耐药结核病规划 管 理 指 南 主审 马 主译 李 亮 翻译 徐彩红 许绍发 王黎霞 游永红 杜 建 i 姜晓颖 马 艳 高静韬

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1 耐 药 结 核 耐药结核病规划管理指南 2008年紧急修订版 病 2006年出现的广泛耐药结核病 XDR-TB 对全球尤其在 规 HIV 高流行地区的公共卫生造成严重威胁 削弱了人们对结核病的 划 有效控制成果 耐药结核病的诊断治疗进展和新证据的出现要求对 管 原有指南进行紧急修订 耐药结核病规划管理指南 2008年紧急修 理 订版 替代了WHO原有的出版物 指 本指南为不同地理 经济 社会环境地区提供了耐药结核病诊 南 断与管理新建议 以及用于规划监测 评价的数据记录 为了供中 低收入国家的结核病控制规划以及临床医生均能使用 支持国家完 成遏制结核病伙伴提出的 全球遏制结核病 年计划 本 指南提供了一些建议 相关信息请查询: Stop TB Department World Health Organization 20 Avenue Appia,1211-Geneva-27,Switzerland Web site: ww.who.int/tb Fax: Information Resource Center HTM/STB: 中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心 世界卫生组织结核病研究培训合作中心 翻译并出版 中华医学会结核病学分会

2 耐药结核病规划 管 理 指 南 主审 马 主译 李 亮 翻译 徐彩红 许绍发 王黎霞 游永红 杜 建 i 姜晓颖 马 艳 高静韬

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4 目 录 致谢 v 缩写词表 viii 概述 xi 2008年紧急修订版前言 xvii 第1章 耐药结核病背景信息 1 第2章 耐药结核病有效控制框架 8 第3章 政府承诺和协调 14 第4章 患者登记 细菌学检查和疗效定义 19 第5章 患者发现策略 26 第6章 实验室工作 36 第7章 耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗策略 50 第8章 单耐药和多耐药结核病 耐多药结核病外的其 它耐药结核病类型 75 第9章 特殊状况下的耐药结核病治疗 79 第10章 耐药结核病和人类免疫缺陷病毒感染 89 第11章 治疗初始评估 监测和不良反应处理 107 第12章 治疗可及性和耐药结核病的社区支持 120 第13章 耐多药结核病治疗失败患者的处理 129 第14章 耐多药结核病接触者的管理 133 第15章 耐药和感染控制 138 第16章 人力资源 培训和人员配置 143 第17章 二线抗结核药物的管理 148 第18章 IV类登记报告系统 152 第19章 以患者关怀为中心的耐药结核病管理 163 iii

5 附录附录 1 药物信息清单 171 附录 2 成人抗结核药物剂量 ( 以体重为基础 ) 191 附录 3 更多阅读建议 193 附录 4 结核病预防控制相关的法规 人权 患者权利 198 附录 5 临床试验药物的使用 ( 特许使用 ) 206 附录 6 关于本次指南修订 211 表格 215 iv

6 致 谢 WHO诚挚地感谢以下人员对2006年版及2008年紧急修订版所作出的 贡献 2006版 撰写委员会 Jaime Bayona Karin Bergström Kai Blöndal José Caminero Peter Cegielski Manfred Danilovits Jennifer Furin Victoria Gammino Malgorzata Grzemska Einar Heldal Myriam Henkens Vahur Hollo Fabienne Jouberton Boris Kazenniy Michael Kimerling Hans Kluge Kitty Lambregts Kayla Laserson Vaira Leimane Andrey Mariandyshev Fuad Mirzayev Carole Mitnick Joia Mukherjee Edward Nardell Lisa Nelson Paul Nunn Michael Rich Kwonjune Seung Alexander Sloutsky Tamara Tonkel Arnaud Trébucq Thelma Tupasi Francis Varaine Irina Vasilieva Karin Weyer Abigail Wright Ernesto Jaramillo Eva Nathanson Matteo Zignol 专家审核委员会 Marcos Espinal Paul Farmer Mario Raviglione Wang Xie Xiu 2008紧急修订版 指导组 Ernesto Jaramillo Salmaan Kevshavjee Kitty Lambregts Michael Rich Karen Weyer 主席 v

7 耐药结核病规划管理指南 指南咨询小组 Jaime Bayona, Socios En Salud, Sucursal Peru, Lima, Peru Jose Caminero, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France Richard Coker, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London,UK Charles Daley, National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO,USA Hamish Fraser, Partners In Health, USA Jennifer Furin, Partners In Health, Boston, MA, USA Giuliano Gargioni, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Haileyesus Getahun, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Charles Gilks, WHO HIV Department, Geneva, Switzerland Case Gordon, World Care Council, Geneva, Switzerland Reuben Granich, WHO HIV Department, Geneva, Switzerland Diane Havlir, University of California, San Francisco, CA, USA Einar Heldal, Independent consultant Tim Holtz, United States Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA Phil Hopewell, University of California, San Francisco, CA, USA Ernesto Jaramillo, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Salmaan Kevshavjee, Partners In Health, Harvard Medical School, Boston,MA, USA Catharina (Kitty) Lambregts van Weezenbeek, KNCV Tuberculosis Foundation, Netherlands Vaira Leimane, State Agency of Tuberculosis and Lung Diseases, Latvia Refiloe Matji, University Research Corporation, South Africa Fuad Mirzayev, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Carole Mitnick, Harvard Medical School, Boston, MA, USA Christo van Niekerk, Global Alliance for TB Drug Development Domingo Palmero, Hospital Muniz, Buenos Aires, Argentina Geneviève Pinet, WHO Legal Department, Geneva, Switzerland Mamel Quelapio, Tropical Disease Foundation, Philippines Michael Rich, Partners In Health/Division of Social Medicine and Health Inequalities, Brigham and Womens Hospital, Boston, MA, USA Vija Riekstina, State Agency of Tuberculosis and Lung Diseases, Latvia vi

8 致谢 Irina Sahakyan, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Fabio Scano, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Adrienne Socci, Partners In Health, Boston, MA, USA Kathrin Thomas, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Arnaud Trébucq, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France Francis Varaine, Médecins Sans Frontières, France Marco Vitoria, WHO HIV Department, Geneva, Switzerland Fraser Wares, WHO Regional Office for South-East Asia, New Delhi Karin Weyer, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Abigail Wright, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland Matteo Zignol, WHO Stop TB Department, Geneva, Switzerland 利益声明 以上所有参与者均填写了WHO利益声明表 利益声明如下 Case Gordon声明他无偿为耐药结核病患者争取高质量的医疗服务 他自己本身就是一名广泛耐药结核病患者 Tim Holtz声明他无偿担任技术顾问并且是抗结核药物生产企业科学 咨询委员会的成员 在耐多药结核病治疗的临床试验中提供新药测试咨 询 Salmaan Keshavjee声明其上司获得抗结核药品生产企业基金会的资 助用以扶持其所在的研发和培训机构 Carole Mitnick声明她是抗结核药物生产企业科学咨询委员会的成 员 有偿为治疗耐多药结核病的新药提供临床试验测试及研发方面的咨 询 Michael Rich声明其上司获得抗结核药品生产企业的资助来支付他的 薪水 vii

9 缩写词表 ACSM 倡导 沟通和社会动员 AFB 抗酸杆菌 AIDS 获得性免疫缺陷综合症 ART 抗逆转录病毒治疗 CDC 美国疾病预防控制中心 CHW 社区卫生服务人员 CPT 复方新诺明预防性治疗 CXR 胸部X线片 DOT 直接面视督导下治疗 DOTS 2005年前作为结核病控制国际推荐策略 2006年成 为新的遏制结核病策略基础 DRS 耐药监测 DR-TB 耐药结核病 DST 药物敏感试验 FDC 固定剂量复合剂 FIND 创新诊断技术基金会 GLC 绿灯委员会 Global Fund 全球抗艾滋病 结核病 疟疾基金 HAART 高效抗逆转录病毒治疗 HIV 人类免疫缺陷病毒 HPF 高倍视野 HRD 人力资源发展 IHR 国际卫生法规 IRIS 免疫重建炎性综合症 LFT 肝功能试验 MDR-TB 耐多药结核病 MIC 最低抑菌浓度 NNRTI 非核苷类逆转录酶抑制剂 NRTI 核苷类逆转录酶抑制剂 NTM 非结核分枝杆菌 NTP 国家结核病控制规划 PI 蛋白酶抑制剂 PIH 健康伙伴组织 PPD 纯蛋白衍生物试验 viii

10 缩写词表 PPM R&R SCC SMX SRL STB TB TB/HIV TMP TSH UNAIDS Union UVGI WHO XDR-TB 公立 私立机构合作 登记和报告 短程化疗 磺胺甲基恶唑 跨国参比实验室 世界卫生组织遏制结核病司 结核病 结核杆菌/人类免疫缺陷病毒双重感染 甲氧苄氨嘧啶 促甲状腺激素 联合国艾滋病规划署 国际防痨和肺部疾病联合会 紫外线照射杀菌 世界卫生组织 广泛耐药结核病 抗结核药物缩写 组别 组名 1 一线口服抗结核药物 2 注射用抗结核药物 3 氟喹诺酮类药物 4 口服抑菌二线抗结核药物 5 MDR-TB治疗中疗效不确切的 抗 结 核 药 物 未 被 W H O 推 荐作为MDR-TB患者常规用 药 药物 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利福布汀 卡那霉素 丁胺卡那霉素 卷曲霉素 链霉素 左氧氟沙星 莫西沙星 氧氟沙星 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 环丝氨酸 特立齐酮 对氨基水杨酸 氯法齐明 利奈唑胺 阿莫西林/克拉维酸 氨硫脲 克拉霉素 亚胺培南 ix 缩写 H R E Z Rfb Km Am Cm S Lfx Mfx Ofx Eto Pto Cs Trd PAS Cfz Lz Amx/Clv Thz Clr Ipm

11 耐药结核病规划管理指南 抗逆转录病毒药物缩写 药物分类 非核苷类逆转录酶抑制剂 名称 依法韦伦 奈韦拉平 核苷类逆转录酶抑制剂 叠氮胸苷 拉米夫定 司他夫定 地达诺新 扎西他宾 阿巴卡韦 替诺福韦 蛋白酶抑制剂 印地那韦 利托那韦 沙奎那韦 甲磺酸奈非那韦 洛匹那韦/利托那韦 a TDF是核酸逆转录酶抑制剂 但被列入本组药物中 x 缩写 EFV NVP AZT 3TC D4T ddl ddc ABC TDFa IDV RTV SQV NFV LPV/RTV

12 概 述 耐多药结核病 MDR-TB 是由对两种一线抗结核药物 异烟肼和 利福平耐药的菌株感染引起的疾病 它持续威胁着结核病控制工作已取得 的进展 广泛耐药结核病 XDR-TB 指对任意一种氟喹诺酮类药物及 三种二线注射剂中的至少一种 丁胺卡那霉素 卷曲霉素或卡那霉素 耐 药的MDR-TB 进一步加剧了这一威胁 2006年以来 XDR-TB已在全 球所有区域被发现 其治疗效果比MDR-TB更差 在HIV高流行人群中 爆发XDR-TB 死亡率大幅度增加 XDR-TB的出现是对全球公共卫生 新的威胁 需要卫生官员及医疗服务提供者根据遏制结核病策略制定协调 一致的战略1 耐药结核病规划管理指南 2008紧急修订版 是专家小组对现有经 验快速评估基础上就如何管理耐药结核病提供的最新指导和建议 世界卫 生组织对现有证据进行检索 综合和分类后 将在2010年出版全新修订的 第二版 紧急修订版将作为临时指南为结核病控制规划和从事耐药结核病 包括XDR-TB管理的卫生人员提供指导 本版包括19章 在世界卫生组 织2006年第一版218章的基础上增加了 以患者为中心关怀 一章 1 遏制结核病策略由世界卫生组织于2006在千年发展目标背景下建立 建议实施干预措施以实现全球 结核病控制目标 详见Raviglione MC, Uplekar MW. WHO s new Stop TB Strategy. Lancet, 2006, 367: 耐药结核病规划管理指南 日内瓦 世界卫生组织 2006 (WHO/HTM/TB/ ). xi

13 耐药结核病规划管理指南 2008年紧急修订版指南主要变化内容概述如下 章节 主要建议 *代表更新的建议 主要变化 第1章 无 明确了目标群体 耐药结核病背景信 描述了指南发展过程 息 总结了遏制结核病策略 提供了WHO/IUATLD全 球耐药结核病监测项目的 最新数据 提供跨国参比实验室通过 网络监测获得的最新数据 用以确定进行药敏试验的 菌株中XDR-TB流行情况 第4章 无 患者登记 细菌学 介绍了XDR-TB定义 简述了XDR-TB新患者登 记 检查和疗效定义 第5章 对所有MDR-TB高风险患者 * 患者发现策略 进行耐药筛查 -TB风险患者进行药敏试 HIV感染者在抗结核治疗前 验 目标是对所有需要者 应进行药敏试验以避免未发 都能进行药敏试验 现MDR-TB而引起死亡 强烈建议对所有存在MDR * 鼓励对所有涂阳的TB/ 若可能 应采取快速药敏试 HIV患者进行快速药敏试 验进行MDR-TB初步筛查 验 并建议所有存在中 存在XDR-TB风险患者应进 高风险的HIV患者进行耐 行异烟肼 利福平 二线注 药筛查以避免未发现MDR 射剂和任意一种氟喹诺酮类 药物的药敏试验* -TB而引发高死亡率 引入快速耐药检测系统 开展二线药物药敏试验发 现XDR-TB 并概述其危 险因素 xii

