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6 教程中文版说明 经多方合作 中文版得以完成 特别感谢 世界医学会 礼来国际公司 中华医学会 中华医学会结核病学分会 中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心 下列人员为中文版的管理 翻译 审核 校对 更新等付出辛勤劳动 特别 鸣谢 端木宏谨 刘 智 李 亮 赵伟立 姜晓颖 杜 建 马 艳 高静韬 司文 The Chinese version is the result of a joint effort by World Medical Association Eli Lilly and Company Chinese Medical Association Chinese Society of Tuberculosis Clinical Centre on TB, China CDC Special thanks go to the following people who have made a contribution to the Chinese version: Duanmu Hongjin, Liu Zhi, Li Liang, Zhao Weili Jiang Xiaoying, Du Jian, Ma Yan, Gao Jingtao, Si Wen

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8 课程简介 当前耐多药结核病 MDR-TB 的治疗作 为结核病关怀国际标准的重要组成部分 将整 合入国家结核病控制DOTS扩展策略中 然而 与DOTS不同 MDR-TB的治疗相当复杂和昂 贵 需要大量的专业人员和相关资源配置 该 课程主要用于在扩展的DOTS策略框架指导下 从事MDR-TB患者治疗和管理的医务人员 本课程围绕结核病传播 发病机理和国际 结核病控制DOTS策略进行基础知识讲解 目 的是在为不同地域 不同经济和社会背景的国 家和地区 从事MDR-TB患者诊疗管理的医务 人员提供指导和帮助 由于MDR-TB治疗是一项规划性的活动 患者治疗应当在国家结核病控制规划指导下开 展 我们将提供全球结核病控制政策和规划的 相关网址链接 頁 4 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

9 耐多药结核病控制策略 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制 頁5 第一章

10 第一章 耐多药结核病控制策略 1 目标 学习本章后 你应能够 頁 明确结核病控制DOTS策略是预防耐多药结核病 MDR-TB 的关键 了解MDR-TB在细菌学 临床和规划上发生的原因 了解导致MDR-TB发生的临床行为 掌握MDR-TB规划管理的程序 方法 掌握MDR-TB控制策略的内容 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

11 2 简介 抗结核药品是一把双刃剑 它们在杀伤结核杆菌的同时 也导致病原体出现对药品 的天然抵抗 菌株以此方式相继对数种药品产生耐药 患者因此出现严重的耐药 这种 现象引发全球出现MDR-TB 成为最严重的公共卫生问题之一 MDR-TB即对异烟肼 和利福平耐药 这两种药品是最有效的一线抗结核药品 伴或不伴对其它一线抗结核 药品耐药 广泛耐药结核病 XDR TB 指在MDR-TB基础上对任何氟喹诺酮类药物 耐药且至少对一种二线抗结核注射剂 卷曲霉素 卡那霉素 丁胺卡那霉素 耐药 它 的出现进一步加剧了对全球公共卫生的威胁 3 MDR-TB的发生 问题 细菌耐药性产生的机制 问题 耐药性是由于敏感菌株被抗结核药物杀死所诱发的某些菌群选择性耐药突变的结果 治疗不充分 如直接或间接的单药治疗 或虽服用多种药物却未达有效的血药浓度 使耐 药问题日趋严重 对药物敏感的细菌被迅速杀死 而耐药突变体却得以增殖 结核分枝杆菌能够进行自发 缓慢而持续的变异 导致耐药突变菌株出现 这种自 然现象是由基因决定的 并根据药物的不同有所变化 一线抗结核药物自发产生耐药性 的概率如下 异烟肼 每106次细胞分裂产生1次 利福平 每109次细胞分裂产生1次 链霉素 每106次细胞分裂产生1次 乙胺丁醇 每105次细胞分裂产生1次 吡嗪酰胺 每105次细胞分裂产生1次 不同药物染色体的耐药基因位点通常不同 因此自发性耐多药现象极为罕见 例 如 异烟肼基因突变概率是10-6 利福平是10-9 而对异烟肼和利福平同时发生自发性 耐药突变的概率为两者乘积 即10-15 由于自然耐药突变发生的概率很低 所以需要 有大量的细菌负荷存在 例如在肺空洞内 才可能出现耐多药结核菌株 结核分枝杆菌电镜照片 疾病预防控制中心提供 第一章 耐多药结核病控制策略 頁7

12 督导患者服药 秘鲁首都利马的塞尔吉奥贝纳莱斯医院 MDR-TB与非结核分枝杆菌病 NTM 不同 尽管后者也常对异烟 肼和利福平耐药 但不应与MDR-TB混 淆 我们的培训课程只针对MDR-TB 规划管理 而不会涉及NTM NTM的 鉴定需要在细菌培养后进行 NTM常 常是痰液里的污染菌 仅在符合微生物 学 放射学和临床标准的情况下 检测 出NTM才有意义 4 DOTS策略是预防MDR-TB的基础 上世纪九十年代初期 世界卫生组 织 WHO 将建立在对传染性患者诊 断和治疗基础之上的结核病控制所需的 基础服务与必要的管理手段结合 形成 了DOTS策略 并推广成为全球结核病 控制策略 如今全世界超过200个国家 在执行DOTS策略 大规模应用DOTS 策略的国家短期内在结核病控制方面取 得了有目共睹的进步 尽管起初许多国 家在修改本国策略使之与DOTS原则一 致时有过怀疑和抵触 但是DOTS规划 在过去10年里始终表现出令人满意的效 果(更多信息请查阅WHO全球结核病控 制2008年年度报告) 到目前为止 还 没有其它策略能够与之媲美 基于目前已取得成就基础上 未来10年的主要任务是实现 结核病控制千年发展目标及遏制结核病伙伴关系设立的结核病控制目标 实现这些目标 需要采取连贯的战略为第二个全球遏制结核病5年规划 的顺利开展奠定 基础 这一战略需保证现有成果得以继续 能有效应对面临的制约和挑战 巩固和加 强医疗卫生体统能力 减轻贫困和促进人权发展 这项新的策略即为遏制结核病策略 问题: 预防MDR-TB的DOTS策略的基本要素是什么 答案 给予人力 财力资源支持的持续不变的政府承诺 并将结核病控制工作优先整合入国家 公共卫生体系 通过有质量保证的结核病细菌学检查在人群中发现或在可疑症状人群中筛选结核病患 者 在正确的病例管理模式下对所有结核病患者进行标准短程化疗 包括直接面视下督导治 疗 有质量保证的抗结核药物的不间断供应 确保可靠的药物供应和分配 建立能够对每名患者治疗以及结核病规划实施效果进行评估的登记报告系统 頁 8 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

13 2006年DOTS策略覆盖地区 灰色部分 和未覆盖地区 紫色部分 患者登 记数所占比例见下图 患者登记数 单位 千 列于各条柱内部或上方 灰色部 分代表开展DOTS规划的地区患者登记数 紫色部分代表未开展DOTS规划的地区 患者登记数 a 新涂阳患者 WHO六大区域 b 所有新发患者 AFR 非洲区 AMR 美洲区 EMR 东地中海区 EUR 欧洲区 SEAR 东南亚区 WPR 西太区 (致谢: 世界卫生组织. WHO Report Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing (WHO/HTM/ TB/ ). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 第一章 耐多药结核病控制策略 頁9

14 DOTS策略包括五大基本要素 作为有效控制结核病的DOTS策略 有必要对其五个基本要素进行认真回顾 这五 个基本要素也同样适用于MDR-TB规划控制-见第五章 持续不变的政府承诺 增加人力 财力投入 将结核病控制工作优先整合入国家 公共卫生体系 通过有质量保证的结核病细菌学检查来发现患者 对象为出现结核病症状的人群 典型症状是持续性咳嗽超过两周 通过痰涂片镜检来发现患者 是筛查肺结核可疑 者最具成本效益比的手段 具体要求是快速提供 24 48小时内 镜检报告结果 对 于HIV感染者以及其他高危人群如接触过开放性结核病患者的儿童 有必要进行痰培养 检查 如果他们处于MDR-TB高发地区 还应进行药敏试验 正确患者管理下行标准短程化疗 包括直接面视下督导治疗 科学合理的管理患 者需要强有力的技术支持和健全的社会医疗服务 针对不同类型的结核病患者采取不同 的治疗方案 更多信息请查阅WHO结核病治疗 国家规划指南第三版) 直接面视下督 导治疗是DOTS策略的重要内容 有利于确保患者治疗依从性并预防耐药产生 直接面 视下督导治疗 Directly ObservedTreatment, DOT 不要同DOTS相混淆 后者是 综合性管理策略 即督导人员使用鼓励的 患者易接受的方式 亲眼看着患者将药片服下 这确保了 患者在正确的时间服用了适当剂量的药品 在实际操作中需要派出患者认可的督导人员 来确保患者完成治疗 督导人员可以是卫生人员 也可以是受过培训和指导的社区人 员 确保患者接受直接面视督导治疗并保证其隐私得到保护非常重要 药品始终由督导 人员保管 只有服药时才给患者 我们无法预测患者是否能够完成整个疗程 而DOT有助于增加患者完成治疗的信心 并减少中断治疗的倾向 DOT还可以确保卫生人员保持责任心 有质量保证的抗结核药品不间断供应及可靠的药品采购和分配系统 抗结核药品 由卫生部门以最优惠价格获得 计划和维持各级机构药品库存量对于公共卫生服务系统 是一项挑战 在DOTS实施地区 完善的登记报告系统能够为药品库存的计划和维持提 供所需信息 例如在过去一年内报告的不同治疗类型的患者数量 使用的标准化治疗方案以及现 有的和缓冲的药品库存 结核病患者登记 HELP设计集团 頁 10 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

15 登记报告系统能够对每位患者疗效以及结核病控制规划整体实施效果进行评价 该登记报告系统用于系统化评估患者的病情进展和治疗效果 还用于评价结核病控制规 划整体实施效果 该系统包括 实验室登记本 包括所有进行了痰涂片检查的患者信息 患者治疗卡 详细记录了服药过程和随访痰检结果 简易的结核病患者登记本 记录开始治疗并监测治疗进展的患者名单 队列分析是评估特定地区结核病控制工作效果的重要管理工具 结核病患者的队列 由一定时间内所有登记的患者组成 队列分析包括系统化随访及对治疗进展和治疗成功 具体指标的报告 我们通过每季度痰菌阴转报告获得中期评价指标 季报和年报治愈率 能及时具体给出卫生服务成果和尚待解决问题的信息 DOTS登记报告系统便于有针对性的对患者个体进行随访 以发现疗效不佳的患 者 以及针对各机构 地区 省或整个国家DOTS实施质量进行快速评估 为确保DOTS策略在医疗卫生机构的高质量实施 督导和实时培训必不可少 结核 病控制工作是公共卫生服务的组成部分 所有卫生人员都应接受DOTS和有效结核病控 制机制相关基础培训 为更广泛地实施DOTS策略 需要私立机构的医生们充分参与 私立机构医生们需 积极支持DOTS策略的实施 并成为结核病控制工作的合作伙伴 督导人员与门诊患者进行交谈 (致谢 肺部健康图库) 第一章 耐多药结核病控制策略 頁 11

16 4.1 一线药品治疗失败的原因 问题: 一线抗结核药物治疗不充分而诱发MDR-TB的原因是什么 答案 耐药结核病的发生有细菌学 临床行为和规划等方面原因 表1总结了治疗不充分 的常见原因 表1 治疗不规范原因 规划 规划执行质量不佳 缺乏资金 未制订或未遵循指南 培训不充分 缺乏治疗监测 药品 药品质量差 药品品种不全 库存不足或供应中断 药物储存条件差 剂量或药品组合不正 确 患者 依从性差 或DOT实施不 佳 未按医嘱服药 缺乏对疾病的了解 贫困 不能享受免费治疗 交通不便 不良反应 歧视 药品吸收障碍 成瘾(药物 酒精等) (来源: Lambregts-van Wezenbeek CSB, Veen J. Control of drug-resistant tuberculosis. Tubercle and Lung Disease. 1995; 76: ) 薄弱的结核病控制规划导致持续的不规范治疗 增加了耐药结核病患者的数量 例 如 药品短缺可能迫使临床医生采用不正确的治疗方案 药品质量低下所致方案不当 治疗督导不当造成服药不规律 诱发耐药菌株生长 结核病控制规划政策不佳 没有完全遵从指南进行临床治疗 私人医生未经结核病控制规划机构指导 其个 体治疗行为可能造成耐药结核病患者数量快速增长 具备确诊MDR-TB患者能力并有质量保证的实验室 是避免对患者进行不规范治疗 的关键因素之一 见第四章 强有力的感染控制措施有助于阻止MDR-TB在医疗卫生机构 监狱以及其他机构中 的蔓延 见第十五章 頁 12 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

17 Antonio Tito Puma, 9岁, 从哥哥那里感染原发性MDR-TB (致谢 肺部健康图库) 4.2 原发性和继发性MDR-TB 出现MDR-TB包括两种情况 一种是感染了已对利福平和异烟肼产生耐药的结核分 枝杆菌 原发性耐药 另一种是感染了原来敏感但由于治疗不当或病人依从性差导致 发生耐药突变的菌株 继发性耐药 一旦MDR-TB菌株在人群中传播 即使是运行良好的结核病控制规划 使用标准的 短程化疗 SCC 也将无法治愈日益增多的结核病患者 对已感染耐药菌株的患者重 复使用SCC会造成其对所用药品产生更严重的耐药 已确诊的MDR-TB患者在人群中 的持续传播也是新耐药病例产生的重要来源 5 MDR-TB控制 5.1 MDR-TB控制框架 为了在全世界范围内控制耐药结核病 WHO及其合作伙伴建议将MDR-TB控制 作为扩展DOTS规划的优先内容 现称之为 遏制结核病策略 遏制结核病策略要 求加强结核病控制工作 预防耐药出现 支持遏制结核病伙伴组织全球规划 为实现 第一章 耐多药结核病控制策略 頁 13

