膦酸盐类如阿仑磷酸钠 (10 mg/d) 治疗骨质疏松, 支持应用雷洛昔芬和氟化钠数据有限 (C2) 每年骨矿密度测量可用于骨质疏松治疗和随访 (C2) ( 四 ) 脂溶性维生素缺乏 治疗过程中加强胎儿监护, 把握终止妊娠时机, 对降低围生 平也可改善瘙痒, 也可作为治疗药物 [49-50] 利福平开始一般 神经兴奋药莫达非尼等治疗, 莫达非尼起始剂量 100 mg 根 胆汁淤积时肝脏分泌胆汁到小肠障碍, 肠内胆盐减少, 儿死亡率具有重要意义 妊娠 35 周后, 若出现病情进展 宫 以 150 mg/d 单剂口服, 有效后继续服用 如无效, 可隔周 据患者耐受情况和对药物的反应逐渐增加剂量到 200 mg, 但 可出现脂溶性维生素缺乏和脂肪泻, 因此需要适当补充脂溶 缩不能抑制 胎动异常 胎心率变异或应激试验无反应 羊 阶梯增加剂量至 600 mg/d 利福平可以改善继发于 PBC 的 其疗效有待进一步研究证实 [53-54] UDCA 是 PBC 治疗的有 性维生素 [2] 如凝血酶原时间延长, 肌注维生素 K(10 mg/d), 水胎粪污染等, 应把握时机, 积极终止妊娠 [42-43] 胆汁淤积性瘙痒, 其确切机制尚未阐明, 但有研究表明, 用 效药物, 它可以延缓疾病的发展进程, 延长移植前的生存时 直至正常 因维生素 A 所致的夜盲, 口服维生素 A ~

5 932 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No.12 中华肝脏病杂志 2015 年 12 月第 23 卷第 12 期 Chin J Hepatol, December 2015, Vol.23, No IU/d 维生素 E 缺乏少见, 可口服予以补充 建议 liver[m]. 6th edition. Elsevier Churchill Livingstone, 2012: and revised edition[j]. Chin J Hepatol, 2010, 18(3): (in series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support 测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要, 但目前尚没有得到普遍使用和推广 24. 凝血酶原时间延长, 注射维生素 K1(10 mg/d), 直至正常 维生素 A 所致的夜盲, 口服维生素 A ~ IU/d 维生素 E 缺乏少见, 可口服予以补充 10~100 mg/d 维生素 D 补充 400 ~ 800 IU/d(C2) 十一 待解决的问题尽管近年来在胆汁淤积性肝病的诊断和治疗方面有不少进展, 但该领域仍面临诸多问题和挑战 有关胆汁淤积的发生机制尤其是其分子机制还有很多未阐明 ; 胆汁酸转运蛋白遗传和变异对胆汁淤积性肝病发生和发展的影响 ; 胆汁淤积中胆汁酸的成分及其对肝脏及全身的影响如何有待进一步研究 ; 胆汁淤积性肝病诊断标志物及诊断标准需进一步完善和验证 ; 治疗上尚需要更有效的药物和方法等 [8] Bacon BR, O Grady JG, Di Bisceglie AM, et al. Comprehensive clinical hepatology[m]. Second Edition. Elsevier, 2006: 87. [9] Siddique A, Kowdley KV. Approach to a patient with elevated serum alkaline phosphatase[j]. Clin Liver Dis, 2012, 16(2): [10] Geller S, Petovic LM. Evaluation of cholestasis//biopsy interpretation of the liver[m]. 2nd edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2009: [11] Freeman ML, Nelson DB, Sherman S, et al. Complications of endoscopic biliary sphincterotomy[j]. N Engl J Med, 1996, 335(13): [12] Heathcote EJ. Diagnosis and management of cholestatic liver disease[j]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5(7): [13] Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis[j]. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2006, 3(6): [14] Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited[j]. Chinese) 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010 年版 )[J]. 中华肝脏病杂志, 2010, 18(3): [24] Colombo C, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Liver disease in cystic fibrosis: A prospective study on incidence, risk factors, and outcome[j]. Hepatology, 2002, 36(6): [25] Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for management of liver and biliary tract disease in cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Foundation Hepatobiliary Disease Consensus Group[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1999, 28 Suppl 1: S1-13. [26] Colombo C, Battezzati PM, Podda M, et al. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis[J]. Hepatology, 1996, 23(6): [27] van de Meeberg PC, Houwen RH, Sinaasappel M, et al. Low-dose versus high-dose ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis-related group[j]. BJOG, 2004, 111(7): [42] Kenyon AP, Piercy CN, Girling J, et al. Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases[j]. BJOG, 2002, 109(3): [43] Roncaglia N, Arreghini A, Locatelli A, et al. Obstetric cholestasis: outcome with active management[j]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002, 100(2): [44] Kremer AE, Beuers U, Oude-Elferink RP, et al. Pathogenesis and treatment of pruritus in cholestasis[j]. Drugs, 2008, 68(15): [45] Bolier R, Oude Elferink RP, Beuers U. Advances in pathogenesis and treatment of pruritus[j]. Clin Liver Dis, 2013,17(2): [46] Kuiper EM, van Erpecum KJ, Beuers U, et al. The potent bile acid sequestrant colesevelam is not effective in cholestatic pruritus: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial[j]. Hepatology, 2010, 52(4): [47] Krause K, Kessler B, Weller K, et al. German version of ItchyQoL: Hepatology, 2002, 36(3): cholestatic liver disease. Results of a randomized study with 1-year validation and initial clinical findings[j]. Acta Derm Venereol, 2013, 参加本共识撰写和讨论的专家人员名单 ( 排名不分先后, 按姓氏汉语拼音为序 ) 陈成伟 成军 窦晓光 段钟平 范建高 傅青春 高春芳 韩涛 韩英 侯金林 胡和平 胡锡琪 黄建荣 贾继东 刘玉兰 陆伦根 马雄 茅益民 南月敏 牛俊奇 邱德凯 任红 尚佳 唐红 王贵强 王建设 王吉耀 王磊 王宇明 魏来 谢青 谢渭芬 许建明 徐铭益 徐小元 杨长青 [15] Binder T, Salaj P, Zima T, et al. Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy[j]. J Perinat Med, 2006, 34(5): [16] Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, et al. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis[j]. BJOG, 2004, 111(1): [17] Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate follow-up[j]. Scand J Gastroenterol, 1997, 32(4): [28] Swenson K, Seu P, Kinkhabwala M, et al. Liver transplantation for adult polycystic liver disease[j]. Hepatology, 1998, 28(2): [29] Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis[j]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012, 36 Suppl 1: S [30] Jacquemin E. Role of multidrug resistance 3 deficiency in pediatric and adult liver disease: one gene for three diseases[j]. Semin Liver Dis, 2001, 21(4): [31] Arnell H, Bergdahl S, Papadogiannakis N, et al. Preoperative 93(5): [48] Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy[j]. Gastroenterology, 2005, 129(3): [49] Khurana S, Singh P. Rifampin is safe for treatment of pruritus due to chronic cholestasis: a meta-analysis of prospective randomizedcontrolled trials[j]. Liver Int, 2006, 26(8): [50] Tandon P, Rowe BH, Vandermeer B, et al. The efficacy and safety 杨云生尤红曾民德张文宏张跃新庄辉 response to ursodeoxycholic acid[j]. Gastroenterology, 2015, 148(4): observations and short-term outcome after partial external biliary of bile Acid binding agents, opioid antagonists, or rifampin in the 周新民 邹晓平 参考文献 e8. [18] Beuers U, Trauner M, Jansen P, et al. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and diversion in 13 patients with progressive familial intrahepatic cholestasis[j]. J Pediatr Surg, 2008, 43(7): [32] Oude Elferink RP, Paulusma CC, Groen AK. Hepatocanalicular treatment of cholestasis-associated pruritus[j]. Am J Gastroenterol, 2007, 102(7): [51] Mayo MJ, Handem I, Saldana S, et al. Sertraline as a first-line [1] Kuntz K, Kuntz HD. Cholestasi[A]// Hepatology: principles and practice[m]. 2nd edition. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2006 : [2] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases[j]. J Hepatol, 2009, 51(2): [3] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations[j]. BMJ, 2008, 336(7650): [4] Bortolini M, Almasio P, Bray G, et al. Multicentre survey of the prevalence of intrahepatic cholestasis in 2520 consecutive patients with newly diagnosed chronic liver disease[j]. Drug Investigation, 1992, 4(Suppl 4): [5] Cheng J, Zhang WH, Wang JB, et al. A cross-sectional study on intrahepatic cholestasis indicators of viral hepatitis patients[a]. 2015, EASL. P0592. [6] Cao XX, Gao YQ, Zhang WH, et al. Cholestasis morbidity rate in first-hospitalized patients with chronic liver disease in Shanghai[J]. Chin J Hepatol, 2015, 23(8): (in Chinese) 曹旬旬, 高月求, 张文宏, 等. 