14 概述 章节 主要建议 *代表更新的建议 第6章 实验室工作 所有MDR-TB和XDR-TB可 主要变化 本章开头提供实验室常用 术语的定义 疑患者均需通过实验室进行 正确 及时的诊断 基于目前WHO政策指南提 出对二线药物药敏试验的 开展药敏试验的实验室需进 * 新建议 行熟练度测试和质量认证 具备能力和技术水平的实验 为在各国间运输具有传染 性的标本提供政策参考 室应该开展氟喹诺酮类药物 * 和二线注射剂的药敏试验 在遵循国际程序和原则基础 上 耐药菌株可以在各国间 安全运输* 实验室必须遵循所有感染控 制和生物安全标准规程 痰涂片镜检 培养和药敏试 验的质量控制和质量保证务 必到位 强烈建议同跨国参 比实验室保持联系 第7章 MDR-TB治疗策 略 根据抗结核药物5组分类法依 次选择药物设计治疗方案 物 氨硫脲归到第5组 大 MDR-TB快速诊断和及时合 剂量的异烟肼和亚胺培南 也增加到第5组 理治疗 使用至少4种确定有效或者几 环丙沙星不作为抗结核药 物 因为与其它氟喹诺酮 药敏试验结果可以用来指导 类相比其效果差 强烈建议规划谨慎使用加 疗方案时不能依赖乙胺丁醇 替沙星 因为此药产生的 吡嗪酰胺或第4和第5组药物 血糖异常等不良反应尽管 的药敏结果 少见但是很严重 在耐药结核病治疗中不使用 ** 乎确定有效的药物 治疗 但是 在设计个体治 重新定义了5组抗结核药 关于二线药物敏感试验新 环丙沙星 的资料表明 基于乙胺丁 设计规划策略时需要考虑有 醇 吡嗪酰胺和第4 第5 质量保证药物药敏试验的可 组药物的药敏试验设计个 及性 耐药率 HIV流行 体化方案务必谨慎 技术能力以及财政资源 xiii

15 耐药结核病规划管理指南 章节 主要建议 *代表更新的建议 第7章 MDR-TB治疗策 略 治疗MDR-TB患者至痰培养 主要变化 表7.2总结了绿灯委员会 阴转后18个月 基于药敏试验质量 耐药 使用包括手术 营养和社会 率 技术和财政资源而接 支持的综合治疗 受的规划策略 尽可能开展XDR-TB的治疗 及时 正确地处理药物不良 介绍XDR-TB的管理 强烈建议在MDR-TB或 反应 第10章 在所有结核病可疑者中实行 医务人员主动提供的HIV检 HIV感染和MDR- 高流行地区 对HIV感染 * TB 测和咨询 者开始进行抗结核治疗时 使用标准方法来诊断肺结核 进行药敏试验 这部分内 及肺外结核 容也在第5章作为主要变 采用结核杆菌培养 可能的 化予以介绍 话 使用新的 更快的诊断 双重感染者的治疗 包括 确定HIV感染人群中耐药结 免疫重建炎性综合症 毒治疗和抗结核治疗共同 合并HIV感染者的抗逆转录 引起的潜在交叉及蓄积毒 病毒治疗 ART 性作用的清单 采用二线抗结核药物经验性 对活动性肺结核及HIV感染 者使用复方新诺明进行预防 性治疗 CPT 作为提供 HIV关怀综合服务的一部分* 专家组对治疗进行随访 开展营养和社会经济支持 确保采取有效的感染控制措 施 在MDR-TB/HIV合作工作 中涉及所有相关部门 表10.3列出了抗逆转录病 介绍MDR-TB或XDR-TB 治疗* 详细提供HIV/MDR-TB 方法 核病的流行情况 对抗逆转录病毒治疗和耐药 结核病治疗中出现的叠加毒 性反应进行监测 xiv

16 概述 章节 主要建议 *代表更新的建议 第11章 治疗的早期评估 监测和不良反应 对所有MDR-TB治疗患者进 主要变化 行标准监测 新建议 每月监测痰涂片及痰培养结 * 处理 提供了监测治疗反应的最 同时接受抗逆转录病毒和 果来评估治疗反应 MDR-TB治疗的患者实验 HIV感染者及使用抗逆转录 室监测见表11.1 病毒治疗患者的监测次数应 增加* MDR-TB控制规划卫生人员 应熟悉治疗所引起常见不良 反应的处理 患者应该能够获得处理不良 反应所需的辅助用药 第12章 通过健康教育 直接面视下 社区关怀和支持作为一节 治疗可及性和依 督导服药 社会经济支持 加入到本章中 鼓励国家 从性 情感支持 不良反应处理和 结核病控制规划将社区关 监测体系改善治疗依从性 怀和支持纳入国家规划中 鼓励国家结核病控制规划 NTP 将社区关怀和支持 纳入国家规划中* 第14章 应优先考虑MDR-TB接触者 国家结核病防治规划应把 MDR-TB接触者 调查 国家结核病防治规划 XDR-TB接触者的调查作 的管理 应把XDR-TB接触者的调查 为一项紧急任务 * 作为一项紧急任务 第15章 耐药和感染控制 包括管理控制 环境控制及 个人防护的感染控制应在所 要重视XDR-TB以及感染 有MDR-TB控制规划中处于 HIV的耐药结核病患者的 优先地位 提出感染控制措施 特别 高死亡率 遵循以患者为中心原则以及 WHO伦理和法规指南 将 隔离病房至其不再具有传 XDR-TB患者隔离至不再具 * 有传染性 XDR-TB患者需被安置在 染性 MDR-TB患者在HIV关怀 机构外进行常规治疗 xv

17 耐药结核病规划管理指南 章节 主要建议 *代表更新的建议 第18章 耐药结核病控制规划中应实 主要变化 施标准的登记和报告系统 Ⅳ类登记报告系统 便并与DOTS登记和报告 耐药结核病治疗卡上应填写 HIV感染信息* 系统更为一致 应遵循国际卫生法规 已重新编写第18章以求简 在18章中的治疗卡增加填 写伴有HIV感染的患者信 * IHR2005 息 框图18.1给出了登记和报 告系统的其它内容 可供 规划选择 第19章 无 遵循2005版国际卫生法规 第19章是本指南中唯一全 新的章节 通过以患者为中心 的关怀措施管理耐 正如在结核病关怀国际标 准中的患者关怀章节以及 药结核病患者 WHO结核病控制立法与 规章中所描述的 任何 可疑或确诊的MDR-TB及 XDR-TB患者需给予高质 量的以患者为中心的关怀 xvi

18 2008年紧急修订版前言 耐药尤其是耐多药结核病 MDR-TB) 1的出现 在许多国家已成为 重大的公共卫生问题和全球结核病有效控制的障碍 由于对结核病控制基 本活动资金投入不足 抗结核药物供应及质量管理不善 结核病患者治疗 不规范以及结核杆菌在人口聚集场所传播 导致每年出现将近50万MDRTB患者 在一些地区如非洲 并不清楚耐药程度 多数资源有限国家的 MDR-TB治疗处于空白或不规范状态 其它传染性疾病 不论葡萄球菌感染 还是疟疾 病原体几乎都毫无 例外的对治疗该疾病所用药物产生耐药 结核病也不例外 20世纪40年代 中期 第一种抗结核药物链霉素在投入使用数月内就出现耐药菌株 事实 上 耐药的出现是导致结核病治疗演变为采用一种以上药物联合应用18 24个月 过去20多年一直使用的标准治疗方案 的主要原因 20世纪70年 代初期利福平问世 使得治疗疗程大幅缩短为6个月 治疗效果也显著提 高 然而 专家早已预测到目前称之为 一线 药物耐药的出现 20世纪 90年代中期 许多国家参与全球耐药监测项目 糟糕的事情接踵而至 2006年出现广泛耐药结核病(XDR-TB)2 其特点是对一线和二线药物均 耐药 WHO很快宣布其成为全球公众健康的严重威胁 尤其在HIV高流 行国家 事实上 在世界各区域均发现XDR-TB的存在 现有资料证实 其治疗效果很差 1-4 南非卡瓦祖鲁 纳塔尔的队列研究表明 合并 HIV感染的XDR-TB患者98 将死亡 其中位死亡时间仅为标本收集后16 天 结核病疫情的快速变化要求卫生官员和卫生服务提供者作出及时有 效的应对 本指南为面临MDR-TB和其它耐药结核病类型威胁的中低收 入国家结核病控制规划和医务人员提供了最新的信息和建议 本指南取代 1 耐多药结核病 MDR-TB 无论是否对其它药物耐药 结核分枝杆菌体外同时对异烟肼和利福 平发生的耐药即为MDR-TB 需通过特殊实验室检查来确定 (见第6章) 2 广泛耐药结核病 XDR TB 对异烟肼 利福平耐药外 同时对任何一种氟喹诺酮类药物及至少 对三种二线药物注射剂中至少一种耐药 丁胺卡那霉素 卷曲霉素或卡那霉素 xvii

19 耐药结核病规划管理指南 了 WHO 以往关于耐药结核病的出版物, 同时也是对 2006 年第一版 耐药结核病规划管理指南 的更新 (5) 在考虑近几年重要进展和最新证据基础上, 新指南注重为不同地理 政治 经济和社会地区提供统一 更新的耐药结核病诊断和管理建议 指南可供结核病控制规划以及医务人员使用 更新后的指南考虑了多方面因素, 首先, 对所有耐药结核病可疑患者给予培养和药敏试验检测 ; 其次, 从众多耐药结核病治疗经验中提出有效治疗建议 ; 第三,2006 版指南对耐药结核病和 HIV 感染重视不够, 现有信息可以指导政策修订 ; 最后, 目前对 XDR-TB 的预防和治疗有了新的策略 WHO 国家结核病控制规划指南目前被更新以确保与耐多药结核病规划管理的最新进展同步 本指南是 WHO 国家结核病防治规划指南的扩展 (6) 本指南提供了耐药结核病患者登记 监测和治疗转归的标准 这套统一的信息管理系统有助于确保数据收集和分析的系统性和一致性, 对于未来相关政策和建议的提出将发挥重要作用 由于采用灵活的框架方法, 并与当地不同的原则和需求相结合, 本指南适合于各种不同的情况 本指南详细介绍了通过 WHO 下的绿灯委员会 (GLC) 机制获得低价且有质量保证的二线抗结核药物的方法 1 GLC 成立于 2000 年 6 月, 是 WHO 五类参与者 ( 资源有限国家政府, 研究机构, 社会组织, 双边机构以及 WHO) 中的主要伙伴 GLC 与药品生产商成功协商药物价格, 制定和采取针对耐药结核病管理的合理政策, 建立评价耐药结核病管理规划的严格标准, 帮助国家撰写项目计划书并确保正确实施, 在考虑技术 科学性以及不造成其它耐药风险基础上, 为规划提供有质量保证的 价格合理的二线抗结核药物 由于能够提供以前无法获得的药物, 并尽可能确保其安全 合理使用,GLC 快速成为实施典范 对 GLC 技术支持的需求也 1 关于服务以及如何联系 GLC 获取技术支持或申请低价高质二线抗结核药物的更多信息见 GLC 网页 : en/index.html xviii

20 2008 紧急修订版前言 快速增长 2002 年,GLC 被新成立的全球抗艾滋病 结核病和疟疾基金 (GFATM) 吸纳, 并作为筛选耐药结核病项目财政申请的机制 这是另一个历史性转折点 今天,GFATM 已成为资源有限地区开展 MDR-TB 管理的主要财政来源 面对与 XDR-TB 相关的新的威胁, 我们需要更富创新性的思路 (7) 为应对 XDR-TB 的出现,2006 年 10 月世界卫生组织遏制结核病司和艾滋病司在其总部瑞士日内瓦召开全球工作组会议 在这次会议上向国际社会提出八条建议, 概述了关键领域, 首先从加强结核病和 HIV/AIDS 基本控制和 MDR-TB 正确管理做起 (8) 这八条建议如下: 加强结核病以及 HIV/AIDS 控制基本活动 ( 具体内容见遏制结核病策略和全球计划 ), 以避免新的 MDR-TB 和 XDR-TB 的出现 ; 扩大 MDR-TB 和 XDR-TB 规划管理以提前实现全球计划目标 ; 加强实验室服务能力以准确 及时诊断 MDR-TB 和 XDR-TB; 扩大对 MDR-TB 和 XDR-TB 的监测以深入了解耐药程度和趋势, 及与 HIV 感染的关系 ; 加强感染控制措施, 避免 MDR-TB 和 XDR-TB 传播给其他患者 医务人员和工作在聚集性场所及大型社区的人员, 尤其在 HIV 高流行区域 ; 加强倡导 沟通和社会动员确保持续不变的政府承诺和以患者为中心的治疗模式 ; 加强全球 区域和国家领域资源动员, 确保必要资源的可及性 ; 推进 MDR-TB 新诊断工具 新药 新疫苗的研发和实施性研究以缩短治疗时间 为得到更多新的建议与证据, 需要修订原有的指南 本指南旨在通过不断更新支持这些建议, 并通过必要的规划管理指导全球工作组提出的八条建议的落实 我们确信新指南涵盖了当前耐药结核病和耐多药结核病管理最先进的知识和理念, 为全球不同结核病流行疫情以及不同规划特征的地区提供了丰富的诊断 治疗选择 由专家组总结的建议应该被所有国家结核病规划及其伙伴毫不犹豫地作为最可靠的规划标准予以遵循 挑战 xix

21 耐药结核病规划管理指南 是严峻的,WHO 估计每年新出现近 50 万 MDR-TB 患者, 全球可能有高达 100 万患者 同时需要强调的是,DOTS 策略五要素仍是结核病控制基石, 是预防耐药发生和传播的最有效武器 如果结核病控制的基本要素不能充分到位, 从长远看 MDR-TB 的管理必将失败 因为如果源头上不加以切断, 任何人都无能为力 本指南重点关注耐药结核病患者, 希望和期待未来通过强有力的结核病控制实践, 能够预防新患者的大量出现 同时, 控制耐药结核病需要进一步促进科技的发展和进步, 本指南概述了在应对这一破坏性的 形势严峻的传染病时所采取的紧急处理措施 Mario Raviglione WHO 遏制结核司主任 xx