18 2006~2015遏制结核病规划目标奠定基础 其目标是治疗5000万名患者和挽救1400 万名患者生命 遏制结核病策略始终强调DOTS策略的基本内容 同时指出结核病控制 所面临的困难和挑战 遏制结核病策略包含以下6个主要内容 1 高质量DOTS策略的扩展和加强 政府承诺 保证经费投入持续增加 通过有质量保证的细菌学检查发现患者 包括督导和患者关怀的标准化治疗 有效的药物供应和管理系统 监测评价系统和效果评估 2 应对TB/HIV MDR-TB和贫困及弱势群体的需求 加强TB/HIV双重感染合作 加强MDR-TB预防和管理 应对结核病患者接触者 贫困及弱势群体需求 3 加强医疗卫生体系建设 尤其是初级卫生保健 改善医疗保障政策 促进人力资源发展 提高财力支持并加 K?< 强物 资供给 提供优质服务和信息资源 JKI8K<>P 在医疗机构 其他人群聚集场所和家庭加强感染控制措施 M@J@FE 8 NFIC; = I << >F8C F= K9 加强实验室网络建设 实施肺部健康实用方法 PAL F9A<:K@M 借鉴其他领域和部门的成功经验和方法 应对影响健康的社会 <J 因素 K8I><KJ 4 动员所有卫生服务提供者的参与 采取PPM模式 动员公立机构 非政府组织 公司及私人机构 共同参与 :FDGFE< EKJ F= K? 推动国际结核病关怀标准 ISTC 的广泛使用 < JKFG K9 JKI8K<>P 5 调动结核病患者和社区能动性 加强倡导 交流和社会动员力度 加强社区在结核病患者关怀 结核病预防和健康促进方面的参与 度 推广使用结核病患者关怀宪章 6 加强和推进科学研究 围绕结核病防治规划开展实施性研究 推进新诊断工具 新药和新疫苗的研发 JKFG K9 To dramatica lly reduce the Millennium global bur Developme nt Goals and den of TB by 2015 in line the Stop TB Partnership with the targets universal acc ess to high-q the human uali ty diag suf nosis and pat poor and vuln fering and socioecono ient-centred mic burden erable populat treatment associated developme with TB nt of new too ions from TB, TB/HIV and multidr ls and enable ug-resi their timely and effectiv stant TB 6, Target 8: e use...halted by 2015 and beg linked to the un to revers MDGs and By 2005: det e the inciden endorsed ect at least 70% of new by Stop TB Partnership: ce... at least 85% sputum sme of these cas ar-positive By 2015: red es TB cases and uce prevale nce of and cure By 2050: elim deaths due inate TB as to TB by 50% a public hea rela lth problem ( <1 case per tive to 1990 million pop ulation ) GLIJL<?@ >?$HL8C@K a. b. c. P ;FKJ < OG8EJ@F Political com E 8 mitment with increased and E; <E?8E:<D<E Case detect ion through K sustained qualitystandardized treatment with assured bacteriology supervision effective dru and patient g supply and e. Monitor support management ing and eva system luation system 8;;I<JJ K, and impact 9&?@M# D; measurement I$K 9 8E; FK?<I :?8CC< collaborative E><J TB/HIV acti and control multidrug-resi vities stant TB prisoners, refugees and :FEKI@9LK other high-ris < KF?<8 k groups and CK? JPJK special situatio <D JKI<E> ns participate K?<E@E> in effo rts to management, service deli very, and info innovations human rmation sys that strengt tems hen system s, including from other the Practical <E>8>< 8C C : 8I< GIFM@; <IJ and Public-P riva Standards for te Mix (PPM) approache s TB Care (IST C) to Lung Hea lth <DGFN<I G <FGC< N@K? K9# 8E; :F DD LE@K@ communica <J tion and soc ial mobilizatio participatio n n in TB care Charter for Tuberculosis <E89C< 8E Care ; GIFDFK< I<J<8I:? HO 2006 operational research to develop new diagnos tics, drugs and vaccine s 整个规划进程中 加强实验室能力建设 首先是痰涂片显微镜 检 其次是痰培养和药敏试验 并使用有质量保证的药品是结核病控 制综合性策略的重要内容 World Health Organization, Stop TB Department 頁 14 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

19 过去 MDR-TB未完全纳入结核病控制 规划 最新国际指南促使DOTS和MDR-TB 整合在一个框架内 构成一个由五部分组 成的重要核心 其基础为结核病控制基本 原则和针对不同国家具体情况而采用灵活 的实施方法 其核心内容全面深入 确保 了MDR-TB治疗的所有基本要素均涵盖在 内 MDR-TB控制规划的设计和实施在不 同国家之间或同一国家不同地区间可能有所 不同 要视当地具体情况而定 世界卫生组 织关于结核 病出版物的网站涵盖从1988年到现在 的资料 并提供最新国际指南相关信息 G programuidelines for t he m drug-res atic managem istant tu e berculo nt of EMERG ENCY U sis PDATE 2008 WHO 耐药结核病规划管理指南 (致谢 世界卫生组织. Guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis: Emergency update 2008 (WHO/HTM/ TB/ ). Geneva, Switzerland: World Health Organization; MDR-TB的治疗较之DOTS更为复杂 不同于DOTS 单一的标准化治疗方案不适 用于所有MDR-TB患者 MDR-TB的治疗必须符合国情 依据细菌耐药类型设计二线 药品的不同组合 尤其在多种药品联合使用时 许多卫生人员对这些药品及其不良反应 所知甚少 没有哪个方案或规划适用于所有国家 项目或卫生人员 强烈建议私立机构 医生遵从其所在国家的具体政策来合理治疗MDR-TB患者 MDR-TB整合入国家结核病控制规划框架中应考虑的因素包括 耐药结核病患者的数量和分布 现有的基础设施 患者发现水平 患者纳入标准 耐药流行谱 实验室能力 长期进行直接面视督导所需的资源 人力 财力的可用性 虽然可供选择的策略范围广泛 但是在任何情况下都必须满足最基本的要求 以确 保对MDR-TB患者实施正确管理 预防菌株对二线药品产生耐药 MDR-TB的治疗应 充分整合到国家结核病控制规划中 如果大量MDR-TB患者在私立机构接受治疗 可 以通过公立 私立机构合作模式 PPM 完成整合 第一章 耐多药结核病控制策略 頁 15

20 5.2 MDR-TB控制策略的构成 问题 MDR-TB控制策略的基本要素是什么 答案 如同DOTS一样 MDR-TB的控制策略也由五个要素构成 因其所依据的基本原则 相同 使得规划间能够进行充分整合 持续不变的政府承诺 通过有质量保证的培养和药敏试验进行正确及时的诊断 在严格的监督管理下正确使用二线抗结核药品进行治疗 有质量保证的二线抗结核药品的不间断供应 标准化的登记报告系统 政府承诺是建立和维持其它四个要素的根本 MDR-TB治疗策略的每一个要素都比 DOTS策略实施起来更为复杂 花费也更高 因此 将MDRTB整合到DOTS策略能够 加强现有的国家结核病控制规划 Folang的MDR-TB 诊所 南非 比勒陀利亚 (致谢 南非医学研究委员会) 頁 16 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

21 5.2.1 持续不变的政府承诺 持续不变的政府承诺非常重要 为确保对MDR-TB治疗提供良好环境 需要政 府长期的资金投入和强有力的领导 包括 合理的组织结构 人力资源的建设和维持 参与方之间的合作 制定必要的法律 结核病控制策略使得对MDR-TB的治疗得以规范实施 同时加强DOTS规划 预防MDR-TB出现 有质量保证的二线药品的便利采购 政府承诺意味着需要进行充足的预算 给予更多经济支持 这种承诺通过卫生 体系基础设施建设来体现 如设备购置和人力资源培训 MDRTB规划的成功实施 有赖于公立和私立卫生项目/组织进行不同层面的协调配合 对医务人员和公共卫 生人员充分培训和维持也有赖于长效的政府规划和支持 护士在收集痰标本 利马 秘鲁正确诊断是 MDR-TB控制的关键 通过细菌培养和药敏试 验来诊断MDR-TB 准确 快速的诊断是MDR-TB 规划的主要内容 见第四章 准确诊断MDR-TB后才能开展 有效的治疗 有质量保证的培养和 药敏试验不可或缺 培养不生长 培养污染以及不可靠的药敏试验结 果对于患者个体及整个结核病控制 规划都将产生重大的影响 所以室 内质量控制和室间质量保证必须到 位 包括与经过认证的参比实验室 或WHO跨国参比实验室建立熟练 度测试的联系 在XDR-TB疫情严峻的地区 亟需开展针对二线注射剂和氟喹诺 酮类药物的药敏试验以诊断XDRTB (致谢 肺部健康图库) 第一章 耐多药结核病控制策略 頁 17

22 5.2.3 正确患者管理下合理使用二线抗结核药品的治疗策略 合理的治疗策略包括 最佳化疗方案的设计 直接面视督导下治疗方案的实施 对药品不良反应进行监测和处理 设计最佳治疗方案需要综合考虑多方面因素 包括 当地分类明确患者的有代表性的耐药监测资料 并能区分新病例和不同类型的复治病 例中药物敏感程度和耐药流行情况 本国抗结核药品使用情况和个人用药史 可用二线药品的排列次序 对一线及选择性二线药品进行药敏试验的可及性 在长达两年的时间对患者实施治疗的可行性 包括直接面视下督导治疗 DOT) 关注合并HIV感染者; 实施正确的感染控制措施 在一些国家 针对某些类型患者采取标准化方案可能比个体化方案更为合适 而在 另外一些国家反之可能更好 关于治疗策略的更多信息 见第五章 除病情严重程度外 患者是否住院治疗还取决于很多因素 包括 是否有可用的病床 并能采取充分的感染控制措施来预防院内播散 医院和门诊是否有训练有素的医务人员进行治疗管理和不良反应处理 能否为患者提供坚持治疗以及处理患者存在的其他临床或生活问题的社会支持网络 有质量保证的药品不间断供应 MDR-TB药品的管理非常复杂 尤其是使用个体化治疗方案时 由于不良反应 药敏 试验结果延迟和疗效欠佳等原因 经常需调整药品 此外 大多数二线抗结核药品保存 期短 全球有质量保证的药品的产量有限 药品注册过程漫长且价格不菲 这对于药品 生产厂商并不具有吸引力 保证药品不间断供应工作应该在预期使用前六个月或更早就 开始 并尽可能地准确估计药品需求 只有有质量保证的二线药品才能够被用于临床 高质量 安全的二线药品供应对MDR-TB的治疗非常重要 HELP设计集团 頁 18 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

23 5.2.5 用于MDR-TB的登记报告系统 MDR-TB控制规划的登记报告系统包括登记患者的不同分类 培养和药敏试验结 果 治疗可及性和24个月治疗监测结果 MDR-TB的队列分析包括中期指标和2年 或 以上 的疗效 治疗方案的治疗结果和药敏试验结果 WHO推荐使用的患者登记分组 和疗效定义 见第三章 将用于MDR-TB策略指导下队列分析 登记报告系统 见第 十二章 对于评价规划实施效果和治疗有效性必不可少 MDR-TB策略的五个基本要素 1. 持续不变的政府承诺 人力财力资源的长期投入 社区 地方政府和国际机构间的协调合作 运行良好的DOTS规划 关注MDR-TB出现的原因 2. 通过有质量保证的培养和药敏试验进行诊断 合理选择患者进行药敏试验并纳入耐药结核病防治规划 与跨国参比实验室合作 3. 正确患者管理下合理使用二线抗结核药品的治疗策略 循证治疗设计 药品不良反应的监测和管理 充足的人力资源 4. 有质量保证的二线抗结核药品的不间断供应 5. 为MDR-TB设计的登记报告系统用以监测并评估治疗效果 MDR-TB管理中对患者进行健康教育非常重要 HELP设计集团 第一章 耐多药结核病控制策略 頁 19

24 5.3 MDR-TB规划需求 政府承诺 持续不变的政府承诺和领导是健全结核病控制规划的基础 政府承诺必须贯穿于卫 生干预过程的各个阶段 从规划 实施到监测 评价 政府支持需要社会各界参与 包 括 政府部门 地方结核病防治机构 非政府组织 私立机构 药品生产商 学术机构和研究所 专业医疗团体 捐赠团体 承诺形式包括 财力和人力资源 培训 法律法规性文件 基础设施 所有支持者的协调沟通 充足的经济支持 国家结核病控制规划必须有充足的预算来建立并维持对MDR-TB有兴趣和经验的 充足人力资源 且不会削弱结核病控制规划其他方面的工作力量 提供用于支持MDR-TB控制框架必要的财政资源 患者在接受MDR-TB治疗时不应存在经济障碍 结核病控制规划需要医师 管理者 护士 技师 微生物学专家 信息工程专 家 药剂师以及其他从事耐药结核病管理的专业人士 管理和实施要求 在开始耐药结核病规划前 国家或地区的行政机构需要制定相应的政策 随后法规 性文件应该考虑如何将MDR-TB防治规划整合到国家结核病防治规划之中 以下是法 规及实施性文件举例 制定法规以确保二线药品正确的注册 供应 使用和分配 建立地方性的指导组或专家委员会 定期地举行会议 为患者会诊 并讨论规划 中的问题 如果规划中包含多个组织 往往需要一份划定各自职责和资金分配的谅解备忘 录 在包含不同部门的MDR-TB管理规划中 例如监狱系统或社会安全保障系 统 应签署部门间协议 建立各个机构之间结核病诊断和治疗的协调服务机制 规划手册可以作为宣传规划运作和临床实施步骤的工具 确保实际工作与规划要 求一致并由有关当局正式签署生效 手册应说明治疗方案 明确不同卫生服务提 頁 20 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