基于上海市住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率的调查研究 [J]. 中华肝脏病杂志, 2015, 23(8): [7] Burt A, Portmann B, Ferrell L. MacSween s pathology of the beyond[j]. J Hepatol, 2015, 62(1 Suppl): S [19] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Disease, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)[j]. Chin J Hepatol, 2011, 19(1): (in Chinese) 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版 )[J]. 中华肝脏病杂志, 2011, 19(1): [20] European Association for Study of Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection[j]. J Hepatol, 2014, 60(2): [21] The Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for management of alcoholic liver disease: an updated and revised edition[j]. Chin J Hepatol, 2010, 18(3): (in Chinese) 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 酒精性肝病诊疗指南 (2010 年版 )[J]. 中华肝脏病杂志, 2010, 18(3): [22] O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ, et al. Practice parameters committee of the American College of Gastroenterology[J]. Hepatology, 2010, 51(1): [23] The Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease: an updated transport defects: pathophysiologic mechanisms of rare diseases[j]. Gastroenterology, 2006, 130(3): [33] Luketic VA, Shiffman ML. Benign recurrent intrahepatic cholestasis[j]. Clin Liver Dis, 2004, 8(1): , vii. [34] Everson GT, Ahnen D, Harper PC, et al. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: treatment with S-adenosylmethionine[J]. Gastroenterology, 1989, 96(5 Pt 1): [35] Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, et al. Nasobiliary drainage induces long-lasting remission in benign recurrent intrahepatic cholestasis[j]. Hepatology, 2006, 43(1): [36] Piccoli DA, Spinner NB. Alagille syndrome and the Jagged1 gene[j]. Semin Liver Dis, 2001, 21(4): [37] Alagille D. Alagille syndrome today[j]. Clin Invest Med, 1996, 19(5): [38] Lammert F, Marschall HU, Glantz A, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management[j]. J Hepatol, 2000, 33(6): [39] Hay JE. Liver disease in pregnancy[j]. Hepatology, 2008, 47(3): [40] Palma J, Reyes H, Ribalta J, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo[j]. J Hepatol, 1997, 27(6): [41] Williamson C, Hems LM, Goulis DG, et al. Clinical outcome in a treatment for cholestatic pruritus[j]. Hepatology, 2007, 45(3): [52] Jones DE. Fatigue in cholestatic liver disease: is it all in the mind?[j]. J Hepatol, 2007, 46(6): [53] Abbas G, Jorgensen RA, Lindor KD. Fatigue in primary biliary cirrhosis[j]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010, 7(6): [54] Jones DE, Newton JL. An open study of modafinil for the treatment of daytime somnolence and fatigue in primary biliary cirrhosis[j]. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25(4): [55] Boone RH, Cheung AM, Girlan LM, et al. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: a randomized trial of the efficacy and feasibility of estrogen/progestin[j]. Dig Dis Sci, 2006, 51(6): [56] Guañabens N, Parés A, Ros I, et al. Alendronate is more effective than etidronate for increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis[j]. Am J Gastroenterol, 2003, 98(10): [57] Levy C, Harnois DM, Angulo P, et al. Raloxifene improves bone mass in osteopenic women with primary biliary cirrhosis: results of a pilot study[j]. Liver Int, 2005, 25(1): [58] Newton J, Francis R, Prince M, et al. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis revisited[j]. Gut, 2001, 49(2): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 金生 )