22 2008 紧急修订版前言 参考文献 1. Gandhi NR et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet, 2006, 368(9547): Shah NS et al. Worldwide emergence of extensively drug-resistant tuberculosis. Emerging Infectious Diseases, 2007, 13(3): Migliori GB et al. Extensively drug-resistant tuberculosis, Italy and Germany. Emerging Infectious Diseases, 2007, 13(5): Kim HR et al. Impact of extensive drug resistance on treatment outcomes in non-hiv-infected patients with multidrug-resistant tuberculosis. Clinical Infectious Diseases, 2007, 45(10): Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2006 (WHO/HTM/TB/ ). 6. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/ ). 7. Raviglione MC, Smith IM. XDR tuberculosis Implications for global public health. New England Journal of Medicine, 2007, 356(7): The Global MDR-TB & XDR-TB Response Plan Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO/HTM/TB/ ). xxi

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24 第1章 耐药结核病背景信息 1.1 本章目的 遏制结核病策略 高质量DOTS的扩展和加强 应对TB HIV MDR-TB XDR-TB及其它挑战 增强卫生系统的实力 动员所有卫生服务提供者的参与 调动结核病患者及社区能动性 加强和促进科学研究 将诊断与治疗服务整合纳入到结核病控制工作 耐药结核病产生的原因 耐药结核病的来源 耐药结核病问题的严重性 耐药结核病的管理 绿灯委员会以及针对耐药结核病的全球行动 5 表 1.1 不正确抗结核治疗的原因 本章目的 本章概括了耐药结核病 DR-TB 产生的主要原因及其对公共卫生 影响 提供了国家结核病控制规划 NTP 中耐药结核病患者管理和策略 的经验 1.2 遏制结核病策略 与千年发展目标和遏制结核病合作伙伴目标一致 遏制结核病策略的 目标是到2015年显著降低结核病负担 在消除结核病研发领域取得重大进 展 在应对结核病控制面临的困难和挑战的同时 遏制结核病策略始终强 调DOTS策略的基本内容 参见第2章基本DOTS策略如何应用于耐药结核 1

25 耐药结核病规划管理指南 病 遏制结核病策略包含以下6个主要内容 高质量DOTS的扩展和加强 a. 不断增加的持续经费保证的政府承诺 b. 通过质量保证的细菌学方法发现患者 c. 包括督导和患者支持的标准化治疗 d. 有效的药物供应和管理体系 e. 监测评价系统和效果评估 应对TB HIV MDR-TB XDR-TB以及其它挑战 通过实 施TB/HIV合作行动 预防控制耐药结核病 包括XDR-TB 关注羁押 人员 难民和其他高危人群 增强卫生系统的实力 通过与其它卫生关怀项目和大众服务合 作 如动员必要的人力和财力资源进行实施和效果评估 分享并运用结核 病控制成就及其它领域新成果 动员所有卫生服务提供者的参与 包括公立 非政府和私 立 通过不断加强公立 私立机构合作 PPM 方式确保遵循结核病 关怀国际标准 重点关注最贫困人群和最易感人群 调动结核病患者及社区能动性 通过倡导 沟通以及社会动员等 方法参与结核病关怀 加强和促进科学研究 改善规划实施 研发新药 新诊断方法和 新疫苗 需要强调的是 实验室能力的扩展 首先是痰涂片镜检 然后是培养 和药物敏感试验 DST 以及在整个规划中使用有质量保证的药物 是 结核病控制非常重要的方面 1.3 将诊断与治疗服务整合纳入到结核病控制工作 包括耐药结核病在内的所有结核病患者的发现与治疗 都应该整合到 2

26 第1章 耐药结核病背景信息 国家结核病防治规划中 过去 许多公共卫生专家认为 有限的资源应该 首先用于药物敏感的新患者 因为发现与治疗MDR-TB患者的费用是新 患者的10 100倍 但是 现已证明 即使在中 低收入国家 治疗所有 类型结核病不仅切实可行 而且符合成本效益比 未经治疗或不正确治疗 的耐药结核病患者是耐药菌株不断传播的传染源 将导致费用与死亡率的 进一步增加 本指南中包含的耐药结核病管理框架适用于所有国家结核病 防治规划 并被整合于基本DOTS策略 1.4 耐药结核病产生的原因 虽然耐药结核病的产生有微生物 临床以及规划方面的原因 但其本 质是人为造成的结果 从微生物学的观点看 耐药性是基因突变引起药物 对突变菌的效力降低造成的 从临床及规划方面看 不充分的或不正确的 治疗导致结核病患者体内的耐药突变菌成为优势菌 表1.1概括了不正确 治疗的常见原因 短程化疗 SCC 可使感染了耐药菌株的结核病患者对所使用的药物 产生更严重的耐药性 这一现象已被定义为短程化疗的 放大效应 耐药菌株在人群中的播散也是新耐药患者的重要来源 表 1.1 不正确抗结核治疗的原因 (1 ) 卫生服务提供者: 不正确的方案 指南不正确 药物: 不正确的供应/质量 药物质量差 患者: 不正确的服药 依从性差 或DOT实施差 未遵循指南 缺少某些药物 库存不足 信息缺乏 无指南 或供应中断 经费缺乏(不能提供免费治疗) 培训不足 药物储存条件差 交通不便 缺乏治疗监测 错误的剂量或药物组合 不良反应 结核病防治规划组织不 社会问题 佳或资金不足 吸收障碍 成瘾 1.5 耐药结核病的来源 在纳入规划进行控制之前 应该重视正在产生的耐药性结核病 本指 南框架有助于发现和减少可能的耐药结核病来源 近来发生了死亡率极高 的高耐药结核病爆发事件 提示预防耐药结核病发生 发展尤为重要 应总结产生新耐药患者的可能因素 见表1.1 可能因素表 在良 3

27 耐药结核病规划管理指南 好管理下对敏感患者进行一线抗结核药物治疗是预防获得性耐药产生的最 佳方法 耐药结核病的及时发现以及疾病早期及时给予充分治疗 IV类治 疗方案 对于切断疾病传播十分必要 通过DOTS策略与耐药结核病治疗 的整合 协同努力消除所有潜在的结核病传染源 1.6 耐药结核病问题的严重性 自1943年首次应用药物治疗结核病以来 耐药结核病的发生率就不 断增加 20世纪70年代利福平的广泛使用导致MDR-TB的出现 进而开 始启用二线药物 这些药物的使用不当加快了结核病严重耐药菌株 即 XDR-TB 的产生和传播 XDR-TB的菌株不仅对异烟肼和利福平耐 药 还至少对一种氟喹诺酮类药物及一种注射剂耐药 为了确定全球四种一线抗结核药物 异烟肼 利福平 乙胺丁醇和链 霉素 耐药程度 2 WHO/IUATLD全球结核病耐药监测项目采用标 准方法收集了耐药数据 标准方法包括有足够代表性的患者样本 区分新 患者和以往接受过治疗患者标准化的信息收集方法以及跨国参比实验室网 络支持下的有质量保证的药敏实验室 基于全球项目获得的信息 3 来自116个国家和地区的 例患者最新数据按照调查地区的人口进 行权重 得到以下结果 全球新发患者中经人口权重的耐药情况 对任意 一种药物耐药为17.0%(95 的可信区间(CLs) ),对异烟肼的 耐药率为10.3%(95 CLs 为 ),MDR-TB为2.9%(95% CLs为 ) 全球已治患者中耐药为 对任意一种药物耐药为35.0%(95 的可信区间(CLs) ),对异烟肼的耐药率为27.7%(95 CLs ),MDR-TB为15.3%(95% CLs ) 全球所有 患者中耐药权重比例为 对任意一种药物耐药为20.0%(95 CLs ),对异烟肼的耐药率为13.3%(95 CLs ), MDRTB为5.3%(95% CLs ) 基于上述116个国家和地区信息及 其他九个流行病学因素 预测2006年新发患者共489139例 95 CLs 中国和印度大约占全球MDR-TB负担的50 俄罗 斯高于7 最新收集的数据显示新发患者中耐药比例显著增加 乌克兰的顿涅茨 克新发患者中16 为MDR-TB,摩尔多瓦共和国为19.4%,阿塞拜疆巴库 市为22.3 波罗的海东岸诸国新发患者中MDR-TB的流行趋势已较平 稳 但来自俄罗斯两个州报告的数据显著增加 4

28 第1章 耐药结核病背景信息 MDR-TB患者病死之前可以生存数年 5 因此MDR-TB的患病 人数可能比发病人数多2 3倍 4 耐药与既往治疗密切相关 在已治患者中 任意耐药的比例可能是未 治疗患者的4倍以上 MDR-TB可能是未治疗患者10倍以上 一个国家中 耐药患病率与已治患者数量有关 在结核病高负担国家中 在DOTS规划 中登记的已治患者占所有患者的比例为4.4% 26.9% 在两个结核病负担 最高的国家(中国和印度) 复治患者占涂阳患者20 以上 年 美国CDC和WHO开展了二线药物耐药情况的耐药监测 对 WHO/IUATLD跨国参比实验室网络中的来自49个国家的17000多份分离 菌株进行至少三种二线药物的耐药检测 由于在大多数国家中未常规开展 对二线药物的检测 故得到的是非基于人口的数据 对上述49个国家分离 菌株进行二线药物检测发现 20 为MDR-TB 2 为XDR-TB 7 XDR-TB菌株在全球各区域均有报道 MDR-TB中多达19 为XDRTB 这一数字较自2000年以来某些地区的数据高出3倍多 8 如果能 力允许 本指南推荐对所有MDR-TB菌株进行氟喹诺酮类药物及二线注 射剂的耐药检测 以明确MDR-TB中XDR-TB的比例 参见第5章和第6 章 除了耐药与既往治疗有关外 有报道发现包括XDR-TB在内的耐药 菌株极易传播和爆发流行 尤其在感染HIV的人群中 在卡瓦祖鲁纳塔 尔爆发的XDR-TB流行中 一半患者从未经过抗结核药物治疗 9 XDR-TB的出现使艾滋病和结核病双重感染情况进一步恶化 爆发加速 了HIV感染者的死亡 由于实验室能力不足造成发现困难并且治疗方法极 其有限 致使其对全球结核病控制构成严重威胁 1.7 耐药结核病的管理 绿灯委员会以及针对耐药结核病的全球 行动 DOTS-Plus耐多药结核病工作组 现称为 耐多药结核病工作 组 成立于1999年 领导MDR-TB控制的全球行动 作为 遏制结核 病伙伴 的成员 该工作组于2000年组建了绿灯委员会(GLC) 对DOTS 规划提供技术援助 促进全球二线抗结核药物的合理使用 并且帮助获得 价格优惠 质量可靠的二线抗结核药物 耐药结核病对DOTS规划的威胁 与日俱增 在新修订的指南中建议 应该纳入国家结核病控制的常规工作 中 5

29 耐药结核病规划管理指南 绿灯委员建立了帮助各国根据自身具体情况应用本指南中介绍的工 作框架的工作机制 符合工作框架要求 有良好的DOTS基础和拥有可靠 的管理耐药结核病计划的国家 可以受益于有质量保证的 价格优惠的二 线抗结核药物 绿灯委员会在耐药结核病控制规划实施之前也提供技术支 持 并督导获得批准的项目1 运行良好的DOTS规划是获得GLC认可和持续性支持的首要条件 经 验显示 耐药结核病控制规划的实施可以充分加强包括敏感结核病和耐药 结核病在内的总的结核病控制规划 10 为了控制全球耐药结核病 WHO及其合作伙伴建议将疾病管理整合 到结核病控制的基本服务之中 在人力 财力 技术资源允许的情况下快 速扩展耐药结核病的治疗 参考文献 1. Lambregts-van Wezenbeek CSB, Veen J. Control of drug-resistant tuberculosis. Tubercle and Lung Disease, 1995, 76: Interim recommendations for the surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO/CDS/TB/ ). 3. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Fourth global report. The WHO/ IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance, Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/HTM/TB/ ). 4. Blower SM, Chou T. Modeling the emergence of the hot zones : tuberculosis and the amplification dynamics of drug resistance. Nature Medicine, 2004, 10 (10): Migliori GB et al. Frequency of recurrence among MDR-TB cases successfully treated with standardized short-course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2002, 6(10): Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/HTM/TB/ ). 7. The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan Geneva,World 1 关于服务以及如何联系GLC获取技术支持或申请低价高质二线抗结核药物的更多信息见GLC网页 en/index.html 6

30 第 1 章耐药结核病背景信息 Health Organization, 2007 (WHO/HTM/TB/ ). 8. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to secondline drugs worldwide, Morbidity and Mortality Weekly Report, 2006, 55(11): Gandhi NR et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet, 2006, 368(9547): Kim JY et al. From multidrug-resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: making the most of a paradigm shift. Tuberculosis, 2003,83:

31 第2章 耐药结核病有效控制框架 2.1 本章目的 适用于耐药结核病管理的DOTS框架 持续不变的政府承诺 通过有质量保证的培养和药敏试验 及时正确诊断 耐药结核病合理的患者发现策略 正确的患者管理下合理使用二线抗结核药物的治疗策略 有质量保证的抗结核药物的不间断供应 标准的登记报告系统 将耐药结核病管理整合到国家规划的计划 总结 11 框图2.1 耐药结核病管理整合到国家结核病防治规划的关键步骤 12 框图2.2 耐药结核病管理整合到国家结核病防治规划时的需求评估 变量清单 12 框图2.3 适用于耐药结核病的DOTS策略5个基本要素 本章目的 本章概述了用于耐药结核病管理的DOTS框架的5个基本要素 介绍了 将这些要素按照当地实际情况加以调整 与以DOTS为基础的国家结核病 防治规划整合的系统方法 2.2 适用于耐药结核病管理的DOTS框架 由于原则相同 耐药结核病框架是围绕DOTS策略的5个要素组织的 1 2 a. 持续不变的政府承诺 b. 合理的患者发现策略 包括通过有质量保证的培养和药敏方法正 确 及时的诊断 8