25 供者的职责以及所需的人力资源 还应特别说明如何对患者进行诊断 登记 报 告 治疗 随访以及规划的监测和评价工作 世界结核病防治日 艾滋病培训信息中心工作人员演示结核病的症状和治疗过程 南非 伊丽莎白港 (致谢 肺部健康图库) 协调 世界各地不同组织和政府部门致力于MDR-TB规划 因此在各个层面上的协调至关 重要 需要建立良好协调机制的主要机构和组织如下 国家结核病防治规划 国家结核病防治规划 NTP 是框架中所述活动的中心 协调者 承诺配置必要的资源 尤其是建立强有力的国家级管理团队 以确保二 线抗结核药品的采购 MDR-TB规划合理实施及监测等各方面工作顺利开展 国 家规划可以根据需要与所有卫生服务提供者建立伙伴关系 地方卫生系统 MDR-TB规划应与当地基础条件相适应 不同地区规划的组织 结构可能有很大不同 这取决于当地卫生服务开展情况 从医院到非住院机构以 及不同DOT中心之间的转诊需要提前计划和良好的信息沟通 鉴于MDR-TB治疗 中需要为患者提供关怀 常常任用一支由医生 护士和社会工作者组成的卫生队 伍 社区 社区参与及与社区领导者的沟通可以大大推动MDR-TB规划的实施并填 补仅由医疗部门参与的不足 围绕结核病开展的社区教育和各项活动可以鼓励患 者坚持治疗并有助于减少歧视 在某些情况下 社区可以解决患者的暂时需求 如提供DOT 食物和/或住宿 训练有素的社区卫生人员在MDR-TB患者非住院关 怀中起到关键性作用 第一章 耐多药结核病控制策略 頁 21

26 与监狱的协调 在一些国家监狱是MDR-TB蔓延的重要源头 采取有效的感染 控制措施可以大幅度减少其传播 囚犯往往在其治疗结束之前就会被释放 与当 地结核病防治机构密切协调和沟通 预先计划 社会专项支持和特殊转诊服务 可确保这些患者在释放后能够完成治疗 私立和公立机构 在一些国家 私立机构管理着绝大多数的MDRTB患者 在 这些地区 将私立机构纳入到规划的设计和技术层面非常重要 许多PPM规划显 示了公立-私立机构合作是有效和互利的 在PPM系统中 患者和信息在机构间 双向传递 例如 私人医疗服务提供者能够通过补偿系统获得合理报酬 公立医 疗服务系统可以提供基于门诊或社区的DOT 同时能够登记和报告患者的治疗效 果 对于MDR-TB的治疗可以建立类似的PPM系统 但需要特殊协调 公共卫生 系统还参与全国MDR TB管理指南的培训 这将适用于所有卫生服务提供者 国际支持 通过WHO 跨国参比实验室和其他国际技术机构获得技术支持 与这些组织或机构的合作需要持续有效的协调和沟通 综上所述 MDR-TB规划需要 充足的经济支持 有利的规划环境 充足的人力资源 充足的医疗设施 良好的协调 结核病控制规划需要社区志愿者的参与 库斯科 从早期设计阶段开始 需要对一系列问题给予关注 规划包含内容众多 没有哪个单一的策略能适用于所有情况 适用于规划管 理的清单详见WHO出版的2008年紧急修订版耐药结核病规划管理指南第18页 可从以下网址获取( publications/2008/ _eng.pdf) 頁 22 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

27 6 问题 6.1 下列哪项描述了直接面视下督导治疗 DOT a. 患者自行服用每月发放的药品 b. 由卫生人员完成患者的治疗记录 c. 由卫生人员计数患者药瓶里的剩余药量 d. 由卫生人员计算应服用的药品剂量 e. 患者在被监督的情况下服下医嘱规定的药品 6.2 耐药结核病出现的原因是 a. 持续的细菌基因突变 b. 选择性压力导致的自然发生的耐药突变 c. 预防性治疗 d. 结核空洞中药品的无效代谢 e. 巨噬细胞活性低下 6.3 MDR-TB患者的定义为 a. 治疗无效的结核病患者 b. 治疗失败的结核病患者 c. 被确定为对一种以上药品耐药的结核病患者 d. 被确定为对异烟肼和利福平耐药的结核病患者 e. 与已知MDR-TB患者接触过的结核病患者 6.4 患者出现获得性耐药和MDR-TB的最主要原因是 a. 患者的免疫状况 b. 预防性治疗 c. 抗结核治疗不当 d. MDR-TB菌株的传播 e. 卡介苗接种 7 答案 7.1 下列哪项描述了直接面视下督导治疗 DOT a. 患者自行服用每月发放的药品 b. 由卫生人员完成患者的治疗记录 c. 由卫生人员计数患者药瓶里的剩余药量 d. 由卫生人员计算应服用的药品剂量 e.患者在被监督的情况下服下医嘱规定的药品 7.2 耐药结核病出现的原因是 a. 持续的细菌基因突变 b.选择性压力导致的自然发生的耐药突变 c. 预防性治疗 d. 结核空洞中药品的无效代谢 e. 巨噬细胞活性低下 7.3 MDR-TB患者的定义为 a. 治疗无效的结核病患者 b. 治疗失败的结核病患者 c. 被确定为对一种以上药品耐药的结核病患者 d.被确定为对异烟肼和利福平耐药的结核病患者 e. 与已知MDR-TB患者接触过的结核病患者 7.4 患者出现获得性耐药和MDR-TB的最主要原因是 a. 患者的免疫状况 b. 预防性治疗 c.抗结核治疗不当 d. MDR-TB菌株的传播 e. 卡介苗接种 第一章 耐多药结核病控制策略 頁 23

28 第二章 耐多药结核病的流行病学 頁 24 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

29 第二章 耐多药结核病的流行病学 1 目标 学习本章后 你应能够: 明确基本概念 了解全球MDR-TB流行情况 掌握MDR-TB的流行病学特征 明确MDR-TB的危险因素 第二章 耐多药结核病的流行病学 頁 25

30 2 简介 MDR-TB定义明确 指结核分枝杆菌菌株至少对异烟肼和利福平耐药 伴或不伴有 对其他药物的耐药 异烟肼和利福平是治疗结核病最为有效的药物 耐药结核病 由对一种或者多种抗结核药品耐药的结核分枝杆菌导致的疾病(多为肺结 核) 单耐药 对一种抗结核药品耐药 多耐药 对两种及以上抗结核药品耐药 但同时耐异烟肼和利福平这 一情况除外 耐多药 对两种及以上抗结核药品耐药 且至少对异烟肼和利福平耐药 广泛耐药 除对异烟肼和利福平耐药外 还对任意一种氟喹诺酮类药物及对三种 二线抗结核药品注射剂 卷曲霉素 卡那霉素 丁胺卡那霉素 中的至少一种耐 药 MDR-TB流行病学是研究MDR-TB在人群中的传播及其影响因素 流行病学是预防 医学和公共卫生的基础学科 对某一群体中MDR-TB动态变化的流行病学框架的理解涉及三大流行病学概念 分析流行病学 也叫病因流行病学 旨在研究可能增加疾病感染和发展相关 的因素 描述流行病学 描述不同人群中MDR-TB的感染 发病 死亡的频率和分布情 况 预测流行病学 在既往资料基础上 运用模型技术预测MDR-TB在某个区域的流 行情况 问题 MDR-TB患者中 已感染 人群和 传染性 人群的区别是什么 答案 已感染 人群 指感染了耐多药结核分枝杆菌 今后有可能发病的人群 传 染性 人群 指能够排出耐多药结核分枝杆菌并能传染他人的人群 通常痰涂片阳 性 或者痰涂片阴性而培养阳性 3 流行病学概念 MDR-TB发病率常通过特定人群中疾病的发病率或患病率来计算 患病率 在特定时间 特定人群中患MDR-TB的新旧病例数 患病率常用 或 X/100,000 来表示 只有通过复杂且费用巨大的人群调查才能获得准确的MDR-TB患病率 某一国家或 特定地区MDR-TB的患病率很大程度上取决于化疗质量和结核病防治规划开展情况 这些会受到各国实际条件制约和影响 如严重营养不良 贫穷和HIV流行 在MDR-TB 治疗不充分的国家 MDR-TB患病率可能会是年发病率的2 3倍 发病率 一年内被诊断的MDR-TB新病例数 发病率通常用新病例占年中人口的比 例来表示 并且采用10万人口作为标准率 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

31 几乎不可能得到准确的发病率 因为发病率与患者发现和报告水平有关 由于病例 发现和报告系统的局限性 根据死亡率 患病率和感染率构建的流行病学模型 通常将 发病率用 登记率 或 估算发病率 代之 死亡率 一年内人群中死亡的MDR-TB人数 常用 X/100,000 来表示 病死率 在特定时间内 通常是1年 MDR-TB患者中因该病而死亡的比例 问题 既往抗结核治疗影响耐药产生吗? 答案 根据既往抗结核治疗史 耐药的分类如下 新患者耐药 (以前称为 初始耐药 ) 未治疗过的患者或治疗不足一个月的者 经培养检查发现耐药 新患者耐药反映了结核分枝杆菌传染的严重程度 已治患者耐药(以前称为 获得性耐药 ) 既往治疗一次以上 时间大于一月 的患者经培养检查发现耐药 已治患者通常是指复治患者 复治患者的耐药程度常高于新患者 是患者治疗合理与否的标志 反映了结核 病制规划实施质量 由于难以准确获得患者耐药的原因 在流行病术语上已经不再使用 初始耐药 和 获得性耐药 的概念 如果患者未透露既往抗结核治疗病史 他们很可能被错误地 归类为初始耐药 治疗失败的患者常因此被归类为获得性耐药 然而如果患者最初感染 的是耐药菌株 而并不是在治疗中获得的 就应当属于初始耐药 例如 慢性患者 WHO定义为经复治方案督导治疗后失败的结核病患者 通常是 MDR-TB 然而无法判断慢性患者属于初始耐药还是获得性耐药 除非在治疗开始就 进行药敏试验 后来如果发生耐药则为获得性耐药 4 全球耐多药结核病问题的严重性 MDR-TB的流行病学很复杂 与许多其它感染性疾病不同 尽管感染结核分枝杆菌 后只有少数人发病 但感染者终生都有发病的可能 MDRTB的发病率在不同的人群和 地域差别很大 这些差别可能主要归结为感染率的不同 但发病率增加的原因常常难于 解释 因此 描述性流行病学在确定资源匮乏地区患者数量和需要特别关注的高危人群 时就显得非常有用 全世界不同地区报告的MDR-TB患者数量的快速增长反映出所面临的公共卫生危 机空前严重 最初实验方法学和流行病学的缺陷影响了人们对耐药程度的了解 因 此 1994年世界卫生组织 WHO 和国际防痨及肺部疾病联盟 IUATLD 实施了全 球耐药结核病监测项目 项目目的是采用标准化方法 获得以国家为单位有代表性的对 一线抗结核药品 异烟肼 利福平 链霉素和乙胺丁醇 耐药的数据 重点是用流行病 学方法确定患者数以及新患者 复治患者的耐药情况差别 (更多信息见WHO耐药结核 病监测指南) 同时建立跨国参比实验室 SRL 网络 通过验证药敏试验数据提供质 量保证 (关于全球20个SRL的详细信息 请登录世界卫生组织官方网站) 第二章 耐多药结核病的流行病学 頁 27

32 全球项目覆盖情况 * Sub-national coverage in India, China, Russia, Indonesia. * shaded areas indicate survey planned or ongoing Never previously reported New data report 4 Previous reports No data 关于全球MDR-TB流行情况最权威的资料是由WHO/IUATLD发行的有关耐药监测 的一系列报告 截至到2007年, 已经完成4轮调查 并且全部信息均可在线获取 第一次调查 年 第二次调查 年 第三次调查 年 第四次调查 年 年间 对116个国家或地区25万名患者进行了调查和检测 为了解耐 药趋势 其中47个国家参与了多次调查 值得注意的是全球许多结核病高负担国家和地区并不了解本国和地区耐药情况 例 如中国大部分地区 印度 前苏联 尼日利亚和印度尼西亚 在完全了解耐药的严重性 之前必须弥补这些空白 然而 从世界半数国家得到的信息证实 MDR-TB已成为许 多国家面临的严峻问题 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

33 WHO的调查结果表明 MDR-TB问题是普遍存在的 据估算 中国 印度和俄罗 斯联邦MDR-TB患者数最多 WHO 最新报告 在新发患者中MDR-TB的中位患病率是2.9 在复治患者中 MDR-TB的中位患病率是15.3 MDR-TB疫情的全球分布详见WHO关于全球耐药问题第四次报告 报告指出许多 地区面临MDR-TB疫情的流行和爆发 其中几个地区的数据令人担忧 WHO估计 2003年全球MDR-TB的发病数 包括新患者和复治患者 是42.4 万 人 95 可信区间 万 MDR-TB患者通常能存活多年 因此 患病 率可能比发病率高3倍 提示全球MDR-TB患者的数量可能接近或超过100万人 由于一例MDR-TB患者的治疗费用是普通药物敏感结核病患者的100倍 因此 MDR-TB问题造成的社会和经济负担是显而易见的 很多确诊的MDR-TB患者除了耐异烟肼和利福平外 还对其它药品耐药 在 WHO 全球报告 中 1/3的MDR-TB患者对4种一线抗结核药品 异烟肼 利福 平 链霉素和乙胺丁醇 均耐药 二十世纪90年代早期 在全球不同的地区出现MDR-TB的爆发流行 通常都与HIV 感染相关 很多国家的经验显示 未治疗的活动性MDR-TB患者能传染大量HIV阳性患 者 导致MDR-TB的快速爆发流行和高病死率 流行病学和遗传学研究已经证实 存 在MDR-TB/HIV医院内传播 尽管HIV还不是造成MDR-TB唯一的危险因素 但在许 多国家随着HIV的快速流行 加之结核病控制不利为MDR-TB的传播提供了滋生的环 境 有充分理由相信世界面临着MDR-TB的威胁 All MDR TB Cases by Regions (2003) 152, ,967 65,853 48,141 18,330 11,301 10,449 1,681 1,462 Western Pacific Region South east Asia Eastern Europe Africa high HIV incidence Eastern Mediterranean Region Latin America Africa low HIV incidence Established Market Economies Central Europe 第二章 耐多药结核病的流行病学 頁 29