32 第 2 章耐药结核病有效控制框架 c. 在正确的患者管理情况下合理使用二线抗结核药物的治疗策略 ; d. 有质量保证的抗结核药物的不间断供应 ; e. 标准的登记报告系统 这些要素中每一个都比控制药物敏感结核病更复杂 花费更高 对耐药结核病控制工作的关注通常会加强现有的国家结核病防治规划 持续不变的政府承诺持续不变的政府承诺是建立并维持其它四个要素的根本 将耐药结核病管理整合到国家结核病防治规划中需要长期的资金投入和强有力领导的良好环境 这一良好的环境包括充足的基础设施建设 人力资源的建设和维持 参与方之间的合作 必要法律的制定 使规划合理实施的结核病控制政策 有质量保证的二线抗结核药物的便利采购途径 此外, 必须加强国家结核病规划预防产生更多 MDR-TB 和 XDR-TB 通过有质量保证的培养和药敏试验 及时正确诊断耐药结核病合理的患者发现策略准确 及时的诊断是良好的国家结核病规划的基础 耐药结核病患者在有效治疗前必须被正确诊断 患者发现策略可以根据各国的流行情况和能力有所不同 在一些国家, 对所有结核病患者均进行培养和药敏试验检查, 但在绝大多数地区只对那些具有高耐药风险的患者进行检测 ( 将在第 5 章中讨论对高风险人群进行检测的策略 ) 在 XDR-TB 严重威胁结核病控制规划的地区, 实验室应该开展对二线注射剂及氟喹诺酮类药物的药敏试验以诊断 XDR-TB 有质量保证的培养和药敏试验是必不可少的 培养不生长 污染以及不可靠的药敏试验结果对患者个体以及国家结核病防治规划都会产生严重的后果 所以, 室内质量控制和室间质量保证必须到位, 包括与经过 WHO 认可的参比实验室 ( 例如跨国参比实验室 ) 建立联系以进行精确度测试 正确的患者管理下合理使用二线抗结核药物的治疗策略合理的治疗策略包括最佳化疗方案的设计 以患者为中心的直接面视督导下服药管理以及对于药物不良反应的监测和管理 最佳方案的设计需 9

33 耐药结核病规划管理指南 要专家综合考虑多方面的因素, 包括 : 当地分类明确的结核病患者的有代表性的耐药监测 (DRS) 数据, 能够区分新患者和不同类型的复治患者 ; 本国抗结核药物使用情况和个人用药史 ; 可用的二线抗结核药物排序 ; 对一线和选定二线抗结核药物进行药敏试验的可及性 ; 在两年的时间内对患者实施直接面视下治疗 (DOT) 的可行性 ; 对合并 HIV 感染者的关注 ; 实施正确的感染控制政策 一些国家对于某些类型患者采取标准化方案可能比个体化方案更合适, 而在另外一些国家反之可能更好 除疾病的严重程度以外, 选择住院或不住院治疗取决于很多因素, 包括用于预防院内感染的感染控制措施下的可用床位数量, 医院和门诊是否有训练有素的医务人员进行治疗和不良反应管理, 有利于非住院治疗的社会支持网络可及性以及患者存在的其它临床或社会情况 有质量保证的抗结核药物的不间断供应二线抗结核药物的管理非常复杂, 尤其是使用个体化治疗方案时 由于不良反应 药敏试验结果延迟以及治疗效果不佳, 经常需调整药物 此外, 大多数二线抗结核药物保存期短, 全球有质量保证药物的产量有限, 药物的注册可能是一个漫长而昂贵的过程, 这对于药物生厂商并不具有吸引力 保证药物不间断供应工作应该在药物预期使用前的六个月或更早就开始, 而且要尽可能准确地估计药物的需求 国家使用的药物应该经世界卫生组织认可的权威机构严格保证质量, 纳入 WHO 药品前认证体系或者符合 WHO 的 GMP 标准 标准的登记报告系统耐药结核病防治规划的登记报告系统包括登记患者的不同分类 培养和药敏试验结果 治疗可及性和 24 个月治疗反应的监测 耐药患者的队列分析包括中期指标和 2 年或以上疗效, 治疗方案的治疗结果以及药敏试验结果 本指南中使用的关于 MDR-TB 患者登记分组以及疗效的定义 ( 见第 4 章 ), 是在遏制结核病耐多药结核病工作组工作过程中发展而来 10

34 第2章 耐药结核病有效控制框架 的 3 可以用于指导耐药结核病控制规划中队列分析 登记报告系统 见第18章 对于评价规划的实施以及治疗的有效性十分必要 2.3 将耐药结核病管理整合到国家规划的计划 耐药结核病的管理应该完全整合到国家结核病防治规划中 不能低估 这种整合存在的困难 但整合的复杂性不应该成为阻止耐药结核病患者接 受挽救生命治疗的理由 如果很多耐药结核病患者在私人机构接受治疗 这种整合可以通过PPM方式来开展 框图2.1概述了将耐药结核病管理纳 入国家规划的三个关键步骤 最重要的步骤是对耐药结核病患者进行合理治疗的政府承诺 这是健 全的国家结核病控制规划的重要部分 政府承诺一经确认 必须开展需求 的评估 框图2.2列出了这一评估中最相关的一些变量 需求评估将促进计划的设计和实施以填补卫生体系基础设施和功能上 的不足 一旦基础设施到位 并且关键的环节 如有质量保证的结核病实 验室 运行良好 耐药结核病的有关活动就可以逐步整合到国家结核病控 制规划之中 逐步整合意味着优先在那些有可能成功的地区实施 耐药结核病防治规划的设计和实施在不同国家之间或者同一国家内部 可能有所不同 这取决于当地的需求和可利用的资源 尽管可接受策略的 范围很广 但是在任何情况下都必须满足最基本的要求 如 用于诊断和 治疗监测的有质量保证的实验室服务 DOT可及性 有质量保证的二线抗 结核药物的使用 以保证对患者正确管理 预防二线抗结核药物耐药性 的产生 2.4 总结 框图2.3总结了用于耐药结核病管理的DOTS框架 包括5个基本要 素 是包括耐药结核病发现和治疗在内的国家结核病控制规划的基础 11

35 耐药结核病规划管理指南 框图 2.1 耐药结核病管理整合到国家结核病防治规划的关键步骤 1. 对耐药患者进行合理治疗的政府承诺评估 2. 耐药结核病控制工作的需求评估 3. 耐药结核病管理计划的设计和实施以及逐步整合到国家结核病控制规划中 框图 2.2 耐药结核病管理整合到国家结核病防治规划时的需求评估变量清单 耐药结核病的程度及分布 HIV的流行情况 耐药谱 患者发现方式的选择 卫生体系现有的基础设施 已有的实验室能力 长期DOT 的可用资源 感染控制政策到位及其实施所需的充足财政支持 实验室网络的质量标准 人力资源的可用性 培训需求 二线抗结核药物管理的现有法规 国际技术援助需求 参考文献 1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Gene va, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/ ). 2. An expanded DOTS framework for effective tuberculosis control. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO/CDS/TB/ ). 3. Laserson KF et al. Speaking the same language: treatment outcome defini tions for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tubercu losis and Lung Disease, 2005, 9(6):

36 第2章 耐药结核病有效控制框架 框图 2.3 适用于耐药结核病的DOTS策略5个基本要素 1. 持续不变的政府承诺 关注导致MDR-TB产生的原因 人力和财力资源的长期投入 社区 当地政府和国际组织之间的协调 运行良好的DOTS规划 2. 包括有质量保证的培养和药敏试验的合理的患者发现策略 合理选择患者进行药敏试验并纳入耐药结核病控制规划 与跨国参比实验室合作 3. 在正确的患者管理下合理使用二线抗结核药物的治疗策略 合理治疗方案的设计 循征 DOT 不良反应的监测和管理 正确的人力资源培训 4. 有质量保证的二线抗结核药物的不间断供应 5. 为耐药结核病防治规划设计的用于监测和评价疗效的登记报告系统 13

37 第3章 政府承诺和协调 3.1 本章目的 概述 政府承诺 充足的财政支持 法规及实施性文件 协调 建议 17 框图 3.1 耐药结核病防治规划手册建议要点 16 框图 3.2 耐药结核病防治规划管理清单 本章目的 持续不变的政府承诺是耐药结核病控制的先决条件 本章讲述政府承 诺如何转化为实际措施 以支持耐药结核病控制框架的各个方面以及国家 结核病防治规划的实施 本章简述政府承诺的要素 并提供规划管理的清 单 3.2 概述 持续不变的政府承诺和强有力的领导是健全的结核病控制规划的基 础 应该有法律和规范明确国家结核病规划和耐药结核病控制的能力 结 构和政策 政府承诺通过足够的财政支持 适当的基础设施 包括设备和 训练有素的人力资源 体现的 公立 私立卫生项目和组织之间的协调是 成功实施耐药结核病控制规划的根本 医务人员和公共卫生人员的充分培 训和稳定也依靠长期的政府策略和支持 3.3 政府承诺 政府承诺必须贯穿于卫生干预从计划实施到监测 评估的各个阶段 14

38 第 3 章政府承诺和协调 政府支持需要各个方面资源的储备, 包括政府部门 地区结核病控制机构 非政府组织 私人机构 药物生产商 学术和研究机构 专业医疗社团以及捐赠团体 这些承诺是以财力或人力资源 培训 法律法规性文件 基础设施以及捐助者的协调等形式纳入到耐药结核病控制框架中 充足的财政支持在不削弱国家规划前提下, 国家结核病防治规划必须有充足的经费用于建立并维持对耐药结核病控制工作有兴趣和经验的人员 应该提供用于支持框架的财政资源 耐药结核病患者在接受关怀时, 不应有经济障碍 将在第 16 章讨论人力资源问题 法规及实施性文件在开始耐药结核病防治规划前, 国家或地区的行政机构需要制定相应的政策, 作为随后规划启动 实施以及监督所必需的法律 管理以及技术支持的基础 法规性文件应该考虑如何将耐药结核病防治规划整合到国家结核病控制规划中 以下是法规及实施性文件举例 : 制定法规以确保二线药物的合理注册 可及性 质量 安全和分配 ( 通常对于二线抗结核药物的严格控制只有在对患者免费提供有质量保证的药物之后才有可能做到 ) 当地的指导组或专家委员会定期召开会议对患者会诊, 并讨论规划中的问题 如果规划中包含多个组织, 通常需要描述各自职责和经费的备忘录 在包含不同部门 ( 例如包括监狱系统 社会安全系统 ) 的规划中, 应该签署部门之间的协议, 建立各个机构之间结核病诊断和治疗的协调服务机制 规划手册可以作为保证实施和技术方案连贯性的手段 由相关机构签署 手册应说明治疗方案, 明确不同卫生服务提供者的职责以及所需的人力资源 还应特别说明患者如何被诊断 登记 报告 治疗 随访以及规划的监测与评价 规划手册中应该包括的内容见框图

39 耐药结核病规划管理指南 框图 3.1耐药结核病防治规划手册建议要点 DOTS规划的背景及其与耐药结核病治疗的整合 耐药结核病防治规划的组织和管理 耐药结核病患者发现 诊断 分类以及报告要求 实验室网络的组织 包括培养和药敏实验室的质量控制程序 耐药结核病的治疗方案 抗结核药物不良反应的管理 特殊情况下耐药结核病的管理(包括儿童 妊娠和哺乳期妇女 糖尿病 HIV感染者 肝肾功能不全 老人 酒精及成瘾者 羁押人员) 包括DOT 向非住院机构转诊 患者援助及失访者追踪等内容的患者管理系统 对治疗以及整个项目实施进行评估和监测的标准 卫生机构的感染控制计划以及其它预防耐药结核病的方法 3.4 协调 协调应该包括所有主要捐助者 组织以及国际合作伙伴的贡献 详见 如下 国家结核病防治规划 国家结核病防治规划是以上工作框架中活动 的中心协调者 要承诺必要的资源 特别是足够的国家级管理队 伍 以保证从二线抗结核药物采购到耐药结核病控制项目合理实施 和监测等所有要素到位 根据需要 国家规划可能与所有卫生服务 提供者建立伙伴关系 当地卫生系统 耐药结核病防治规划必须适应当地的基础条件 不 同地区规划中的组织结构可能有很大的不同 这取决于当地的卫生 服务开展情况 从医院到非住院机构以及不同DOT服务中心之间的 转诊 需要重视 提前计划以及良好的信息沟通 考虑到耐药结核 病治疗过程中的不同需求 常常需要一支由医生 护士和社会工作 者组成的卫生队伍 社区 社区的参与以及与社区领导者的沟通可以大大推动耐药结核 病治疗的开展 并可填补仅仅依靠医疗服务部门的不足 围绕结核 病开展的社区教育 社区参与和社区组织可以鼓励社区规划控制 人员 并有助减少歧视 在有些情况下 社区可以为患者提供一些 中间需求 包括提供DOT 食物和/或住宿 社区卫生人员在耐药 结核病患者非住院关怀中起到关键性作用 16

40 第3章 政府承诺和协调 同监狱的协调 1 在有些国家监狱是耐药结核病播散的一个重要 源头 感染控制措施可以明显地减少其发生 在很多情况下 囚犯 在治疗结束之前就被释放 与当地结核病防治机构紧密协调和沟 通 预先计划 社会专项支持和特殊转诊服务将保证患者在释放后 能够完成治疗 所有的卫生服务提供者 公立和私立 2 在一些国家 私立机 构管理着绝大部分的耐药结核病患者 在这些地区 将私立机构纳 入到规划的设计和技术方面是十分重要的 许多PPM规划显示了公 立和私立机构相互受益的有效合作实例 3 在PPM系统中 患 者和信息都是双向传递的 例如 私人医生能够通过补偿系统公平 地得到报酬 公立医疗服务系统可以提供以门诊部或社区为基础的 DOT 同时能够登记和报告患者的治疗效果 对于耐药结核病治疗 可以建立类似的PPM系统 但是特别需要协调 公共卫生系统可能 还参与耐药结核病国家指南的培训工作 国际合作 来自世界卫生组织 绿灯委员会 跨国参比实验室和其 它技术机构的国际技术支持值得推荐 国家结核病防治规划应该建 立并领导一个中间机构以明确划分各自的任务和职责 3.5 建议 从设计阶段开始 对政府承诺中的所有问题必须给予关注 这些问题 包括足够的财政支持 可以调整的环境 足够的人力资源 充足的物质基 础和良好的协调 此外 应该建立沟通机制 以保证从中央到基层的信息 传达以及从基层到中央信息报告的顺畅 框图3.2提供了适用于规划管理 的清单 概括了耐药结核病规划的关键方面 参考文献 1. Bone A et al. Tuberculosis control in prisons. A manual for programme managers. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO/CDS/TB/ ). 2. Involving private practitioners in tuberculosis control: issues, interventions and emerging policy framework. Geneva, World Health Organization, 2001 (WHO/CDS/TB/ ). 3. Towards scaling up. Report of the Third Meeting of the PPM Subgroup for 17

41 耐药结核病规划管理指南 DOTS Expansion. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO/CDS/ TB/ ). 框图 3.2 预防 耐药结核病防治规划管理清单 DOTS规划的顺利实施 在所有耐药结核病患者治疗的场所采取感染控制措施 对MDR-TB接触者追踪到位 实验室 设备的检测与维护 生物安全措施到位 试剂供应 督导和质量保证系统(与跨国结核病参比实验室的关系) 向治疗中心回报实验室结果的系统 实验室具备监测电解质 肌酐 脂肪酶 甲状腺功能 肝酶和血细胞的能力 HIV即时检测 咨询和治疗 妊娠试验 患者关怀 建立专家委员会或指导委员会 卫生中心具备足够的培训有素的人员 为患者提供DOT和各种支持服务 DOT实施到位 确保患者纳入 发现并治疗不良反应 包括正确的药物供应 对患者及其家庭的支持 以提高治疗依从性 例如支持团队 心理咨询 交通补助 食物补助 患者 家庭和社会的健康教育 包括减少歧视 规划策略 与DOTS规划的整合 耐药结核病传染源的发现和处理 公认的治疗方案的确定 项目手册的出版和发行 患者等待场所的优先顺序标准 确定的服务机构的位置和功能 非住院与住院 MDR-TB与HIV服务的整合 将所有卫生服务提供者整合到耐药结核病防治规划 18

42 第4章 患者登记 细菌学检查 和疗效定义 4.1 本章目的 耐药定义和IV类诊断分类法 病变部位 肺和肺外 细菌学检查和痰菌阴转 基于既往抗结核治疗史的IV类患者登记 IV类方案疗效定义 队列分析 24 框图4.1 登记和定义的解释 本章目的 本章叙述了符合WHO的IV类诊断标准1的患者定义 患者登记分类 细菌学术语 疗效定义以及队列分析步骤1 是基础DOTS信息系统的进一 步扩展 1 2 本章讲述的分类 定义以及步骤有助于以下工作 标准化的患者登记和报告 制定正确的治疗方案 按照病变部位 细菌学检查以及既往治疗史对患者进行评价 IV类登记的患者以及IV类疗效的队列分析 1 结核病治疗 国家规划指南 1 推荐按照结核病诊断分类制定治疗方案 诊断分类如下 Ⅰ类 新发涂阳患者 伴广泛实质病变的新发涂阴肺结核 PTB 并发严重HIV感染或肺外结核的 严重类型 Ⅱ类 既往已经治疗的涂阳肺结核 复发 中断后治疗 治疗失败 Ⅲ类 新发涂阴肺结核 Ⅰ类以外的 和非严重类型的肺外结核 Ⅳ类 慢性患者 督导复治后仍旧涂阳 及耐多药结核病 19

43 耐药结核病规划管理指南 4.2 耐药定义和IV类诊断分类法 结核分枝杆菌通过实验室检测被证实在一或多种抗结核药物存在情况 下在体外依然生长即可确诊为耐药结核病 DR-TB 实验室更多信息 见第6章 耐药有以下四种类型 单耐药 对一种抗结核药物耐药 多耐药 对一种以上的抗结核药物耐药 同时耐异烟肼和利福平除 外 耐多药 至少对异烟肼和利福平耐药 严重耐多药 对任意一种氟喹诺酮类药物及对三种二线抗结核药物 注射剂 卷曲霉素 卡那霉素和丁胺卡那霉素 中的至少一种耐药 的耐多药结核病 IV类诊断分类法包括以下患者 确诊的MDR-TB 疑似MDR-TB 需要相关卫生机构 比如专家组 建议该患者应该接 受IV类治疗 未确诊为MDR-TB时 只有当有代表性的药敏实验 调查或其它流行病学数据高度提示为MDR-TB的患者才能进行IV 类登记并开始IV类治疗 见第5章 多耐药结核病 部分多耐药结核病患者需要进行IV类治疗 他们需 要延长治疗时间 18个月或更长 使用一线并联合2种或2种以上 二线抗结核药物 见第8章 表8.1 且按照IV类进行登记 许多 规划的地区结核病防治机构将患者分为单耐药和多耐药 不使用二 线药物或仅使用一种二线抗结核药物 4.3 病变部位 肺和肺外 不论部位如何 推荐的耐药结核病治疗方案都是类似的 定义病变部 位的主要目的是为了登记报告需要 仅累及肺实质的结核病 肺结核 肺外结核 发生在肺部以外器官的结核病 如胸膜 淋巴结 腹部 泌尿生殖系 皮肤 骨关节 脑膜 肺部X线无异常改变的胸内淋 巴结核 纵隔和/或肺门 结核性胸腔积液被归为肺外结核 累 20

44 第4章 患者登记 细菌学检查和疗效定义 及几个部位的肺外结核患者 选取病变最严重的部位来表示 同时患有肺及肺外结核者归为肺结核 4.4 细菌学检查和痰菌阴转 用于耐药结核病的细菌学检查包括痰涂片显微镜检查和培养 应按照 国际标准进行涂片显微镜及培养检查和报告结果 3 这些检查用于患 者治疗前结核病的确诊并按照传染性进行分组 涂阳患者最具传染性 开始IV类治疗时至少要有一份痰标本进行涂片和培养 为了判定患者 在开始IV类治疗时培养或涂片阳性 需满足下列条件 治疗前至少1次培 养或涂片阳性 收集标本做培养或涂片检查的时间应该在IV类治疗开始前 30天内 或治疗开始7天内 痰菌阴转定义为 连续2次痰涂片和培养阴性 间隔至少30天 两种 细菌学方法 涂片和培养 用于对患者全疗程监测(见第11章) 首次得到 涂片和培养阴性结果的标本收集时间作为痰菌阴转的时间 该日期用于确 定初期治疗的疗程 登记和报告系统将治疗开始后6个月进行的痰涂片和培养结果作为治 疗中期考核指标 规划通常采用6个月时涂片和培养阴转率作为规划执行 的评价指标 见第18章 4.5 基于既往抗结核治疗史的IV类患者登记 根据患者的治疗史将IV类患者纳入一个登记组中 这对于评估MDRTB流行风险非常有用 登记分类是基于患者的既往治疗史 并不解释耐药原因1 每个IV类患者都可以被分为两种类型 Ⅰ. 根据既往用药史分类 目的是制定适宜的治疗方案 新患者 从未接受抗结核治疗 或抗结核治疗少于1月的患者 如果 患者开始按I类治疗 随后药敏试验确定为MDR-TB而转入IV类治 1 本指南不使用 原发性耐药 或 获得性耐药 术语 因为在许多耐药结核病控制规划中不能区分 这些术语 如果患者首次抗结核治疗前进行DST检查 此时确诊的都是原发耐药 如果后来重复DST 出现新耐药 经基因检测证实属同一菌株 此时才能定义菌株为获得性耐药 否则可能是再感染的新 菌株 21

45 耐药结核病规划管理指南 疗也归到此组 (即使药敏试验结果回来时已经接受I类治疗超过1 月 也归于本组) 既往只使用一线抗结核药物治疗的IV类患者 仅使用一线抗结核药 物治疗一个月或大于1个月的患者 既往使用二线抗结核药物治疗的IV类患者 采用一种或多种二线抗 结核药物治疗一个月或大于1个月的患者 不论是否使用一线抗结核 药物 Ⅱ.根据既往治疗史分类 通常也称为患者的 登记组 这种分 类建立在DOTS登记和报告系统基础上 治疗失败患者划分亚类 分组数 量取决于根据国家政策进行药敏试验的目标人群 这种分组有助于药敏试 验结果 流行病学监测和预测未来耐多药结核病患者的数量 该分类是由 确诊MDR-TB所需的收集痰标本时患者治疗情况决定的 分组如下 新患者 从未接受抗结核治疗 或抗结核治疗少于1月的患者 与根 据既往用药史进行分类的定义一致 复发 最近的治疗结果为 治愈 或 完成治疗 之后行痰涂片 和培养检查诊断为菌阳的患者 返回 患者中断治疗连续2个月或以上 返回治疗时痰涂片或培养为 阳性 I类治疗失败 接受I类治疗后失败的患者 失败定义为治疗后5个月 或以上痰涂片阳性 II类治疗失败 接受II类治疗后失败的患者 失败定义为治疗后5个 月或以上痰涂片阳性 迁入 从其它登记机构转入的继续IV类治疗的患者 其他 不符合以上分类的其他IV类患者 规划依照流行病学资料对 患者进行该类分组十分重要 例如 既往治疗史不详的涂阳患者 接受过非I或II类治疗的涂阳患者 可能就诊于私人机构 既往进 行肺外结核治疗患者 接受过多次不成功治疗 被医生宣布无法治 愈的患者 在开始IV类治疗前的一段时期内 持续时间取决于国家 现状 未经治疗或治疗不充分的活动性结核病患者 所谓的 累 积 患者 见18章中18.5节 22

46 第4章 患者登记 细菌学检查和疗效定义 对于治疗第5个月持续涂阳定义为治疗失败的患者 许多国家的规划 希望根据临床表现尽早进行痰培养和药敏试验 一经发现耐多药肺结核即 转入IV类方案治疗 而无需满足传统治疗失败的定义 如果可能 这些患 者应该单独分类 这将有助于早期判断是否为MDR-TB 并有利于对该 组常规进行药敏试验 否则他们就可能按照治疗方案失败而归为一类 治疗开始时还应记录HIV感染情况 如果不明 推荐使用即时诊断系 统 见18章 4.6 IV类方案疗效定义 以下是相互独立的应用实验室痰涂片和培养作为检测工具的IV类方案 疗效定义(4 ) 结果登记见表格01 02和07 见第18章 它们与敏感结核 病DOTS策略六种治疗结果是对应的 1,4 ) 出于登记报告的目的 应该 记录所有患者第一次治疗的疗效 治愈 IV类患者按照规划方案完成了疗程 在治疗的最后12个月 至少5次连续痰培养阴性 每次间隔30天 如果仅有一次阳性 而 且不伴有临床症状的加重 而这次阳性培养结果之后最少连续3次 培养结果阴性 其间隔至少30天 患者仍被认为治愈 完成治疗 IV类患者完成了规划的治疗方案 但由于缺乏细菌学检 查结果 即在治疗的最后12个月培养次数低于5次 不符合治愈 的条件 死亡 在治疗MDR-TB过程中IV类患者由于任何原因发生的死亡 失败 如果在治疗的最后12个月5次培养中有两次或两次以上阳性 或者在最后的3次培养中有任何一次是阳性 就认为治疗失败 如 果治疗后临床及影像学表现疗效不佳或因为不良反应而临床决定提 前中止治疗 也认为是治疗失败这需要单独登记以便进一步分析 丢失 IV类患者未经允许治疗中断连续2个月或以上 迁出 IV类患者转诊到另一个登记报告机构 其疗效不清 应将迁入患者的治疗结果向原登记机构反馈 原机构负责登记患者的 最后结果 23

47 耐药结核病规划管理指南 4.7 队列分析 根据需要 所有患者按两个队列进行分析 患者分组 治疗队列 仅包括开始IV类方案治疗的患者 它由开始进行IV类方 案治疗的时间确定 主要目的是评价治疗结果和以后动态变化趋势 诊断队列 包括在一定时间内被诊断为MDR-TB的患者 由DST结 果的登记时间确定 主要目的是评价耐药结核病及其亚组数量以 及随时间的动态变化情况 这样有利于规划评价治疗延迟和开始治 疗的患者比例 对IV类治疗队列分析建议的时间框架反映了IV类治疗方案的长期 性 队列分析应该在24个月时完成 如果需要 延至最后一个患者开始治 疗后36个月时进行 见第18章和表7 对每个治疗队列来说 应该在开 始治疗6个月时作中期评估 以评价规划的进度 见第18章和表6 框图4.1 登记和定义的解释 记录首次治疗结果 出于登记报告的目的 应该记录所有患者第一次治疗的结果 例 如 某个患者在第一次 IV类方案治疗时中断治疗 14个月后又返回重新登记 第二次 用IV类方案治愈 这个患者在第一次登记的队列中属于 丢失 在第二次治疗的队 列中属于 治愈 迁出 迁出 指患者转入另一个耐药结核病治疗中心 例如某患者在耐药结核病规 划实施良好的地区 经过8个月的IV类方案治疗病情好转 2个月时痰菌已经阴转 他 要求回家乡继续治疗 500公里外 但那里没有实施耐药结核病防治规划 他的叔 叔负责给他买药 他将在当地医生的监督下服药 家乡所在地区没有痰培养设备 则 该患者将视为 丢失 因为他不在耐药结核病防治规划覆盖区域 无法对其进行追 踪 患者必须前往另外一个实施耐药结核病防治规划机构 上报治疗结果后才视能为 迁出 迁入 迁入 患者在其完成治疗机构不被归入队列 接收机构必须向患者原治疗机 构反馈其治疗结果 后者要对患者迁入机构及其最终治疗结果予以确认 24