34 新患者中的MDR-TB所占比例 < 3% 3-6% >6% No estimate 复治患者中MDR-TB所占比例 < 6% 6-20% 20-40% >40% No estimate 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

35 2006年由美国CDC和WHO共同发起对二线药物耐药情况调查 调查覆盖了整个 WHO/IUATLD跨国参比实验室网络 对来自49个国家近17000株菌株进行了至少三 组二线抗结核药物的检测 由于二线药物药敏试验在多数国家并未常规开展 因此所 得数据并不是基于人口的数据 调查结果表明来自49个国家的菌株经二线药物药敏试 验检测后 其中20%是MDR-TB菌株 2%是XDR-TB菌株,并且全球各区域均报道有 XDR-TB菌株出现 多达19%的MDR-TB菌株发现为XDR-TB 自2000年以来这一比 例在一些地区已经增长了2倍多 如果有条件 指南建议对所有MDR-TB菌株进行氟喹 诺酮类和二线注射剂的药敏试验检测以确定MDR-TB菌株中XDR-TB所占比例 耐药菌株的出现与既往治疗有关 耐药结核病包括广泛耐药结核病传播和爆发的 实例均有过报道 常见于HIV高流行地区 据悉 在纳塔尔爆发的XDR-TB疫情发现 半数患者从未接受过抗结核药物治疗 XDR-TB菌株的爆发流行加速了HIV感染者的死 亡 进一步加剧了艾滋病和结核病的双重流行 在实验室资源和治疗选择严重不足的地 区 对于XDR-TB菌株的检测极具挑战性 这些菌株的流行已严重威胁到全球结核病控 制工作 5 MDR-TB的危险因素 WHO 全球报告 列举了MDR-TB 的主要危险因素 既往结核病治疗史 暴露于MDR-TB患者 近期来自耐药结核病高流行地区的移民 第三章提供了更多关于MDR-TB危险因素的详情 以及患者发现策略 1. The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO All rights reserved 第二章 耐多药结核病的流行病学 頁 31

36 7 问题 7.1 MDR-TB的感染 发病和死亡的频率和分布通过 来表示: a) 分析流行病学 b) 预测流行病学 c) 人口流行病学 d) 描述流行病学 e) 流行病学模型 7.2 以下陈述哪些是正确的: a) 西太区为全球估算MDR-TB患者最多的地区 b) 一般而言 新发结核病患者比既往接受过治疗的患者发生MDR-TB 比例高 c) 多数MDR-TB患者同时对其他药物也耐药 d) 以上说法均正确 e) a 和c 7.3 判断对错: a) MDR-TB在全球的蔓延情况是一致的 b) 在HIV高流行的国家MDR-TB发病率也高 c) 既往治疗过结核病是MDR-TB发生的主要危险因素之一 d) HIV感染易致MDR-TB 的传播 e) MDR-TB的发病率总是低于患病率 8 答案 8.1 MDR-TB的感染 疾病和死亡的频率和分布通过 来表示: a) 分析流行病学 b) 预测流行病学 c) 人口流行病学 d) 描述流行病学 e) 流行病学模型 8.2 以下陈述哪些是正确的: a) 西太区为全球估算MDR-TB患者最多的地区 b) 一般而言 新发结核病患者比既往接受过治疗的患者发生MDR-TB 比例高 c) 多数MDR-TB患者同时对其他药物也耐药 d) 以上都正确 e) a 和c 8.3 判断对错: a) MDR-TB在全球的蔓延情况是一致的 (错) b) 在HIV高流行的国家MDR-TB发病率也高(错) c) 既往治疗过结核病是MDR-TB发生的主要高危因素之一(对) d) HIV感染易致MDR-TB 的传播(对) e) MDR-TB的发病率总是低于患病率(对) 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

37 患者发现策略和定义 第三章 患者发现策略和定义 頁 33 第三章

38 第三章 患者发现策略和定义 1 目标 学习本章后 你应能够 頁 了解可能患有MDR-TB的危险人群 在不同条件下应用相应的患者发现策略 理解患者定义的目的 使用患者登记分类和患者定义 理解队列分析的概念和目的 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

39 2 简介 本章将讲述活动性MDR-TB患者的发现和诊断流程 这些内容在结核病相关书籍中 可以看到 包括WHO的出版物 如国家结核病规划指南第三版 本章重点是使卫生人 员能够在结核病患者中发现MDR-TB患者 目前还没有单一的MDR-TB患者发现策略 国家制定策略时必须要考虑到MDR-TB 疫情负担和可供利用的资源 3 耐多药结核病危险人群 不同国家特定危险人群中MDR-TB的流行程度差异很大 当地数据最能体现危险人 群特点 例如 在某个国家服刑人员结核病患者中可能有较高的MDR-TB比例 而在另 外一些国家 服刑人员中患MDR-TB的风险和其他人群中没有区别 大多数结核病控制规划不具备给所有结核病患者做培养和药物敏感试验 DST 的 能力 这些检查被选择性地应用于既往治疗过结核病并可能患MDR-TB的患者 问题 结核病患者病史中出现哪些特征提示可能患有MDR-TB? 答案 提示耐药风险增加的病史特点详见表1 人群聚集场所 MDR-TB爆发的危险性很大 (致谢: 美国疾病预防控制中心) 第三章 患者发现策略和定义 頁 35

40 表1. MDR-TB的危险因素 高危因素 备注 复治失败和慢性结核病患 者 慢性结核病患者 复治结束时痰检仍阳性的患者 这组人 群患MDR-TB的比例最高 常常大于80% 暴露于确诊的MDR-TB患 者中 很多研究表明与MDR-TB患者密切接触者中出现MDR-TB 比例非常高 MDR-TB接触者的管理详见第十三章 初治失败患者 初治失败患者 治疗5月末或以后痰涂片仍然阳性者 并 不是所有失败的患者都是MDR-TB 其比例取决于很多因 素 包括继续期是否使用了利福平 治疗期间是否执行了 DOT 私人诊所治疗失败患者 私人诊所抗结核治疗方案差异较大 详细了解用药史很重 要 如果使用过异烟肼和利福平 则患MDR-TB的可能性 就很大 有时还可能使用过二线抗结核药品 这些对于制 定MDR-TB治疗方案非常重要 复发和丢失后返回的患者 非治疗失败 有资料表明复发和返回的患者不一定患MDR-TB 但一些 病史强烈提示患MDR-TB的可能 例如 用药不规律或早 期复发 治疗后6个月内复发的患者患MDR-TB的可能与 治疗失败是一样的 在MDR-TB爆发或高流行 环境中的人员 呆在避难所的患者 多数国家的服刑人员和医院的卫生人 员往往患MDR-TB比例较高 MDR-TB高发地区的居民 全球很多地区新患者中的MDR-TB比例高说明应对所有新 患者进行常规MDR-TB检测 使用质量低或质量不详的 抗结核药品史 尚不清楚使用低质量结核药品而导致MDR-TB的百分比 但估计应该存在 据了解很多国家都可能使用质量没有保 障的抗结核药品 因为国家结核病控制规划不能充分保证 这些药品的质量 使用干扰抗结核药品吸收 的其它药品 抗酸性药品 含铝 镁 可选择性与某些抗结核药品竞 争 特别是异烟肼和氟喹诺酮类药品 使用了与抗结核药品竞争 或改变抗结核药品代谢的 药品 导致抗结核药品血 药浓度降低 唑类抗真菌药品与抗结核药品相互影响 利福霉素类会降 低唑类药品血药浓度 另外 酮康唑能使利福平作用水平 下降40% 50% 规划执行欠佳地区的治疗 者(特别是新近和/或频繁发 生药物供应不足的地方) 通常发生在非DOTS地区或药物管理和分配系统欠佳的 DOTS地区 合并营养不良或急性传染 性腹泻 营养不良可能引起药品血药浓度降低 HIV阳性和阴性患 者均可发生 某些地区的HIV感染者 资料证实HIV流行地区曾多次爆发MDR-TB HIV感染是 发生MDR-TB的危险因素 见第10章 (来源: WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: Emergency update 2008 (WHO/ HTM/TB/ ). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2008.). 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

41 4 患者发现策略 无论是否存在危险因素 MDR-TB的发现和治疗是建立在一系列策略的基础上 在所 有的策略中 体外药敏试验实际上起了关键作用 推荐在实验室确诊基础上开始MDR-TB 的治疗 结核病控制规划致力于加强开展DST的能力以发现MDR-TB患者 但是并不是所 有的MDR-TB规划都有充分的实验室设备和资源能对所有MDR-TB可疑者进行DST检查 对于无法实现实验室设备和资源配置到位以开展DST的地区 可采用经验性方案治疗MDRTB患者 见第五章和第六章治疗方案的设计 问题 在没有条件开展DST的地区 要采取哪些患者发现策略 答案 4.1 难以开展DST的规划策略 对于没有充足实验室能力或资源对所有患者进行药敏试验的地区 在没有个体DST结 果时 可以采取将MDR-TB高危人群纳入规划的策略 该策略最需考虑的三组人群如下 一线药品治疗失败的复治患者和慢性患者 有症状的MDR-TB密切接触者 推荐对有症状的MDR-TB密切接触者进行治疗 第十三 章提 供关于密切接触者的定义和更多的信息 使用一线药品短程化疗失败者: 因为这组人群中MDR-TB发生的比例差别很大 在决定是否对 没有DST结果的短程化疗失败者进行MDR-TB方案治疗前 应该首先确定这组人群中MDRTB比例 除上述三组人群外 其它人群不太可能出现高MDR-TB比例 不应在无DST结果的情况下进行 MDR-TB的治疗 在MDR-TB比例较低的人群中确诊患者 需要进行筛查 4.2 能够开展DST的规划策略 一般原则 痰培养至少需要两份痰标本 使用培养结果较好的那份做DST 常规不需要做两次 DST 标本采集 处理及培养和药敏试验的技术方法 局限性 质量保证以及其它事项见第 四章 既往治疗的患者过去可能有DST结果 但并不能反映目前耐药的状况 因此 所有行药 敏试验后治疗过的患者均需复查DST 需要对儿童患者调整诊断和治疗标准 特别是幼儿无法获得痰标本 要考虑其它检查 如经鼻胃管抽取胃液进行培养和药敏试验 注 胃液抽吸仅在能够行细菌培养的机构开展 因为显微镜检查阳性率很低 并且患儿难以忍受该操作带来的不适 另外 胃酸能够迅速 杀死细菌 故用以培养的标本要在一小时内迅速处理完毕 在MDR-TB 规划中不能因为 得不到痰标本而不考虑对儿童的治疗 与MDR-TB密切接触的活动性结核病患儿应该按照 MDR-TB方案来治疗 有关儿童以及MDR-TB接触者的诊断流程和管理详见第十三章 第三章 患者发现策略和定义 頁 37

42 对HIV感染者的诊断标准和治疗指征也要进行修订 HIV感染者结核病的诊断比较 困难 易和其他肺部或全身性感染性疾病相混淆 这些患者往往是涂阴肺结核或肺外结 核 WHO指南 提高成人和青少年患者涂阴肺结核和肺外结核的诊治能力 HIV流行 和资源有限地区使用 推荐使用胸部X线和痰培养提高HIV感染者涂阴肺结核的诊断能 力 由于无法识别与HIV感染者高死亡率相关的MDR-TB和XDR-TB 多数结核病防治 规划对伴有活动性肺结核的HIV感染者行培养和药敏试验 缺乏设备或资源对所有HIV 阳性患者进行耐药结核病筛查的规划 需积极努力弥补不足 尤其对于耐药结核病发病 率处于中高水平的地区 某些地区的规划对患耐药结核病高风险患者或CD4计数较低 见第十章 患者采取针对性DST 快速诊断技术对于及早发现伴有活动性肺结核的HIV 感染者中耐药结核病患者有重大意义 见耐药结核病规划管理指南2008紧急修订版第 32页 如果XDR-TB流行 需使用液体培养或者其他快速有效的方法进行二线注射 剂和氟喹诺酮类药物的药敏试验 见本章4.2.2 对伴发MDR-TB的HIV感染者进行 XDR-TB的筛查 在一些情况下 见第十章 涂阴的HIV感染者可能需纳入到经验性 方案中行MDR-TB治疗 MDR-TB的确诊需要依据痰培养和药敏试验 (致谢 南非医学研究委员会) DST快速检测方法 如有可能 建议对MDR-TB可疑者采用准确 快速的DST检测方法 在得到全部 DST结果前 患者可以开始经验性治疗 不同的DST快速检测方法将在第四章中进行讨 论 目前 在资源有限地区大规模地使用DST快速检测并不可行 但WHO和其他研究 机构正在帮助这些国家大规模推广DST快速检测工具 大多数DST快速检测工具主要针对利福平 可确定患者是否应该采用MDR-TB治疗 方案 然而 对利福平耐药和MDR-TB并不100 吻合 WHO最新版耐药结核病规划管理指南第33页列出了快速检测耐药的方法 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