48 第 4 章患者登记 细菌学检查和疗效定义 参考文献 1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/ ). (revision 2005). 2. Revised TB recording and reporting forms and registers version World Health Organization, 2006 (WHO/HTM/TB/ ; available at ( Laboratory services in tuberculosis control [Parts I, II and III]. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO/TB/98.258). 4. Laserson KF et al. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005, 9(6):

49 第5章 患者发现策略 5.1 本章目的 背景信息与概述 药敏试验的目标人群 难以开展药敏试验或资源有限地区的规划策略 药敏试验标本的收集 儿童患者的发现 合并HIV感染者的发现 单耐药和多耐药结核病患者的发现 快速耐药检测方法的应用 二线抗结核药物药敏试验在XDR-TB患者发现和诊断中的应用 33 表5.1 药敏试验的目标人群 28 图5.1 快速药敏检测方法应用原则 32 框图5.1 国家患者发现策略举例 本章目的 本章介绍了耐药结核病患者和可疑者的发现以及诊断策略 考虑到规 划在技术和财力上可能存在限制 本指南讨论了关于发现患者及其纳入耐 药结核病防治规划的几种方法 包括有选择性地对部分或全部结核病患者 进行检测的策略 本章从以下方面讨论了耐药结核病的患者发现 耐药结核病的危险因素 开展药敏试验困难以及资源限制地区的患者发现策略 药敏试验标本的收集 应用快速药敏试验方法鉴定耐药类型1 1 本指南中的快速药敏试验是指检测耐药基因的分子学技术 当无法使用分子学技术时 液体 琼脂 和其它有效的DST培养基通常能作为快速DST检测方法 可在2 3周内得到结果 26

50 第5章 患者发现策略 二线药物的药敏试验以及XDR-TB患者的发现 HIV感染者中发现耐药结核病 主要建议 *代表更新的建议 应该对具有耐药结核病危险因素的患者进行耐药筛查 HIV感染者在抗结核治疗前尽可能进行DST 以避免由于未发现耐药结核病而导致 死亡* 尽可能采用快速DST检测进行耐药结核病的初筛 应对XDR-TB的高危人群进行异烟肼 利福平 二线注射剂和氟喹诺酮类药物的药 敏试验 5.2 背景信息与概述 规划应该制定尽可能发现耐药结核病患者并对其及时采取合理治疗的 策略 及时的诊断和治疗可以预防疾病传播 预防进一步耐药的产生 并 避免发展成永久性肺损害 强烈建议规划获得新患者 不同类别的复治患者 I类方案治疗失 败 复治失败 丢失和复发 以及其它高危人群的有代表性的耐药监测数 据 如果缺乏这些数据或者数据不全 就很难甚至不可能设计出有效的患 者发现策略 通过这些数据还可以估算应纳入规划的患者数量 反过来有 利于规划策略的制定和药物采购 5.3 药敏试验的目标人群 本指南遵循常规的活动性结核病患者发现和诊断策略 相关信息可参 考包括WHO的出版物在内的有关书籍 1,2 所有的结核病患者 或具有耐药高危因素患者 在治疗前均可进行常 规的DST 表5.1列出了病史中提示耐药的高危因素 高危因素程度由高 到低排列 XDR-TB的高危因素在5.10节讨论 在不同地区不同高危人群中耐药情况变化较大 因此 对表5.1中列 出的某些高危人群不建议进行常规DST并纳入IV类治疗 规划应该根据自 身的技术能力和资源情况 确定哪一组患者应该进行常规的DST检查和/ 或纳入到IV类方案的治疗 而不是对所有危险人群均进行DST检查 27

51 耐药结核病规划管理指南 表 5.1 药敏试验的目标人群 耐药结核病的高危因素 备注 复治失败患者和慢性患者 慢性患者是指复治方案结束时痰涂片仍然阳性者 在 所有组别中这组患者中MDR-TB比例可能最高 常 超过80% 1 2 耐药结核病患者的接触者 很多研究显示MDR-TB密切接触者具有非常高的 MDR-TB比例 耐药结核病接触者的管理将在第14 章讨论 I 类方案治疗失败者 I类方案治疗失败者是指在治疗第5个月末或之后痰涂 片阳性者 并不是所有治疗失败的患者都是耐药结核 病 这一比例取决于很多因素 包括是否在治疗继 续期使用了利福平 是否在整个治疗过程中实施了 DOT I类治疗失败的更多信息见本章及第7章 私人诊所抗结核治疗失败者 私人诊所抗结核治疗方案差异很大 了解详细用药史 是必需的 如果已经使用异烟肼和利福平 则MDRTB发生的可能性就高 有时还可能使用过二线抗结 核药物 这些对于复治方案的设计非常重要 短程化疗2或3个月末痰涂片 对于治疗2或3个月末痰涂片仍然阳性的患者 许多规 仍阳性者 划可能选择做培养和药敏试验 该组人群存在患耐药 结核病的危险 但是其比例差异很大 复发和返回 最近未发生治 有证据表明很多复发和返回患者并不是耐药结核病 疗失败 然而某些病史提示很可能患耐药结核病 例如不规则 用药或早期复发患者 暴露于耐药结核病暴发或流 经常滞留于收容所的患者 一些国家的羁押犯 诊 行机构者 所 实验室和医院的工作人员可能具有较高的患耐药 结核病风险 耐药结核病高流行地区的居 在耐药结核病比例很高的地区对所有新患者进行常规 民 DST是正确的 存在使用质量差或质量不明 使用低质量药物导致耐药结核病的比例还不清楚 但 抗结核药物史 考虑发生频率较高 所有的国家都存在质量差的药 物 所有药物都应该遵循WHO的质量保证标准 在规划执行欠佳地区治疗者 非DOTS地区或药物管理和分配系统欠佳的DOTS地 特别是新近和/或频繁发生 区经常发生 药物供应不足的地方 28

52 第5章 患者发现策略 耐药结核病的高危因素 备注 合并吸收不良或急性传染性 吸收不良可能导致选择性血清药物降低 这既可发生在 腹泻 HIV阳性者也可发生在HIV阴性者 某些地区HIV感染者 年全球监测项目的数据提示在全球某些地方 HIV感染与MDR-TB之间存在相关性 9 HIV感染 者中出现了大量的耐药结核病 见第10章 这些信息 还有局限性 涉及到的特殊相关因素还未确定 5.4 难以开展药敏试验或资源有限地区的规划策略 所有规划都要求开展药敏试验 但在一些特殊的情况下 或者实验室 尚在进行药敏试验能力建设时 规划可以采取的策略是在不进行个体药敏 试验情况下将耐药结核病的高危人群进行IV类方案治疗 例如 有代表性 的耐药监测结果提示一组或多组患者中具有很高的耐药结核病比例 那么 对该组中的所有患者采用IV类治疗方案是合理的 以下讨论最有可能直接纳入IV类方案治疗的三组患者 II类方案治疗失败者 慢性结核病患者 (3,4 ) 在合理的国家结核 病防治规划中采取II类方案治疗失败的患者 常常是耐药结核病患 者(1,2 ) 如果DOT执行质量欠佳或情况不明(即II类方案治疗过程中 不能肯定是否规律服药) 则患者治疗失败可能不是由于耐药引起 与耐药结核患者密切接触的活动性结核病患者 与耐药结核患者密 切接触后出现活动性结核病的患者 可采用IV类方案治疗 详见第 14章关于耐药结核病密切接触者的管理 I类方案治疗失败者 由于这组患者中耐药结核病的流行情况差异很 大 4-8 在决定是否可以不做药敏试验而直接将该组患者纳入 耐药结核病防治规划之前 必须确定该组中耐药结核病比例 规划 应该在这组人群中开展耐药监测 以证明对I类治疗方案治疗失败的 患者常规采取II类治疗方案是否合理 见第7章 表7.2 这三组患者中耐药结核病比例变化较大 本指南特别建议 对所有依 照本策略进行IV类方案治疗的患者 应做痰培养来判断是否治疗失败 至 少做异烟肼和利福平的药敏试验来判断是否耐药 因此 所有规划都应具 备至少能开展异烟肼和利福平药敏试验的能力 29

53 耐药结核病规划管理指南 5.5 药敏试验标本的收集 如果选择DST作为患者发现策略的一部分 建议留2份痰标本进行培 养 用痰培养生长最好的一份做DST 常规DST无需做双份 第6章将讨 论收集 处理标本进行培养和DST的程序 技术 限制条件 质控要求以 及关于培养和药敏的其它问题 既往治疗过的患者可能有以前的DST结果 但是已不能反映其在纳 入耐药结核病防治规划时的耐药情况 建立在DST基础上进行治疗的规 划策略 见第7章 要求所有以前做过DST而将接受治疗的患者都应复查 DST 5.6 儿童患者的发现 对儿童患者需要调整诊断标准和治疗指征 年幼儿可能无法按照要 求留取痰标本 规划不能仅仅因为不能获得痰标本而将儿童排除在治疗之 外 与耐药结核病密切接触的儿童患活动性结核病 即使痰涂片和培养均 为阴性 也可按IV类方案开始治疗 见第9章9.5节 第14章14.4节 5.7 合并HIV感染者的发现 合并HIV感染者的诊断标准和治疗指征也需要调整 合并HIV感染的 结核病患者诊断更加困难 可能会与肺部和其它系统的感染相混淆 合 并HIV感染者更可能出现痰涂片阴性以及肺外结核病 本指南以及WHO 其它指南建议采用临床标准 包括胸部X线片和痰培养 来提高合并HIV 感染且痰涂片阴性者的诊断能力 10 有资料提示这些患者有很高的 MDR-TB和XDR-TB死亡率 许多规划规定对所有感染HIV的活动性结 核病患者进行痰培养和药敏试验 没有设备和能力进行痰培养和药敏试验 的地区则需要投入更大的努力 特别是耐药结核病比例较高的地方 一 些规划可能将具有耐药结核病高危因素或CD4计数低的人群作为DST的目 标人群 见第10章10.4节 对于感染HIV的活动性结核病患者来说 快 速诊断技术能迅速确诊其中的耐药结核病 因此更为有用 见5.9节 在XDR-TB流行地区 合并HIV感染的MDR-TB患者需要应用液体培养 基及其它有效的快速诊断技术进行二线注射剂和氟喹诺酮类药物的药敏 试验 以进一步筛查XDR-TB 见5.9节 在某些情况下 见第7 10 章 痰涂片阴性的患者也可能纳入到IV类方案进行治疗 30

54 第5章 患者发现策略 5.8 单耐药和多耐药结核病患者的发现 单耐药和多耐药菌株是指那些不同时耐异烟肼和利福平的耐药菌株 耐药结核病防治规划中采用的大多数诊断手段除了可以诊断MDR-TB 外 还可以诊断单耐药和多耐药结核病 单耐药或多耐药结核病患者可能 需要调整短程化疗方案 或者转为IV类方案治疗 见第8章 5.9 快速耐药检测方法的应用 快速耐药检测方法能够显著提高耐药结核病早期发现水平 进而得以 隔离和治疗患者 因此可以极大促进患者发现策略 利福平是一线抗结核药物中最有效的药物 利福平耐药常常合并异 烟肼耐药 耐利福平快速检测阳性结果常常提示MDR-TB的可能性很大 11,12 而阴性结果基本上可排除MDR-TB诊断 图5.1是推荐的快速药敏检测方法用于具有耐药结核病高危因素的可 疑结核病患者的诊断和管理原则 该原则基于本章讨论的高危因素和患者 发现策略 对于HIV高 低流行的情况都适用 该原则依赖于对耐药危险 因素的评定 包括对所有结核病可疑者进行HIV检查 痰涂片镜检以及至 少利福平的快速药敏检测结果 还包括了耐药结核病患者在等待药敏试验 结果时的经验性治疗指标 31

55 32 对H R Km 或Am Cm和氟 喹诺酮类药物进行DSTc 确定是否有ART的指标d 按照第7 8 10章进行治疗 对H R Km 或Am Cm和 氟喹诺酮药物进行DSTc 按照第7 8章进行治疗 HIV 利福平快速检测+ 对一线药物进行DST 根据WHO指南开始短程化疗e 确定是否有ART的指标d 如果确诊为耐药结核病, 按照第7 8 10章进行治疗 HIV+ 利福平快速检测 痰涂片阴性 根据WHO指南开始 短程化疗e HIV 利福平快速检测 如果培养阳性 从培养获 取标本进行利福平快速耐 药检测 涂阴但很可能是耐药结核 病 需要进行经验性IV类 方案治疗 按照WHO原则诊断涂阴结 核病a Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents: recommendations for HIVprevalent and resource-constrained settings. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO/HTM/TB/ ; WHO/HIV/ ). b 不能进行利福平快速耐药检测时 应该使用液体培养基 c 考虑到合并HIV的XDR-TB高且快速的死亡率 建议针对HIV感染且有XDR-TB高危因素的患者 采用液体培养基和其它有效的快速药敏方法检测一线药物和二线药物 H R Km (或Am) Cm 和氟喹诺酮类药物] d Antiretroviral Therapy for HIV Infection in Adults and Adolescents revision WHO, Geneva, 2004 e Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/ ). ａ HIV+ 利福平快速检测+ 痰涂片阳性 HIV检测 或结果确诊 痰涂片镜检 利福平快速耐药检测b 确定感染控制措施 确定存在耐药结核病高危因素的患者 见表5.1 或合并HIV感染 图5.1快速药敏检测方法应用原则 耐药结核病规划管理指南

56 第5章 患者发现策略 框图 5.1 国家患者发现策略举例 例1. 国家A 结核病新患者 既往未治疗或抗结核治疗小于1个月 中MDR-TB率 为8% 该国拥有有质量保证且能开展一线药物DST的实验室 国家结核病防治规划 根据其能力和资源决定对所有新患者开展药敏试验 确诊的耐药结核病患者将纳入 IV类方案进行治疗 如何设计IV类方案 是否进一步作DST将在第7 8章讨论 例2. 国家B 新患者中MDR-TB率为3% 很少使用二线抗结核药物治疗结核病 该国结核病疫情非常严重 每年超过350/10万新患者 拥有有质量保证且能开展一 线抗结核药物DST的实验室 但无能力或资源对每一名患者都进行DST 国家结核 病规划决定给所有治疗失败 复发和返回的患者做H R E S的DST 另外 所 有合并HIV患者进行快速利福平耐药检测 并遵循图5.1中的原则 对所有的耐药结 核病患者设计标准的IV类治疗方案 如何设计不同的IV类治疗方案 是否进一步作 药敏试验将在第7 8章讨论 例3 国家C 有相当强的能力做药敏检测 新患者 无既往抗结核治疗史 中 MDR-TB的比例小于1.2 对于短程化疗2个月后涂片仍然阳性的患者 以及合并 HIV感染的短程化疗前的患者 该国开展H R E S Km Cm Ofx的DST 药 敏结果回报后再根据结果调整方案 例4 国家D HIV TB MDR-TB和XDR-TB的比例均高 该国决定迅速开展 分子学快速检测利福平耐药以及开展H R Km Cm和氟喹诺酮类药物的快速液 体检测 所有痰涂片阳性的患者都做利福平快速耐药检测 所有合并HIV感染的痰 涂片阴性的结核病可疑者都做胸部X片检查和痰培养 如果培养阳性 再做利福平 的快速耐药检测 所有利福平耐药检测阳性的患者都要做H R Km Cm和氟喹 诺酮类药物的DST 按照第7 8 10章要求进行治疗 当患者被诊断为结核病可疑者时就应采取包括隔离在内的管理感染控 制措施 使用快速耐药检测方法能很快发现耐药结核病患者 并将他们从 普通病房隔离出来 避免在普通病房中传染他人耐药菌株 关于感染控制 和HIV的更多信息见第15章 5.10 二线抗结核药物药敏试验在XDR-TB患者发现和诊断中的应用 并不是所有的耐药结核病防治规划都有能力开展二线抗结核药物的 DST 本指南建议所有的规划尽可能开展异烟肼 利福平的DST 熟练掌 握后再进一步开展二线注射剂 卡那霉素 丁胺卡那霉素和卷曲霉素 以 33

57 耐药结核病规划管理指南 及氟喹诺酮类药物的DST 这将有利于XDR-TB患者的发现 并保证合 理的治疗 XDR-TB的两个最显著的高危因素包括 i 采用含注射剂和氟喹诺酮类药物在内的二线抗结核药物方案治 疗失败 ii 确诊的XDR-TB患者或与曾经使用二线药物方案治疗失败或最 近失败患者的密切接触者 所有可疑的XDR-TB患者都应做异烟肼 利福平 二线注射剂和氟 喹诺酮类药物的DST 合并HIV感染者具有罹患XDR-TB的危险 有较高 且快速的死亡风险 建议开展液体培养或有效的快速耐药检测技术 参考文献 1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Gene va, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/ ). 2. Ait-Khaled N, Enarson DA. Tuberculosis: a manual for medical students. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/99.272). 3. Heldal E et al. Low failure rate in standardised retreatment of tuberculo sis in Nicaragua: patient category, drug resistance and survival of chronic patients. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5(2): Saravia JC et al. Re-treatment management strategies when first-line tuber culosis therapy fails. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005, 9(4): Harries AD et al. Management and outcome of tuberculosis patients who fail treatment under routine programme conditions in Malawi. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(11): Quy HT et al. Drug resistance among failure and relapse cases of tuberculosis: is the standard re-treatment regimen adequate? Interational Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(7): Trébucq A et al. Prevalence of primary and acquired resistance of Mycobacterium 34

58 第 5 章患者发现策略 tuberculosis to antituberculosis drugs in Benin after 12 years of short-course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3(6): Kritski AL et al. Retreatment tuberculosis cases. Factors associated with drug resistance and adverse outcomes. Chest, 1997, 111(5): Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Fourth global report. The WHO/ IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance, Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/HTM/TB/ ). 10. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents: recommendations for HIV-prevalent and resource-constrained settings. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO/HTM/TB/ , WHO/HIV/ ). 11. Skenders G et al. Multidrug-resistant tuberculosis detection, Latvia. Emerging Infectious Diseases, 2005, 11(9): Abdel Aziz M et al. Epidemiology of antituberculosis drug resistance (the Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance): an updated analysis. Lancet, 2006, 368(9553):

59 第6章 实验室工作 6.1 背景 本章目的 实验室检测和药敏试验的基本定义 概述 实验室基本服务和设置 实验室网络的组织 感染性物质的运输 耐药结核病防治规划中的分枝杆菌涂片镜检 培养和菌株鉴定 涂片镜检 培养 结核分枝杆菌的菌种鉴定 药敏试验 药敏试验的局限性 耐药结核病防治规划中药敏试验的合理使用 检测和报告时间 结果报告时间 实验室的感染控制和生物安全 质量控制和质量保证 47 表6.1 各级实验室的功能和职责 40 图6.1 常规规划中开展药敏试验的方法 背景 耐药结核病的确诊需要分离结核分枝杆菌进行培养 菌种鉴定以及药 敏试验 实验室能力已经成为常规结核病防治下扩大耐药结核病防治规划 的主要挑战 实验室在基础设施 设备 质量保证和生物安全方面存在问 题 随着对方法学 特别是二线药物敏感试验 的可靠性 可重复性迫切 36

60 第6章 实验室工作 需求的加大 治疗规划中合理地利用培养和药敏试验显然是必要的 6.2 本章目的 本章讲述了在现有能力和技术基础上耐药结核病诊断和治疗的实验室 服务需求 主要建议 *代表更新的建议 所有耐药结核病可疑者需要通过实验室检查及时 准确地作出诊断 实验室最低限度需要开展异烟肼 利福平的药敏试验 然后考虑其它药物 图6.1)* 拥有专家和一定能力的实验室应该开展氟喹诺酮类药物和二线注射剂的药敏试验* 耐药菌株进行跨国运输时必须遵循跨国 运输 程序和指南 6.6节)* 实验室要遵循所有的感染控制和生物安全要求 涂片镜检 培养和药敏试验的质量控制和保证必须到位 鼓励与跨国结核病参比 室加强联系 6.3 实验室检测和药敏试验的基本定义 以下是本章涉及到的实验室方面的定义 临界药物浓度 能抑制95 对吡嗪酰胺是90 的野生型结核分 枝杆菌从未接触过药物生长的最低药物浓度 但此药物浓度不能够抑制耐 药的临床结核分枝杆菌 例如从治疗无效的患者分离而来的菌株 最低抑菌浓度 重复性 体外能抑制结核分枝杆菌生长的最低药物浓度 在独立的条件下试验或检测能被精确地重复或复制的能力 重复性与不同实验室 不同技术员或专家的重复该试验结果一致性相关 可靠性 在相同条件下重复其实验时 其结果一致性的程度 可靠 性并不意味着正确性 一个可靠的实验可产生一致性的结果 但不一定是 正确的 例如 即使一个实验有很好的可靠性 但未必能给予临床正确的 指导 交叉耐药 对某一种抗结核药物产生耐药突变 可能也对该类药物 中其它或全部的药物产生耐药 对不同种类药物的耐药则少见 37

61 耐药结核病规划管理指南 6.4 概述 国际上已经将痰涂片镜检 培养和一线抗结核药物DST的程序标准 化 不同文献在方法学 临界药物浓度 实验的可靠性和重复性方面取得 一致 对一些特殊实验室和多中心实验室进行的调查发现 二线抗结核药物 药敏试验在方法学上存在很大的差异 还没有研究系统评估所有二线药物 DST可行性 确定所有二线药物的临界药物浓度或对大量临床分离的菌株 进行微生物学和临床终点评估 更重要的是尚未建立体外药敏试验结果与 临床疗效的相关性 因此 还未确定二线药物耐药的体外试验价值 考虑到耐药结核病防治规划对实验室的急切需求 WHO近日发布了 扩大使用液体培养基的新政策和二线药物药敏试验过渡性政策指南 总结 了当前药敏试验方法的可靠性和重复性方面的证据 确定了耐药的临界药 物浓度 提出了在规划下合理地运用药敏试验的建议 1 本章以现有的WHO发布的实验室标准 2,3 和IUATLD提出的结核 病控制相关实验室设施 4 为基础 整合新的WHO关于液体培养 5 和二线药敏试验 1 的主要内容 后者涵盖了目前的国际共识 并经过 了众多专家的讨论 如实验室专家 绿灯委员会成员 跨国参比室网络成 员 WHO遏制结核病合作伙伴MDR-TB工作组成员以及WHO遏制结核 病合作伙伴全球实验室安全成员 6.5 实验室基本服务和设置 最佳的耐药结核病管理既需要分枝杆菌检测实验室 也需要临床检测 实验室 分枝杆菌检测实验室至少应能开展培养 菌种鉴定以及异烟肼和 利福平药物敏感性测定 临床检测实验室的工作包括正确评估患者和监测 必需的血液 生化 血清学和尿液检查 见11章 除诊断工作外 实验室在耐药结核病防治规划中具有监测耐药谱和耐 药趋势的重要作用 耐药监测对于提供耐药数量和趋势信息 制定合理的 治疗方案 评估控制规划干预效果非常必要 合理分配实验室资源 人力和财力 很关键 它能确保获得足够的 合格的且受过培训的实验室人员以及一个安全有效的实验室 这个实验室 设施完备 运转良好 并且有充足的检测样本 耐药结核病防治规划应该具备快速 可靠 安全的方法来收集和运输 38

62 第6章 实验室工作 痰标本 开展培养 收集与各级实验室相应的来自患者和医生的资料 报 告结果等 如果耐药结核病可疑者的痰标本运输方法不正确 可能会成为 很大的公共卫生问题 在这一点上和结核分枝杆菌的培养一样 痰培养含 有大量具有活性的感染性微生物 当培养标本为耐药菌株时进行运输风险 很大 感染性物质运输的详细情况见6.6节 众所周知 实验室人员具有被传染性结核杆菌 包括MDR-TB和 XDR-TB 感染的风险 6,7 WHO将结核分枝杆菌归类为第3组实验 室危险性病菌 需要特殊的实验室防护方法 见第6.10节 7 处理 特别是在产生气溶胶的操作过程中 如培养和药敏试验 的耐药菌株 拥 有保证生物安全的设备是很重要的 合理的人体工程学设置 特殊的实验 室安全设备以及实验室人员的培训也同样重要 实验室服务质量的综合管理系统是必要的 包括室内质量控制和室间 质量保证 6.6 实验室网络的组织 传统的实验室网络结构呈金字塔型 其组成是 数量庞大的针对结核 病可疑者和患者的基层实验室 I级 数量中等的中等人口的中心和卫 生机构内的中间级实验室 II级 以及数量不多的 甚至只有一个 相当 于省或国家水平的中央实验室 III级 本章重点讲述III级实验室 见 表6.1 有关I级和II级实验室的组织和运作在其它出版物中已有详细论述 3,4 1994年以来 跨国参比室网络致力于支持全球的耐药监测 通过熟练 度测试和对药敏数据的确认来提供质量保证 跨国参比室网络正在扩展 以应对耐药结核病控制扩展的挑战 支持耐药结核病防治规划的中央参比 实验室要与一个跨国参比室建立稳定的联系 以保证在机构发展 财政预 算和培训时有足够的专家参与 为了获得室间质量保证和可靠的药敏试验 结果 强烈建议耐药结核病防治规划要与跨国参比实验室保持稳定的联系 将在下面介绍 中央实验室一线抗结核药物熟练度测试结果获得跨国 参比室的认可是耐药结核病防治规划向绿灯委员会申请项目所具备的前提 条件 实验室开展培养以及药物敏感试验 需要在费用以及结果回报时间上 寻求平衡 标本直接传递到中央实验室符合成本效益原则 中央实验室具 39

63 耐药结核病规划管理指南 表6.1 各级实验室的功能和职责 Ｉ级 基层实验室 通常是县级 接收标本 涂片 染色 萋尼氏染色镜检和记录结果 报告结果 实验室登记 设备的清洁和维护 试剂和实验室耗材维护 室内质量控制 ＩＩ级 中间实验室 通常是地区级 I级实验室的所有职能 荧光显微镜检查 可选 标本的处理和去污染 各种培养基及培养技术的优缺点见其它参考文献 (3,4) 结核分枝杆菌培养和菌种鉴定 培训显微镜镜检员 对基层实验室人员提供尤其是镜检方面的支持和督导 为基层实验室制备和分发涂片镜检的试剂 提高基层实验室镜检质量并开展熟练度测试 III级 中央实验室 通常是国家级 II级实验室的所有职能 结核分枝杆菌药敏试验 结核分枝杆菌菌种鉴定 对实验室设备的技术控制和维修 更新并分发实验室手册 包括关于诊断方法 设备维护与保养以及质量保证的指南 与国家结核病防治规划密切合作 对中间实验室进行督导 包括细菌学方法以及中间级对基层实验室技术支持 特别 对中间实验室开展涂片镜检和培养提供质量保证 培训中间实验室人员 是培训和督导 组织耐药监测 实验室网络相关的实施性和应用性的研究 根据国家结核病防治规划的需求进行协调 40