43 4.2.3 二线抗结核药品 DST 不是所有的MDR-TB规划都有能力开展二线抗结核药品的DST 因此很多国家规划 设计诊断和治疗策略并不完全依赖DST 通常情况下 规划建议仅在诊断为MDR-TB 后才做二线抗结核药品的DST 若一些地区MDR-TB可疑者较多 许多MDR-TB患者 对二线药品耐药 建议评估初期就开展二线药品DST 开展二线抗结核药品的DST使规划能够发现XDR-TB患者以确保施以正确的治疗 怀疑是XDR-TB的两大高危因素是 1 使用二线抗结核药品包括一种注射剂和一种氟喹诺酮类药物治疗失败的患者 2 与确诊的XDR-TB患者或与经二线抗结核药品治疗效果不佳或已经失败的患者 密切接触者 HIV感染者是发生XDR-TB的高危因素 加之双重感染所致死亡率高 指南推荐使 用液体培养或其他快速有效的方法对该人群进行一线和二线抗结核药品药敏试验 二线药品DST操作方法及其结果解释将在第四 五 六章讨论 5 MDR-TB患者的定义 5.1 为什么要对MDR-TB患者进行定义 问题 对MDR-TB患者定义的目的是什么 答案 对MDR-TB患者进行定义基于以下原因 进行合理的患者登记和流行病学分析 有助于将患者归入正确的治疗分类 有助于根据病灶部位 细菌学和既往史对患者进行预后评估 通过队列分析评估MDR-TB规划实施效果 5.2 定义 问题 如何对MDR-TB患者定义 答案 MDR-TB患者定义是 经细菌学诊断为结核病 其体外实验显示至少对利福平和 异烟肼耐 药的患者 第三章 患者发现策略和定义 頁 39

44 耐药结核病患者定义需要从三个方面来考虑 即 病变的部位 疾病的严重程度 既往治疗史 根据病变部位将MDR-TB分为肺部MDR-TB和肺外MDR-TB 肺部MDR-TB指病 变仅仅累及肺部 肺外MDR-TB指病变累及到了肺部以外的器官 如胸膜 淋巴结 腹腔 泌尿生殖系统 皮肤 骨关节以及脑膜 既有肺部MDR-TB又有肺外MDR-TB的患者归为肺部MDR-TB 多部位的肺外 MDR-TB 患者定义取决于病变最严重的部位 双侧活动性肺结核患者的X线片 前后位 不能仅仅根据胸片诊断 MDR-TB (致谢: 美国疾病预防控制中心) 根据诊断时的细菌学状态 涂片或培养 阳性或阴性 来判定疾病的严重程度 既 往诊断为MDR-TB的患者在开始MDR-TB治疗时 其痰涂片和培养可能是阴性 这是 因为取得痰标本和开始治疗间的延迟 分枝杆菌的排出呈间断性以及抗结核治疗效果所 致 根据既往治疗史将MDR-TB患者分为三类 这种分类对于区域和国家水平监测 MDR-TB流行和帮助判断MDR-TB治疗方案可能失败的高风险患者十分必要 这种分 类有助于了解既往治疗史 但不能解释产生耐药的原因 该种患者分类如下 新患者 既往没有任何结核病或者MDR-TB治疗史的患者 或抗结核治疗少于1 个月的患者 既往仅用过一线抗结核药品治疗 既往有一线抗结核药品治疗史的患者 既往使用二线抗结核药品治疗 既往有MDR-TB治疗史的患者 如使用过二线 抗结核药品 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

45 5.3 患者登记的队列分析 对所有被诊断为MDR-TB的患者都应该进行登记 关于登记的详细描述见第十二 章 必须要将MDR-TB与其它耐药类型结核病 或可疑者 没有确诊的MDR-TB 清 楚区分 问题 MDR-TB队列 含义是什么? 答案 MDR-TB队列是指 一定时间内 例如一年 所有登记为MDR-TB的患者 MDRTB确诊时间和治疗开始时间也要进行登记 见第十二章 患者登记的时间决定 患者归为哪个队列 应该对所有登记的MDR-TB患者进行队列分析 建议国家结核病规划对所有确诊的 MDR-TB患者提供治疗 患者未治疗的原因 开始治疗前患者死亡 患者不愿进行治疗 药品供应短缺 卫生服务可及性不足 医疗和/或社会因素 患者在一个队列中可能被登记两次 如治疗失败或丢失的患者会被重复登记 因 此 队列分析应该明确患者总数和治疗次数 利用上述患者登记分类的分层队列分析可 防止把某个患者重复纳入到队列分析中 第三章 患者发现策略和定义 頁 41

46 南非的 MDR-TB电子登记表格 致谢 南非医学研究委员会 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

47 7 问题 6.1 下列哪项描述了直接面视下督导治疗 DOT a. 患者自行服用每月发放的药品 b. 由卫生人员完成患者的治疗记录 c. 由卫生人员计数患者药瓶里的剩余药量 d. 由卫生人员计算应服用的药品剂量 e. 患者在被监督的情况下服下医嘱规定的药品 7.1 MDR-TB患者定义用于 a) 给予患者正确的治疗 b) 监测流行病学趋势 c) 控制规划中进行队列分析 d) 正确的患者登记 e) 以上都是 7.2 MDR-TB患者的定义为 a) 对治疗无反应的结核病患者 b) 治疗失败的结核病患者 c) 对异烟肼和链霉素耐药的结核病患者 d) 对异烟肼和利福平耐药的结核病患者 e) 与确诊的MDR-TB患者密切接触者 7.3 XDR-TB患者定义为 a) 确定对乙胺丁醇和卡那霉素耐药的患者 b) 确诊为MDR-TB患者且对任意2种二线抗结核药物耐药 c) 确定对4种抗结核药物耐药的结核病患者 d) 确定对异烟肼 利福平 一种二线注射剂和一种氟喹诺酮类药物耐药的结核病患者 e) 与确诊的MDR-TB患者密切接触者 7.4 MDR-TB的患者定义取决于 a) 病变的部位 b) 疾病的严重程度 c) 既往结核病治疗史 d) 以上都是 e) 以上都不是 7.5 肺部MDR-TB合并MDR-TB脑膜炎属于 a) 肺外MDR-TB b) MDR-TB脑膜炎 c) 肺部MDR-TB d) 中枢神经系统MDR-TB e) 混合MDR-TB 第三章 患者发现策略和定义 頁 43

48 8 答案 8.1 MDR-TB的患者定义用于 a) 给予患者正确的治疗 b) 监测流行病学趋势 c) 控制规划中进行队列分析 d) 正确的患者登记 e) 以上都是 8.2 MDR-TB患者定义为 a) 对治疗无反应的结核病患者 b) 治疗失败的结核病患者 c) 对异烟肼和链霉素耐药的结核病患者 d) 对异烟肼和利福平耐药的结核病患者 e) 与确诊的MDR-TB患者密切接触者 8.3 XDR-TB患者定义为 a) 确定对乙胺丁醇和卡那霉素耐药的患者 b) 确诊为MDR-TB患者且对任意2种二线抗结核药物耐药 c) 确定对4种抗结核药物耐药的结核病患者 d) 确定对异烟肼 利福平 一种二线注射剂和一种氟喹诺酮类药物耐药的结核病患者 e) 与确诊的MDR-TB患者密切接触者d. 结核空洞中药品的无效代谢 8.4 MDR-TB患者定义取决于: a) 病变的部位 b) 疾病的严重程度 c) 既往结核病治疗史 d) 以上都是 e) 以上都不是 8.5 肺部MDR-TB合并MDR-TB脑膜炎属于 a) 肺外MDR-TB b) MDR-TB脑膜炎 c) 肺部MDR-TB d) 中枢神经系统MDR-TB e) 混合MDR-TB 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

49 耐多药结核病的诊断 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 45 第四章

50 第四章 耐多药结核病的诊断 1 目标 学习本章后 你应能够 頁 了解MDR-TB的症状和体征 掌握评估MDR-TB患者必需的检查 掌握MDR-TB的实验室诊断 合理地开展药物敏感试验 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

51 2 简介 大多数MDR-TB患者疾病发展过程是隐匿的 病情可在数周或数月内突然加重 患 者常常忽略结核病的症状 或把它们当作是过度劳累 缺少睡眠或生活压力所致 因 此 很多患者延误就诊 MDR-TB还可能和伴发的其他严重病变有关 包括HIV感染 酒精中毒 肾功能衰 竭 糖尿病 肿瘤和药品滥用等 上述疾病及其并发症的临床表现易与MDR-TB混淆 导致诊断延误 误诊 尤以HIV感染为甚 因此 在结核病高负担国家 对MDR-TB保 持高度警惕十分重要 问题 MDR-TB的症状和体征是什么? 答案 3 MDR-TB的症状和体征 MDR-TB的症状和体征与药物敏感性结核病是相同的 咳嗽 是肺MDR-TB最常见的症状 疾病早期咳嗽可能不明显 其后随着炎症和组 织坏死 逐渐出现咳痰 咳嗽不是MDR-TB特异性症状 大多数急性呼吸道感染 导致的咳嗽通常在1 2周内会缓解 胸痛 由于肺实质浸润导致的胸痛在活动性MDR-TB常见 继发性气胸常伴有胸 痛 与胸膜相邻的肺实质炎症可引起胸痛 疾病晚期胸痛通常是慢性钝痛 胸膜感 染导致的锐痛比较少见 呼吸困难 肺实质受到累及导致的呼吸困难在肺MDR-TB晚期常见 呼吸困难常由 严重的肺纤维化 毁损肺或结核性支气管炎引起 MDR-TB还可导致严重的呼吸 衰竭 咳血 可见于肺MDR-TB 但并不一定提示处于疾病的活动期 咳血可能由结核性 支气管扩张 陈旧空洞壁上扩张的血管破裂 Rasmussen s动脉瘤 残腔中 的细菌和真菌感染 特别是表现为球形真菌或足分枝菌的曲霉菌 钙化侵及到气 道腔内 如支气管结石 等引起 活动性肺MDR-TB 咳血常出现较晚但咳血量 可能会很大 全身症状 有发热 寒战 盗汗 疲乏 食欲减退和体重下降 发热 不适 体重 下降这些全身性表现可能是细胞因子 特别是肿瘤坏死因子(TNF-α)所致 发热 最易量化 多数是低热 驰张热或间歇热 食欲减退和体重下降常常发生在疾病早 期 并随着病情进展 而加重 MDR-TB患者常有寒战和盗汗 但对于鉴别诊断没 有特异性 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 47

52 除MDR-TB常见的症状外 还有一些和累及部位不相关的症状 如血液学异 常 低钠血症和精神障碍 最常见的是血液学异常 包括外周血白细胞计数增 加和贫血 白细胞增加通常较轻 但可能发生类白血病反应和白细胞减少 可 能发生外周单核细胞和嗜红细胞增加 贫血常见于播散性MDR-TB 肺外MDR-TB的诊断更为困难 主要原因是相对少见 临床医生对此不熟悉 另外 肺外MDR-TB常累及少见部位 由于这些部位自身的特点 少量细菌即 可引起严重的损害 在新德里Patparganj 的MCD肺部门诊 一位年轻的丈夫带着他的妻子和妻姐请Praveen医生看病 其妻 姐有两年的结核病史 一直没有好转 两年来 为了给她治病 家里花了 卢比 2000美元 用 于买药 注射 家庭治疗和护理等 最后来到肺部门诊诊断为MDR-TB 这个家庭原以为在私人诊所能得 到更好的诊治 同时也能免遭歧视 但花费很多病情仍无好转 (致谢 肺部健康图库) 4 MDR-TB患者的评估 MDR-TB的初步评估应该包括 完整的既往史 体格检查 细菌学检查 第十一章提供了患者确诊后进行评估和监测的详细内容 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

53 4.1 既往史 询问MDR-TB可疑者接触史以及结核病治疗史很重要 如果既往结核病治疗不规律 或治疗中断 就可能会导致MDR-TB 了解是否合并其它疾病同样重要 如 HIV 感染 糖尿病 肾脏疾病 恶性肿瘤 慢性吸收不良综合症 长期的皮质醇治疗 其它免疫抑制治疗 对所有不清楚自己是否感染HIV的患者 应该由医务人员主动提供咨询和检测 鉴 于一些地区HIV/TB双重感染发生率高 推荐使用医务人员主动提供咨询和检测的方式 对所有结核病可疑者和患者进行HIV检测 相比将患者转诊到其他地方进行艾滋病咨询 和检测而言 这种方式更为有效 医务人员主动提供咨询和检测可作为疾病预防 关怀 和治疗干预的重要手段 4.2 体格检查 在新德里帕特帕疆的MCD 肺部门诊 Praveen医生正在为 一名结核病患者体检 体检是对患者评估的重要组成部 分 虽不能确诊或排除MDR-TB 但能提供有关患者全身状况及可能 影响患者治疗管理的重要信息 MDR-TB患者的体征往往缺乏 特异性 患者可能消瘦 面色苍 白 体温升高 稍微偏高或正常 脉搏加快 与肺部广泛受损 非结 核性感染有关的杵状指常见于支气 管扩张 肺癌 脓胸和肺脓肿 胸部听诊时 常能听见水泡音 叩诊呈实音 可有管状呼吸音伴局 部喘鸣音 有大空洞时可听到空瓮 音 纤维化或瘢痕病变可能导致气 管移位 确诊MDR-TB所需进行的 检查详见第十一章 致谢 肺部健康图库 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 49

54 5 MDR-TB的实验室诊断 患者痰抗酸杆菌涂片(AFB) 或分枝杆菌培养持续阳性 或在良好依从性下一线抗结 核药品治疗效果不佳时 临床上要怀疑患有MDR-TB 如果与确诊的MDR-TB患者接 触 从流行病学的角度考虑也要怀疑患有MDRTB 见第三章 但MDR-TB的症状和 体征没有特异性 与许多疾病相似 因此 只能通过患者感染的结核菌株体外是否对异烟肼和利福平耐药来确诊MDRTB 也就是说 MDR-TB通常是通过实验室诊断确定 然而 有些情况下患者未经明 确诊断但按照经验行MDR-TB治疗 见第五和六章 没有实验室确定诊断而采用经 验性MDR-TB治疗是很不科学的 各国规划应力求拥有质量保证/质量控制到位的实验 室开展药敏试验 MDR-TB患者的临床表现与药物敏感结核病患者类似 在资源有限地区 患者往往 首先使用一线抗结核药物治疗 治疗无反应者确定为MDRTB患者 由于这一原因造成 许多患者肺部出现空洞性损害 进行性肺实质受损和涂片阳性 应积极努力早期诊断 MDR-TB 以避免出现晚期并发症更加难以治疗 见第五和第六章 不能单独用症状 征 体格检查来诊断MDR-TB 确诊MDR-TB需 要痰培养和药敏试验 (致谢 肺部健康图库) 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制 当有良好依从性的患者 治疗无效时 通常首先要考 虑他/她是否耐药 持续痰 涂片和/或培养阳性支持耐 药诊断 这种情况需要通过 药物敏感试验 DST 来确 诊MDR-TB 实验室DST的 质量非常重要 会直接影响 治疗 DST操作过程复杂 且可能出现错误 对缺乏临 床证据支持的实验室报告应 当予以重视 并进行随访调 查 将患者归入MDR-TB治 疗会产生严重后果 因此 对他们的诊断应由有丰富 MDR-TB患者管理经验的专 业人员做出 或者至少请他 们会诊 下面会详细讨论 卫生专业人员诊断MDR-TB 的依据

55 准备痰检玻片 利马 秘鲁 HELP设计集团 5.1显微镜检查 因为结核杆菌细胞壁含有大量脂质成分 需要特殊染色才能在显微镜下看到 常用的染色方法包括萋-尼氏染色 Ziehl-Neelsen 和金胺-O染色 Auramine-O fluorescent 首先着色的是分枝杆菌细胞壁中的分枝菌酸 着色后酒精不能使之脱 色 因此具有 抗酸性 通常称其为 抗酸杆菌 或 AFB 抗酸杆菌在蓝色背景 下呈红色串珠样排列 萋-尼氏染色 或者在黑色背景下发出荧光 金胺-O染色 结核分枝杆菌 萋-尼氏染色 (致谢 南非医学研究委员会) 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 51

56 所有分枝杆菌都具抗酸性 萋-尼氏染色的涂片用光学显微镜检查 镜检人员可观 察到细胞形态学特点 金胺-O染色的涂片要在荧光显微镜下检查 镜检人员可在较短 时间观察更多的视野 这个方法虽然费用高 但如果涂片量大应该首选 问题 痰涂片镜检对MDR-TB诊断的意义是什么 答案 尽管痰涂片镜检是药物敏感性肺结核诊断的基础 但它不能鉴别药物敏感和耐药菌 株 也不能区分抗酸杆菌的种属 镜检对于MDR-TB的诊断作用局限于 评估患者的传染性 提取菌株做培养和药敏试验 确定在培养基中生长的细菌是抗酸杆菌而不是污染菌 直接痰涂片镜检抗酸杆菌敏感性为30 60 而培养能提高20-50% 这是因 为涂片报告阳性结果需要每毫升痰液至少有 条杆菌 相比较而 言 固体培养只需每毫升痰液中有100条杆菌 而液体培养仅需每毫升痰液中有 10条菌株即可检出 和药物敏感患者一样 MDR-TB患者的传染性除了与传统半定量法计算的痰涂片 AFB数目相关外 其它因素是相同的 AFB涂片镜检法不能鉴别杆菌是否为活菌 它对MDR-TB治疗的监测作用是有限 的 例如 通过充分的治疗后 MDR-TB患者的菌株培养阴性而涂片阳性 提示 这些杆菌可能为死菌 镜检结果的报告时间应该在48小时以内 这取决于工作量和标本运送的时间 报告 要注明 抗酸杆菌阳性/阴性 并进行定量 因为菌量可反映疾病的严重程度 痰涂 片结果的量化指标依据国际标准 见下表 痰涂片上AFB 数量 报告结果 100个视野未发现AFB 阴性 100个视野有1 9个 AFB 抗酸杆菌实际数目 100个视野中有10 99个 AFB 1+ 每个视野有1 10个 AFB 2+ 每个视野AFB>10 个 3+ 少量杆菌 每100个视野的AFB低于10个 通常很难解释 因为镜检不能确定是 否为活菌 其原因可能是MDR-TB所致 也可能反映的是死菌 通常在治疗患者随访的 涂片见到 或者是环境中存在的抗酸杆菌 它们不是集落式生长 多为非结核分枝杆 菌 也可能是实验室污染所致 较少见 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

57 5.2 培养 分枝杆菌是生长缓慢的微生物 平均生长时间是12 18个小时 用于诊断MDRTB的痰培养结果报告可能需等待数周 分枝杆菌的培养还要求特殊的培养基 为鉴别不 同的菌种 需要不同的培养基和不同的试验方法 需要根据实施MDR-TB项目地区的资 源和专业技术来具体选择 鸡蛋固体培养基(如 Löwenstein-Jensen 或 Ogawa) 优点 配制简单 成本低以及 污染率较低 琼脂培养基 (如 Middlebrook 7H10 或 7H11) 有同样的优点 但需要二氧化碳培 养箱 成本较高 肉汤培养基在中低收入国家使用较广 技术改进已使其不需要复杂的技术和昂贵的 设备 相对于传统的固体培养基而言 肉汤培养基将会使分枝杆菌的分离培养率提高 25 特别是对于痰涂片抗酸杆菌阴性或低度阳性的患者 对于高度怀疑MDR-TB的患者 如果在出现高度传染性之前能够通过实验室方法确 诊 可降低传播给他人的危险 这些实验室方法包括 放射性的半自动BACTEC 460 (BD公司) 自动化 BACTEC MGIT 960或者它的替代方法 (BD公司) MicroMGIT (分枝杆菌生长指示管 BD公司) BacT-Alert (Organon Technika公司) 除了使用培养基 在接种前必须要去污 以除去或减少标本中其它杂菌 需熟练掌 握去污操作技术 以保证对分枝杆菌的损害减少到最低 分枝杆菌的生长速度很大程度取决于所用的培养基 在液体培养基中生长较快 结 核分枝杆菌培养阳性时间平均为10天 4周 如采用L-J固体培养基 则需要4 8周才 能出结果 商品化的培养系统所需费用较高 但可快速得到结果 及时指导治疗 一旦 培养阳性 需要通过形态学 生化或分子生物学检测来明确分枝杆菌的种属 在MDR-TB规划中 DST方法和培养基的选择受当地环境 使用历史以及法律法规 的影响 使用固体培养基最大的弊端是分枝杆菌生长缓慢 分枝杆菌虽在液体培养基中生长较 快 但菌种鉴定和定量比较困难 另 外 真菌和其他细菌污染使得结果难 于解释 这个问题在液体培养中更常 见 BACTEC 460放射法有很多优点 包括肉汤培养法历史悠久 技术优良 速度快和敏感性高 仪器设备充足 费 用不高 是检测二线药品的标准方法 但BACTEC 460主要缺点是要依赖 14C 还牵涉到废物的处理 普遍存在 对少量14C危害的误解面临着麻烦而昂 贵的法律壁垒 很多使用BACTEC 460 的国家将在废物处理上花费颇多 以符 合当地环境保护法要求 MicroMGIT 最主要的优点是花费少 无需精密仪 器 在新建的实验室中 它已经取代了 BACTEC460进行液体培养 秘鲁万卡约的 Daniel Carrion医院 采用L-J培养基进行痰培养 (致谢 肺部健康图库) 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 53

58 L-J培养基中的结核分枝杆菌 呈典型的奶酪样 粗糙 蜡质样生长 美国疾病预防控制中心 及时将标本送到实验室非常重要 因为任何延误都会导致分枝杆菌活性下降造成普 通细菌过度生长 标本在运输中应低温保存 如耽误时间较长应在4 冰箱中储藏 标本可保存在十六烷基吡啶氯化铝(CPC)中 一般来说 标本在CPC中存放5至7 天菌株活力不会明显降低 并且储存20±9天的标本可获得较高的回收率 CPC能够 杀死痰标本中致病性真菌 提高痰培养的阳性率 减少污染率 Pardini 等报道 自动培养系统可以报告阳性或阴性结果 固体培养基可以定量 定量可以作为判断 疾病严重程度的指标 固体培养基报告结果采用国际通用标准 菌落数量 报告结果 无 阴性 1 9个 报告实际菌落数 个 个 2+ 大量的分散菌落 3+ 融合成片的菌落 4+ 实验室操作质量对于培养结果非常重要 实验室标本运送延误 标本去污染过度 培养基质量差 孵化温度过高或过低都会对培养结果产生不良影响 标本间细菌的交叉 污染可能导致假阳性 实验室结果应该与临床表现相符合 如有必要可复查 标本量不够 实验室技术欠 佳 标本运送延误均可导致假阴性 标本运送延误 实验室去污技术欠佳 将影响分枝 杆菌的生长和分离 呼吸道正常菌群会生长过度而导致出现污染 痰培养低度阳性 <10个菌落 并不一定与临床预后有关 解释结果时需要谨慎 尤其是只有一份痰标本的培养结果时 另一方面 要特别注意痰培养持续阳性或者培养 阳性伴有临床症状恶化的患者 5.3 结核分枝杆菌鉴定 在结核病高负担国家 绝大多数分枝杆菌是结核分枝杆菌 各国非结核分枝杆菌 NTM 流行情况不一 在HIV感染者中较常见 除非证实是结核分枝杆菌 否则耐一 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

59 线药品的分枝杆菌 并不一定是耐药结核病 还可能是NTM NTM的治疗与MDR-TB 完全不同 开展MDR-TB检查的实验室需至少能进行烟酸和硝酸盐试验 大多数结核 分枝杆菌呈阳性 或至少其它两种国际标准方法 5.4 药物敏感试验 MDR-TB的确诊需要做药物敏感试验(DST) DST检测有数种直接或间接的方法 问题 直接和间接药敏试验的区别是什么? 答案 直接DST 将处理的临床标本 通常是痰涂片阳性的标本 接种到培养基上 标本 要经过消毒 去污染 中和 高速离心浓缩 然后稀释沉淀物 取标准用量直接接 种到含有一定浓度抗结核药品的固体培养基斜面上或琼脂培养皿上 同时还接种到 不含抗结核药品培养基上用作对照 研究发现直接法可使用鸡蛋培养基和琼脂培养 基 而肉汤培养基不能用于直接法 其结果通常需间接法来确定 特别是分离耐药 菌株时 间接DST 分枝杆菌在固体或/和肉汤培养基中培养 在固体培养基上取出几个菌 落 或从肉汤培养基取出测定用量制成悬浮液 悬浮液 或者纯的菌落 要符合一 定标准的光学密度 然后接种到含药培养基上 不论是直接法或间接法 敏感或耐药的判定均需比较菌落在含有特定浓度药品和不 含药品 对照 培养基中的生长情况 在琼脂和鸡蛋固体培养基上行DST的技术和方法简单介绍如下 比例法 用标准药粉或载药介质制成母液 将抗结核药品加入其中 达到临界浓 度 制成药敏用培养基 将临床标本的沉淀物 直接试验 或培养后制成的悬浮液 间 接试验 接种到上述培养基中 如果含药培养基与对照培养基中菌落数之比大于1 该菌株即为耐药 绝对浓度法 T培养基中每种药品稀释成一系列不同浓度 用以确定抑制分枝杆菌 生长的最低药品浓度 不含药品和含有药品的培养基都接种上标准的悬浮液进行培养 监测分枝杆菌的生长情况 最低抑菌浓度 MIC 是允许20个以下菌落在固体培养基 上生长的最低药品浓度 反比法 这种方法与绝对浓度法有关 不同的是需要将患者菌株的最小抑菌浓度与 药物敏感菌株的最小抑菌浓度进行比较 临床分离菌株和对照菌株分别在含有药品和不 含药品的培养基中生长 确定每个菌株的最小抑菌浓度 反比法就是患者菌株的最小抑 菌浓度和对照组平均的最小抑菌浓度的比率 反比率为1 2考虑是敏感菌 比率超过2 考虑耐药 跨国参比实验室数次熟练度测试结果显示上述3种方法对一线抗结核药物的DST检 测有高稳定性和可重复性 所得结果不会因所采用的方法不同而产生差异 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 55