64 第6章 实验室工作 备足够的工作量确保技术熟练度 训练有素的操作人员以及良好的设备 在任何一个耐药结核病防治规划中 异烟肼和利福平的药敏试验是必 需的最低要求 尽管其它一线药物的重要性不及异烟肼和利福平 但其药 敏试验也是有价值的 在耐药结核病控制的初始阶段 二线抗结核药物的 药敏试验最好由跨国参比室或其它经过认证 能力 技术 熟练度 的结 核病实验室来做 一旦一线药物药敏试验的熟练度达到并保持相当高的水 平 实验室服务的人群和明确使用过二线抗结核药物的患者可以考虑扩展 到二线抗结核药物的药敏试验 见6.7节 只有对具备设备和能力有严格质量保证并且异烟肼和利福平熟练度保 持良好的实验室 才会建议其开展常规的二线药物药敏试验 6.7 感染性物质的运输 耐药结核病可疑者的痰标本和/或培养物的运输有风险 规划应该建 立确保感染性物质安全包装和运输的专门系统 一些国际机构 如万国邮政联盟 国际民用航空 国际航空运输 协会等 制定了严格的指南和程序来保证对感染物质安全 快捷的运输 8,9 国家间结核分枝杆菌培养物的转接 如诊断性的药敏试验 熟练度检 测或复查 受国际规则的管辖 包括针对个别国家特殊的进出口规则 6.8 耐药结核病防治规划中的分枝杆菌涂片镜检 培养和菌种鉴定 有关涂片镜检和培养的详细信息可参阅WHO Laboratory services in tuberculosis control. Parts I, II and III (2 ) 涂片镜检 涂片镜检不能区分抗酸杆菌 AFB 是活菌还是死菌 敏感还是耐 药 也不能鉴定分枝杆菌的菌种 因此对耐药结核病患者进行涂片镜检的 主要目的仅局限于评估患者的传染性 标本分类以采取不同的培养和药敏 方法 确认在培养基上 或中 生长的微生物是分枝杆菌而不是污染的杂 菌 由于抗酸菌涂片镜检不能区分细菌有无活性 因此对患者传染性及疗 效的评估作用也是有限的 例如 即使进行了正确的治疗 耐药结核病患 41

65 耐药结核病规划管理指南 者在培养阴性后痰涂片镜检可能仍然阳性, 细菌可能是死菌 ( 尽管如此, 仍建议对涂阳培阴患者加以注意 他们可能是传染源, 需评价其活动性疾病的进展状况 ) 培养实验室的工作质量至关重要 标本运送延迟 去污染过度或不足 培养基质量欠佳 培养温度不正确等均能对培养物生长造成不利影响 实验室的错误, 如贴错标签或在产生气溶胶的操作时标本交叉污染, 可能导致假阴性或假阳性结果 这种情况下, 实验室结果报告应结合患者的临床情况, 必要时重复 固体培养基的低度阳性结果 ( 小于 10 个菌落 ) 与临床预后的相关性不大, 因此这类结果的解释要慎重, 特别是在只有单支培养管出现少量菌落的情况下 但连续的阳性培养结果, 或伴有一系列临床指征恶化时的阳性结果应该是有意义的 结核分枝杆菌的菌种鉴定在结核病高负担国家, 绝大多数分枝杆菌分离株是结核分枝杆菌 非结核分枝杆菌 (NTM) 的流行状况因国家而异, 且常见于人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者 除非菌株被确定为结核分枝杆菌, 否则, 即使分枝杆菌分离株显示对一线药物耐药, 也并不一定是耐药结核病, 而可能是 NTM 感染 NTM 的治疗完全不同于耐药结核病 耐药结核病防治规划的实验室至少能够采取传统的生化手段进行结核分枝杆菌的菌种鉴定, 或至少开展国际指南上通用的其它两种方法 药敏试验耐药结核病患者或耐药高危人群的发现和治疗应建立在一整套策略的基础上 ( 见第 5 章和第 7 章 ) 在一套合理和系统的实验室操作过程中, 体外药物敏感试验起着关键的作用 ( 见 6.8 节 ) 本指南强烈建议加强国家结核病防治规划对耐药结核病可疑者提供药敏试验的能力 这些建议见于 WHO 及其伙伴的 结核病关怀国际标准, 以及 2007 年世界卫生大会通过决议要求在 2015 年普及药敏试验 (11) 药敏试验有不同的技术 传统表型法是在含抗结核药物培养基中进行结核分枝杆菌培养, 观察后者生长是否受到抑制 表型法测定耐药不需 42

66 第 6 章实验室工作 要考虑机制或分子学基础 表型法药敏试验可以在固体培养基上直接或间接进行 在直接试验中, 浓缩的痰标本直接接种到含有药物和不含药物的培养基里 而间接试验中, 将痰培养出的菌落进行接种 间接表型法已被广泛认可, 是诊断的金标准 通常有三种方法 : 比例法 绝对浓度法和抗性比率法 跨国参比室的几轮熟练度测试显示对于一线抗结核药物, 这三种方法的药敏结果没有差别 二线药物的药敏试验, 对肉汤或液体培养法与固体培养基的比例法进行了研究, 绝对浓度法或固体培养基的抗性比率法还不确定 当前人们大多关注于药敏试验方法学的可靠性和重复性, 不同方法学的临界浓度见 WHO 二线药敏试验的合理使用政策指南 (1) 基因型法检测的是耐药基因, 而不是耐药的表型 大多数基因法包括两步 : 第一, 核酸分子扩增法, 如聚合酶联反应 (PCR), 扩增结核分枝杆菌基因组片段 ( 耐药菌株中已知的改变 ) 第二, 评估扩增的产物 ( 扩增子 ), 了解耐药相关的特殊突变 快速耐药诊断新技术正在得到开发 大多数还处在初级阶段, 正在进行实验室的评估或进行初期的大范围研究, 评估他们的可行性 成本效益 最突出的是代表 MDR-TB 的利福平快速耐药检测技术 在大多数情况下, 特别是在使用一线抗结核药物固定剂量复合剂的地方, 耐利福平几乎都合并耐异烟肼 确定利福平耐药也就意味着极可能是 MDR-TB( 尽管并非全部 ) 利福平快速耐药检测的优点包括早期鉴定不合理一线药物方案患者 快速筛查出 MDR-TB 可疑者以及尽早预防 MDR-TB 的传播 实验室研究发现, 几个利福平快速耐药检测试验是有效的 建议在 MDR-TB( 包括 HIV 高负担 ) 流行的地方使用利福平快速耐药检测方法 然而, 确诊 MDR-TB 的传统药敏试验方法仍被认为是金标准, 以足够的实验室能力来确保 MDR-TB 诊断仍然是最基本的要求 第 5 章提出了在 HIV 高流行地方利福平快速耐药检测的原则 目前还没有快速诊断 XDR-TB 的分子学检测方法, 传统的 新的液体药敏试验技术仍是诊断 XDR-TB 最可靠的方法 一些新的液体及琼脂培养技术能在 14 天内确诊 XDR-TB 药敏试验的局限性药敏试验准确度 ( 在最佳条件下操作 ) 因药物而不同 : 一线抗结核药 43

67 耐药结核病规划管理指南 物中 利福平和异烟肼的准确度最高 而链霉素 乙胺丁醇和吡嗪酰胺的 可靠性和重复性相对较低 1 正如WHO政策指南中提到的 1 二线抗结核药物的药敏试验更为 复杂 在不同的实验室条件下进行检测 发现氨基糖苷类 多肽类和氟喹 诺酮类药物显示了较好的可靠性和可重复性 而其它二线药物药敏试验的 可重复性和可靠性的数据十分有限 还无法确定甚至还没有相应的检测方 法 1 由于体外药物的不稳定 蛋白结合导致的药物减量 加热失活 不 完全分解 过滤除菌和/或药物强度的不同 二线药物的药敏试验受到 技术限制 而且 定义耐药的临界浓度与抗菌活性需要的最低抑菌浓度 MIC 非常接近 增加了敏感和耐药混淆的可能性 导致药敏试验结果 的可重复性低 另外 实验室技术 培养基的PH值 孵育温度和时间可 能也影响了DST的结果 交叉耐药以及对耐药结核病分子生物学机制的理解不足使问题进一 步复杂化 已有证据表明在耐药的表型和特殊的分子突变之间有明确的联 系 但是 还不清楚所有二线药物耐药相关的突变 也不能阐明已经发现 突变的分子生物学机制 第二代氟喹诺酮类药物 环丙沙星和氧氟沙星 之间的交叉耐药几乎 是完全的 有限的证据表明第三代氟喹诺酮类药物 特别是莫西沙星 与 老一代氟喹诺酮类药物之间没有完全交叉耐药 它们的MIC值 低 可能会加强临床疗效 抗菌活性 改善维持代谢稳定和延长半衰期需 要的生化结构 理论上减少了耐药突变 16 一个小型的回顾性研究证 实了新一代氟喹诺酮类药物的临床疗效 17 需要更多的临床和实验室 研究来了解氟喹诺酮类药物交叉耐药的程度以及临床实用性 氨基糖苷类药物和/或多肽类药物之间的交叉耐药是完全的 但其支 持数据非常有限 卡那霉素和丁胺卡那霉素的交叉耐药很高 其它氨基 糖苷类和多肽类药物之间的交叉耐药相对低 但还需要更多的研究证实 耐药结核病防治规划中药敏试验的合理使用 交叉耐药的复杂性 不完全性 甚至矛盾性 对二线药物耐药基因 知识的局限性以及二线药物敏感实验技术上的限制 均对耐药结核病防治 44

68 第6章 实验室工作 规划实验室建设以及制定治疗模式有非常重要的影响 药敏试验熟练度由 实验室技术和工作负荷共同决定 需要检测一定量的痰标本 在多数情况 下 这就意味着实验室集中进行药敏试验 尤其是患者数量少的耐药结 核病规划 还可考虑在其它实验室进行药敏试验 例如 跨国实验室网 络中的一个实验室 当前WHO关于药敏试验的政策指南如下 1 耐药结核病防治规划对实验室能力的最低要求是 通过有质量保证 的异烟肼 利福平的药敏试验正确发现MDR-TB 与跨国实验室网络的实验室建立有效的联系 从而确保在实验室设 计 标本和处理流程 生物安全 设备维护和药敏试验结果的室间 质量控制方面有足够专家参与 耐药结核病防治规划实验室策略要有系统方法 要考虑药敏试验的 局限性 药敏试验应主要考虑那些可靠性和可重复性的药物 除非实验室设置和能力符合要求 严格的质量保证到位 异烟肼和 利福平的药敏试验的熟练度稳定 否则一般并不建议常规做二线药 物的药敏试验 为了保持熟练度和专业技术 建议在每年能有200 份高危人群的痰标本的情况下才考虑开展二线药物药敏试验 并不建议对于第4组药物 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 环丝氨酸 特立齐酮 PAS 和第5组药物 氯法齐明 利奈唑胺 阿莫西林 -克拉维酸 氨硫脲 克拉霉素 亚胺培南 常规开展药敏试验 因为不能保证试验的可靠性和重复性 图6.1提供了常规规划中开展一线和二线抗结核药物药敏试验方法 6.10 检测和报告时间 结果报告时间 发现和鉴定结核分枝杆菌生长时间 固体培养基需要3 8周 肉汤培 养基需要1 2周 结核分枝杆菌的药敏试验 固体培养基另外还需要2 4 周 肉汤培养基还需要1周 为确保结核分枝杆菌和耐药结核病的快速诊 断 实验室应制定标准的结果报告时间并严格执行 6.11 实验室的感染控制和生物安全 根据导致人类疾病的风险度 实验室传播的可能性 是否具有有效的 45

69 耐药结核病规划管理指南 治疗和预防方法 7 WHO将实验室处理感染性微生物的相对危险度进 行了分类 考虑到致病物质 拥有的设施 设备以及为确保实验室工作环 境安全制定的操作和程序 定义了实验室的生物安全层次 7 图6.1 常规规划中开展药敏试验的方法 1 第一步 异烟肼 利福平的药敏试验最可靠和最具可重复 异烟肼 性 因此应该首先开展 作为最低限度的检测指 利福平 标 异烟肼 利福平熟练度测试的耐药准确率达 90 以上 最近的3轮熟练度测试中有2轮如此 第二步 如果流行病学和/或治疗模式 如 标准化或个体 乙胺丁醇 化MDR-TB治疗方案仍然包括一线药物 需要 且 链霉素 资源允许扩展药敏试验 第一步和第二步可考虑合 吡嗪酰胺 并 第三步 在XDR严重地区 为了快速诊断XDR-TB患者 第 丁胺卡那霉素 卡那 一步和第三步可以合并 霉素 卷曲霉素 氧 氟沙星a 或治疗策略 鉴于报道的氨基糖苷类和多肽类药物交叉耐药的多 选用的其它氟喹诺酮 样性 建议可能的情况下对所有的氨基糖苷类药物 类药物 包括链霉素 以及卷曲霉素进行耐药检测 基于治疗策略选择最合适的氟喹诺酮类药物a a 在规划的治疗策略中要求测试氟喹诺酮类药物的耐药情况 新旧两代药物之间的交叉耐 药是不完全的 不能因为对一种氟喹诺酮类药耐药就判断对所有的这类药物都耐药 WHO将结核分枝杆菌归类为实验室危险3组致病菌 7 分枝杆菌 的培养和药敏试验产生高浓度的气溶胶 要求3级生物安全防护制度 实验室需要加强以下措施 合理 专门的管理控制 包括良好的实验室操作 标准的操作程序 以及事故处理计划 46