60 基于肉汤培养的药敏试验方法有 ubactec产品可以检测一线抗结核药品情况 即链霉素 异烟肼 利福平 乙胺丁 醇和吡嗪酰胺 也可以在肉汤生长管中加入二线标准药粉或治疗药品的储存液以检测二 线药品情况 但这种方法尚末标化 目前新的肉汤培养法逐渐代替放射法(14C) 系统 以避免使用和处理放射性物质 新的肉汤培养法多数是全自动的 BACTEC MGIT 960系列采用荧光萃取的氧传感器 来判断分枝杆菌生长 如果分枝杆菌在系统中生长 就要消耗氧 使得荧光增强 这样 就被系统检测出来 BacT/ALERT3D系列比色法通过检测CO2产量判断分枝杆菌的生 长 ESP 培养系统 II 通过检测分枝杆菌生长中产生或消耗气体导致的压力变化来判断 有无分枝杆菌生长 目前 正在进行各种新DST方法的评估 包括通过显色指示剂检测代谢改变 确 定含药环境中分枝杆菌生存能力的变化 显色指示剂有Alamarblue 刃天青和噻唑 蓝 TK 培养基和Griess法利用结核分枝杆菌生长特点 以比色法行硝酸还原试验 分枝杆菌噬菌体法 如荧光素酶指示技术 能在48小时内将耐药菌从敏感菌中区分出 来 如果细菌对某种药品耐受 感染的噬菌体就能在含有这种药品的情况下进行复制 表达噬菌体编码的荧光素酶基因 其发出的光能被检测到并定量 另一种噬菌体方法为 快速菌斑反应试验 Fast-Plaque RIF 利用特异性噬菌体能在分枝杆菌体内扩增复 制的原理 裂解敏感细胞 通过在琼脂表面产生可见的噬菌斑来判断是否耐药 DST分子法是检测与耐药有关的特异性基因突变 理想的靶基因是那些发生突变后 能引起多数菌株出现耐药的基因 如 rpob突变导致对利福平耐药 pnca突变导致对 吡嗪酰胺耐药 然而在中等收入的国家 只有少数参比实验室才能常规运用分子法做耐 药的快速诊断 这些方法要求有特殊的仪器和专门的技术 分子实验法主要的优点是结 果报告时间快 缺点是费用高 对某些药物敏感度低 由于交叉污染可能导致假阳性 缺乏统一标准等 目前仅有少量已商品化的分子检测试剂盒 包括InnoGeneticsLine Probe Assay (LiPA)用以检测利福平耐药和Genotype MDR-TB(Hain)可同时检测异 烟肼和利福平耐药 BacT/ALERT 3D 检测系统 致谢: 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制 MGIT 960检测系统 (致谢:

61 问题 DST是制定MDR-TB治疗方案的唯一依据吗 答案 5.5 DST的局限性 DST的准确度 在最佳条件下操作 随检测药品的不同而不同 一线抗结核药品 中利福平和异烟肼准确度最高 链霉素和乙胺丁醇较低 二线药品的DST检测比一线药品复杂 部分原因是由于二线药品临界耐药浓度和 最低抑菌浓度(MICs)接近 与一线药品类似的实验室熟练度测试的结果不能用于 任何一种二线药品 未经熟练度测试 不能说明二线药品敏感试验具备可靠性 用于药敏试验的二线药品不能来自治疗用药 必须是来源于厂家的药品纯粉 临床医生要注意DST的局限性 并在解释结果时予以考虑 当给出药品有效或 无效信息时可以参考DST结果 检测结果为敏感的药品其有效性要比检测结果 为耐药的药品有效性大 如果临床用药效果与DST结果不一致 需要经验丰富的 MDR-TB临床医生予以帮助 第四章叙述了临床上如何解释DST结果 目前 MDR-TB规划并未要求必须开展二线药品DST检测 建议广泛使用二线药 品的地区 参考耐药监测结果来制定治疗方案 为了明确诊断XDR-TB 推荐开 展针对二线注射剂和氟喹诺酮类药物的药敏试验 除了注射剂和氟喹诺酮类药物 外 其他二线药物药敏试验的可靠性和可重复性均不理想 不同治疗策略的优缺 点以及DST结果的利用方法将在第五章讨论 跨国参比实验室网络覆盖全球150个实验室 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 57

62 6 实验室在MDR-TB规划中的作用 理想的MDR-TB管理既需要分枝杆菌检测实验室也需要临床实验室 分枝杆菌检测 实验室至少能做培养 分枝杆菌菌种鉴定 利福平/异烟肼的药敏试验 临床实验室能 合理地评估和监测患者 包括基本的血液学 生化学 血清学检测和尿液分析 综合 的 常规的室内 室间质量控制也是必需的 除了为诊断服务外 实验室还有一个重要任务 就是结核分枝杆菌耐药类型和趋 势监测 WHO/IUATLD 跨国参比室网络 SRLs 通过耐药监测数据提供室间质量控 制 支持MDR-TB规划的国家参比实验室要与跨国参比实验室建立联系以确保实验室 的服务质量和药敏试验结果的有效性 SRLs名单及其联系方式见WHO官方网站 各国MDR-TB规划必须建立快速而可靠的系统 包括标本采集 运输和培养 将患 者临床资料送到实验室 将实验室结果反馈给临床医生 患者在获得MDR-TB诊疗服 务过程中不应有经济方面的障碍 能够免费为患者抗酸杆菌涂片镜检 培养和药敏试验 是政府承诺控制MDR-TB最基本的要素 任何MDR-TB控制规划 应能至少开展异烟肼和利福平的药敏试验 最好也能开 展链霉素和乙胺丁醇的药敏试验 但相对来说没有前者重要 在实施MDR-TB规划初 期 二线药品的药敏试验最好由跨国参比实验室或其它有能力 技术和经验丰富的参比 室来做 一旦一线药品的DST运行良好 并达到一定的熟练度 实验室可考虑将服务扩 展到二线药品的药敏试验 然而 在XDR-TB高发地区可能需要在当地快速构建开展二 线注射剂和氟喹诺酮类药物DST的能力 即使是正在构建开展一线抗结核药物DST的 能力 为了确保实验室结果的准确 可靠和可重复性 每个实验室需要建立全方位的质量 控制/质量保证 QC/QA 体系 应该在常规工作基础上使QA/QC成为实验室工作不 可或缺的一部分 关于痰涂片镜检 培养和药敏试验QA/QC的详细内容见WHO相关 出版物 同时这些资料均可在线获得 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

63 7 问题 7.1 什么情况下要怀疑患MDR-TB a) 抗结核治疗依从性良好但痰涂片或痰培养没有阴转的患者 b) 抗结核治疗依从性差 临床改善不明显的患者 c) HIV阳性的患者 d) 非结核分枝杆菌的患者 e) 抗结核治疗依从性良好但胸片没有明显改善的患者 7.2 判断对错: a) 活动性MDR-TB患者的X线胸片可能正常 b) X线胸片上显示有空洞是活动性MDR-TB确凿的诊断依据 c) 肺纤维化提示活动性MDR-TB d) 肺部MDR-TB患者痰涂片可能为阴性 e) MDR-TB与药物敏感结核病相比有不同的影像学表现 7.3 MDR-TB培养需要较长的时间 是因为 a) 培养基没有生长所需的充足的营养 b) 分枝杆菌繁殖一代的时间太长 c) 去污染过程破坏了分枝杆菌的DNA d) 分枝杆菌要求温度变化以利于生长 e) 结核杆菌在生长中发生突变 7.4 判断对错: a) 培养阳性就能确诊 MDR-TB b) 合并HIV感染的MDR-TB患者培养通常为阳性 c) 根据既往抗结核治疗史对MDR-TB 患者分类 d) MDR-TB的诊断必须要有二线抗结核药物敏感试验 e) 痰涂片阴性就排除了MDR-TB 7.5 何种药品的药敏试验是最准确的 a) 任何一线抗结核药品 b) 乙胺丁醇和链霉素 c) 任何二线抗结核药品 d) 异烟肼和利福平 e) 卡那霉素 第四章 耐多药结核病的诊断 頁 59

64 8 答案 8.1 什么情况下要怀疑患MDR-TB a) 抗结核治疗依从性良好但痰涂片或痰培养没有阴转的患者 b) 抗结核治疗依从性差 临床改善不明显的患者 c) HIV阳性的患者 d) 非结核分枝杆菌的患者 e) 抗结核治疗依从性良好但胸片没有明显改善的患者 8.2 判断对错: a) 活动性MDR-TB患者的X线胸片可能正常 对 b) X线胸片上显示有空洞是活动性MDR-TB确凿的诊断依据 错 c) 肺纤维化提示活动性MDR-TB 错 d) 肺部MDR-TB患者痰涂片可能为阴性 对 e) MDR-TB与药物敏感结核病相比有不同的影像学表现 错 8.3 MDR-TB培养需要较长的时间 是因为 a) 培养基没有生长所需的充足的营养 b) 分枝杆菌繁殖一代的时间太长 c) 去污染过程破坏了分枝杆菌的DNA d) 分枝杆菌要求温度变化以利于生长 e) 结核杆菌在生长中发生突变 8.4 判断对错: a) 培养阳性就能确诊 MDR-TB 错 b) 合并HIV感染的MDR-TB患者培养通常为阳性 错 c) 根据既往抗结核治疗史对MDR-TB 患者进行分类 对 d) MDR-TB的诊断必须要有二线抗结核药物敏感试验 错 e) 痰涂片阴性就排除了MDR-TB 错 8.5 何种药品的药敏试验是最准确的 a) 任何一线抗结核药品 b) 乙胺丁醇和链霉素 c) 任何二线抗结核药品 d) 异烟肼和利福平 e) 卡那霉素 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

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66 第五章 耐多药结核病的治疗策略 1 目标 学习本章后 你应能够 理解不同MDR-TB的治疗策略 掌握MDR-TB治疗的基本原则 设计MDR-TB的治疗策略 标准化治疗方案 经验性治疗方案和个体化治疗方案 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

67 2 简介 一线抗结核药品由于使用历史长 效果好 耐受性好并且价格低廉 是现代抗结核 治疗的基石 一线抗结核药品包括 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 链霉素 临床诊治延误 规划执行不佳或者患者依从性差和/或丢失等会导致一线抗结核药 品治疗效果不佳 从而导致耐药产生 包括发生MDR-TB MDR-TB的治疗涉及二线抗结核药品 与一线抗结核药品相比 这些药品更加昂 贵 效果有限并且不良反应多见 3 MDR-TB治疗药品 治疗MDR-TB的药品根据疗效 使用经验和药物分类进行分组 这对 设计治疗方案很有帮助 不同药物分组见表1 表 1. MDR-TB药品分组 组别 药品 第1组 一线口服抗结核药品 异烟肼 H 利福平 R 乙胺丁醇 E 吡嗪酰胺 Z 利福布汀 Rfb * 第2组 注射用抗结核药品 链霉素 S 卡那霉素 Km 丁胺卡那霉素 Am 卷曲霉素 Cm 第3组 氟喹诺酮类药品 氧氟沙星 Ofx 左氧氟沙星 Lfx 莫西沙星 Mfx 第4组 口服抑菌二线抗结核药品 乙硫异烟胺 Eto 丙硫异烟胺 Pto 环丝氨酸 Cs 特立齐酮 Trd 对氨基水杨酸 PAS 第5组 疗效不确切或对MDRTB治疗作用不 清的抗结核药品 未被WHO推荐为MDR-TB 常规药品 氯法齐明 Cfz 阿莫西林/克拉维酸 Amx/Clv 克拉霉素 Clr 利奈唑胺 Lzd 氨硫脲 Thz 亚胺培南/西司他丁 lpm/cln 大剂量异烟肼 High-dose H ** (来源: World Health Organization. Guidelines for the Programmatic Management of Drug-resistant Tuberculosis (WHO/ HTM/TB/ ), World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2006.) *利福布汀未列入WHO基本药物列表中 它被常规用于接受蛋白酶抑制剂治疗的患者 **大剂量异烟肼是指16-20mg/Kg/天 第五章 耐多药结核病的治疗策略 頁 63

68 MDR-TB治疗需要高质量的二线抗结核药品 (致谢 南非医学研究委员会) 第1组 一线口服抗结核药品 由于异烟肼和利福平不能用于MDR-TB患者 如有证据表明吡嗪酰胺和乙胺丁醇有 效 可再次用作二线抗结核治疗药品 对吡嗪酰胺产生耐药性相对较难亦难于通过药敏 试验进行证实 乙胺丁醇可以用于预防其它药品产生耐药 有些患者对低浓度的异烟肼 耐药 而对高浓度异烟肼敏感 提示高浓度异烟肼治疗可能有效 这种情况下异烟肼将 被作为第5组药物 见后文 新一代利福霉素 如利福布汀 与利福平呈高度交叉耐 药性 若DST提示对利福平耐药 则利福布汀也视为无效 第2组 注射用抗结核药品 如果证实或推测第2组注射剂有效 所有患者都应该使用 考虑到耐药结核病患 者对链霉素的高耐药比例 氨基糖苷类药物卡那霉素或丁胺卡 那霉素将作为首选 另 外 这两种药物不仅便宜 耳毒性也低于链霉素 在全球耐药结核病治疗中已被广泛使 用 丁胺卡那霉素和卡那霉素作用机制相似 呈高度交叉耐药 如果分离株对链霉素和 卡那霉素耐药 或者耐药监测数据提示丁胺卡那霉素和卡那霉素耐药比例高 则需使用 卷曲霉素 紫霉素与卷曲霉素作用机制相似 高度交叉耐药 紫霉素和卷曲霉素属环多 肽类 与卡那霉素和丁胺卡那霉素结构不同 与氨基糖苷类无交叉耐药 第3组 氟喹诺酮类药品 如果分离株对其敏感或被认为有效 对所有患者都应使用第3组药物治疗 不建议 再使用环丙沙星治疗药物敏感或耐药结核病 目前 根据体外试验及动物实验结果 最 有效的氟喹诺酮类药物强度按降序排列依次为 莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星 因为 价格较便宜 经常选用氧氟沙星 新一代氟喹诺酮类药物莫西沙星和左氧氟沙星 更为 有效且不良反应相似 对耐氧氟沙星的菌株可能有效 尽管加替沙星与莫西沙星有相似 的抗结核活性 但与发生严重的低血糖 高血糖事件及新发糖尿病有关 因而在很多国 家不再使用 由于这个原因 该药没有列入上述表格及本课程任何表格中 WHO不建 议使用加替沙星治疗耐药结核病 如果使用需对患者进行密切监测和随访 总之 莫西沙星或左氧氟沙星在氟喹诺酮类药物中优先选择 在资源有限地区 可 选择氧氟沙星用于对其敏感的耐药结核病患者 虽然没有充足的资料证明有效 但仍建 议使用新一代氟喹诺酮类药物治疗XDR-TB 即使低代氟喹诺酮类药物检测为耐药 由 于长期使用氟喹诺酮类药物的数据有限 建议对服用该组药物的患者予以密切监测 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

69 第4组 口服抑菌二线抗结核药品 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺均同属甲基硫氧嘧啶类 能够抑制结核杆菌活性 这两种 制剂药代动力学相似 但丙硫异烟胺更易耐受 它们完全交叉耐药 因此可以被认为是 同种药品 特立齐酮包含了两分子环丝氨酸 它们可被视为同一种药品 通常剂量下 特立齐 酮和环丝氨酸是抑菌药 两种药品的不良反应发生率都很高 但是有证据提示特立齐酮 较易耐受 两种药品都有明显的中枢神经系统毒性 环丝氨酸比特立齐酮更严重 并在 局部聚集 高血清浓度会致癫痫发作 也有报道正常血清浓度患者出现精神异常和自杀 倾向 特立齐酮和环丝氨酸应该与维生素B6(150mg)联合使用来预防神经系统毒性 这两种药品都可用于预防其它二线抗结核药品产生耐药 因为它们与其它抗结 核药品没有交叉耐药性 对氨基水杨酸 (PAS)是抑菌剂 可以用来预防其它药品产生耐药 由于片剂可引起 胃肠道不适 服用困难 肠衣片耐受性相对较好 目前新的胶囊剂型(PASER )比肠衣 片更容易吸收 但是必须与果汁一起服用 因为它需要酸性pH环境来帮助吸收 第5组 疗效不确切的抗结核药品 第5组制剂 有时候归为三线药品 也被用来治疗MDR-TB 包括氨硫脲 氯法齐 明 阿莫西林-克拉维酸钾 大环内酯类 克拉红霉素和阿奇霉素 亚胺培南/西司 他丁 氨硫脲抗结核疗效确切 将其列为第5组药物是由于其对MDR-TB的疗效仍未 确定 氨硫脲与部分其他抗结核药品存在交叉耐药 见表2 总体来说是一种弱的 抑菌剂 HIV阳性患者不建议使用胺硫脲 因为可致Stevens-Johnson以及死亡等严 重不良反应 氯法齐明是一种抗麻风药 在体外有抗结核活性但是临床效果未得到证 实 阿莫西林-克拉维酸钾及大环内酯类药物 对多数结核杆菌有很高的MIC值 这与 可达到的血药浓度有关 其临床效果还未被证实 利奈唑胺不良反应发生率高且价格 昂贵 尚缺少大规模研究 第5组药品均未推荐常规用于MDR-TB的治疗 当患者采用常规MDRTB治疗方案 失败时或者诊断为XDR-TB时 可试验性使用该组药品 表2 已知抗结核药品中的交叉耐药 所有利福类药品之间有高度的交叉耐药 氟喹诺酮类药品之间具有程度不等的交叉耐药 体外实验显示对上一代氟喹诺酮类药物 耐药情况下 对新一代氟喹诺酮类药物仍然敏感 在此情况下 新一代氟喹诺酮类药品 是否在临床上有效尚未确定 丁胺卡那霉素和卡那霉素之间有极高的交叉耐药 卷曲霉素和紫霉素之间有极高的交叉 耐药 其他氨基糖苷类药品和多肽类药品之间有低水平的交叉耐药 丙硫异烟胺和乙硫异烟胺之间100%交叉耐药 如果inhA突变 乙硫异烟胺与异烟肼之间交叉耐药 有报道氨硫脲与异烟肼 乙胺丁醇和对氨基水杨酸之间交叉耐药 但程度较低 目前正在研究的新药包括吸入性氨基糖苷类 唑烷酮类 利奈唑胺 硝基咪唑吡 喃(PA-824)以及吸入性γ-干扰素 尽管几个动物模型显示令人鼓舞的结果(特别是PA824) 但尚未进入临床研究阶段 第五章 耐多药结核病的治疗策略 頁 65 (来源: WHO. Guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis: Emergency update 2008 (WHO/HTM/ TB/ ). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2008.).

70 HIV阳性患者使用氨硫脲会导致严重的 有时候甚至致命的不良反应 因此不建议使用 (致谢 肺部健康图库) 4 药品和方案的标准代码 MDR-TB治疗方案使用标准化代码 每一种抗结核药品都有其缩写见表1 MDR-TB治疗方案包括两个阶段 第一阶段使用注射剂 IA 停用注射剂后进入 第二阶段 每个阶段前面的数字表示这个阶段持续的月数 也是这个阶段应该持续的最 短时间 药品的下脚注 例如3 是表示一周的服药次数 如果没有下脚注表示每天一 次 或者每周6次 后面括号内的字母是替代药品 首先写排序靠前的药品 然后按 照顺序写接下来的药品 问题 请写一个方案的代码 这个方案包括6个月的Z Km或者Cm Ofx Eto 和Cs 每日服 药 接下来的12个月每日使用口服药品 答案 方案: 6Z-Km(Cm)-Ofx-Eto-Cs/12Z-Ofx-Eto-Cs 5 治疗策略 每个国家都应该根据可利用的耐药监测数据以及抗结核药品的使用频率制定正确 的MDR-TB治疗策略 MDR-TB规划应该了解新患者和不同类型复治患者中的耐药情 况 已使用何种抗结核药品以及使用程度也是很重要的 因为在MDR-TB治疗方案中那 些很少被使用的药品往往疗效比较好 而那些已经被广泛使用的药品效果往往不佳 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

71 问题 你认为应对所有MDR-TB患者使用同样的治疗策略吗 答案 治疗策略包括标准化 经验性和个体化方案 将在下面叙述 Table 5.3. Treatment strategies for MDR-TB 标准化治疗 不能做DST或DST仅能用于MDR-TB的确诊 同一组或 同一类别的所有患者使用同一方案 经验性治疗 不能做DST或DST仅能用于MDR-TB的确诊 每个方案 都根据患者用药史设计 个体化治疗 根据DST和既往抗结核治疗史设计的个体化治疗方案 标准化治疗 + 个体化治疗 治疗初始 某一组的所有患者使用相同方案 得到DST 结果后再调整方案 经验性治疗 + 个体化治疗 根据患者的治疗史进行个体化设计 当得到DST结果后 再做调整 6 治疗策略的选择 标准化治疗方案和个体化治疗方案各有优缺点 但既往未开展对照试验比较 标准化治疗方案基于以往的治疗史和耐药监测数据 可以使更多的MDR-TB患者获 得关怀 其它优点包括 便于实施 便于药品采购 便于培训 便于管理 对实验室能力要求低 标准化方案治疗MDR-TB患者在一些国家证实效果不错 这些国家未广泛使用方案 中所列抗结核药品且二线抗结核药品耐药水平较低 但在二线药品使用广泛 耐药率高 的地区标准化治疗方案效果较差 个体化方案避免患者使用已经耐药的药品 个体化治疗方案在二线抗结核药品耐药 率高的地区有很大的优越性 因为在这种情况下不可能找到适合所有耐多药患者支持的 标准化方案 然而 个体化治疗方案需要更多答案 的人力 财力和技术资源支持 根据人力资源 财力和实验室资源情况 可以将标准化治疗方案和个体化治疗方案 结合作为一种治疗策略 应该在国家或者区域水平由结核病控制规划选择合适的治疗策 略 任何时候临床医生治疗MDR-TB患者都应遵循这个策略 第五章 耐多药结核病的治疗策略 頁 67

72 8 问题 8.1 治疗MDR-TB药品中最有效的是 a) 氟喹诺酮类 b) 氨基糖苷类 c) 利福霉素 d) 硫氨类 e) 大环内酯类 8.2 判断对错: a) 链霉素与卡那霉素之间低度交叉耐药 b) 卡那霉素和丁胺卡那霉素之间高度交叉耐药 c) 对乙硫异烟胺耐药的菌株对丙硫异烟胺敏感 d) 对环丝氨酸耐药的菌株对特立齐酮耐药 e) 对环丙沙星耐药的菌株对氧氟沙星敏感 8.3 HIV阳性患者发生Stevens-Johnson综合征与什么药品有关: a) 特立齐酮 b) 卡那霉素 c) 乙硫异烟胺 d) 氨硫脲 e) 氧氟沙星 8.4 判断对错: a) MDR-TB 治疗策略依赖于当地的流行病学 b) 药品耐药程度较低时标准化方案更适用 c) MDR-TB治疗方案中应该使用注射剂 d) 经验性治疗是基于二线药品的敏感试验 e) MDR-TB治疗方案应该至少包括4种有效抗结核药品 9 答案 9.1 治疗MDR-TB药品中最有效的是 a) 氟喹诺酮类 b) 氨基糖苷类 c) 利福霉素 d) 硫氨类 e)大环内酯类 9.2 判断对错: a) 链霉素与卡那霉素之间低度交叉耐药 对 b) 卡那霉素和丁胺卡那霉素之间高度交叉耐药 对 c) 对乙硫异烟胺耐药的菌株对丙硫异烟胺敏感(错) d) 对环丝氨酸耐药的菌株对特立齐酮耐药 (对) e) 对环丙沙星耐药的菌株对氧氟沙星敏感(错) 9.3 HIV阳性患者发生Stevens-Johnson综合征与什么药品有关: a) 特立齐酮 b) 卡那霉素 c) 乙硫异烟胺 d) 氨硫脲 e) 氧氟沙星 9.4 判断对错: a) MDR-TB 治疗策略依赖于当地的流行病学 (对) b) 当药品耐药程度较低时标准化方案更适用(对) c) MDR-TB治疗方案中应该使用注射剂 (对) d) 经验性治疗是基于二线药品的敏感试验(错) e) MDR-TB治疗方案应该至少包括4种有效抗结核药品 (对) 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

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74 第六章 耐多药结核病治疗方案的设计 1 目标 学习本章后 你应能够 设计MDR-TB治疗方案 标准化治疗方案 经验性治疗方案和 个体化治疗方案 掌握药品正确的剂量和使用方法 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

75 2 简介 设计MDR-TB治疗方案面临多种挑战 可供选择的二线抗结核药品种类有限 不良 反应多 效果有限 与药物敏感性结核相比 需要选用多种药品组合来预防耐药的产 生 在设计MDR-TB治疗方案的时候需考虑交叉耐药 MDR-TB 治疗需要多种药品正确组合 (致谢 肺部健康图库) 治疗MDR-TB患者需要有经验的专家 而非未接受过培训的人员 3 治疗方案的设计 3.1 基本原则 问题 设计MDR-TB治疗方案时应该注意哪些基本原则 答案 以下是设计治疗方案时要遵循的原则 治疗方案要建立在患者用药史基础上 设计方案时应考虑本国常用的药品 以及一线和二线抗结核药品耐药情况 方案应该包括至少4种确定有效或基本有效的药品 如果对某种药品的有效性不清楚 此药品可以包含在方案中 但不能依赖这种药品取得治疗成功 对于耐药情况不详 或某种抗结核药的疗效不确定 或存在广泛 双侧肺结核 治疗初期常使用4种以 上 药品 药品至少每周使用6天 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 氟喹诺酮类尽量每日顿服 这样可达到 高峰血药浓度 疗效可能更好 根据患者的耐受性 其它二线抗结核药品可以每天使 用一次 但是习惯上还是将乙硫异烟胺 环丝氨酸 特立齐酮和PAS每天分次服用 药品的剂量应根据体重而定 表1 注射剂 氨基糖苷类或卷曲霉素 至少使用6个月且痰培养阴转后至少使用4个月 治疗疗程为痰培养阴转后至少18个月 治疗全程使用DOT 第六章 耐多药结核病治疗方案的设计 頁 71

76 若实验室结果可靠 尽量用药敏试验结果指导治疗 需指出的是不能完全依赖DST来 判断某药有效或无效 尤其 乙胺丁醇及第4 5组二线抗结核药品DST的可靠性及临 床价值仍未确定 如果菌株对吡嗪酰胺敏感 应尽量全程使用 许多MDR-TB患者肺部存在慢性炎症 理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境 充分及时地处理药物不良反应 将治疗中断的风险降至最低 防止严重不良反应的发 生 降低死亡率 见第八章 MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得治疗成功的重要因素 3.2 药品选择和方案设计 图1 如何设计MDR-TB治疗方案 使用任何可能的 第1组药品 一线口服抗结核 药 第一步 品 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 使用有效或基本有效的一线药品 不要使用很可能 耐药的一线药品(例如 用于Ⅱ类治疗失败患者的 Ⅳ类治疗方案不要包括乙胺丁醇 根据治疗史 很 可能其已经产生耐药 ) 加用一种 第2组药品 注射剂 第二步 卡那霉素(或丁胺那霉素) 卷曲霉素 链霉素 根据DST结果和治疗史加用一种注射剂 由于链霉 素对耐多药结核菌株耐药率较高 并且有较高的听 神经毒性 因此即使DST提示其敏感 也尽量避免 使用 加用一种 第3组药品 氪喹诺酮类药品 第三步 氧氟沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 根据DST结果和治疗史加用一种氟喹诺酮类药品 若对氧氟沙星耐药或怀疑为XDR-TB,使用更新一代 的氟喹诺酮类药品 但不要把它作为4种核心药品中 的一种 选择一种或多种 第4组药品 二线口服抑菌抗 结 第四步 核药品 对氨基水杨酸 环丝氨酸(或特立齐酮) 乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺) 根据至少需要4种可能有效药品的原则来增加第4组 药品 选择药品时考虑治疗史 不良反应和费用 药敏试验不是选择该组药品的标准 考虑使用 第5组药品 对耐药结核病疗 效 不确切的药品 氯法齐明 第五步 利奈唑胺 阿莫西林/克拉维酸 氨硫脲b 亚胺培南/西司他丁 大剂量异烟肼 克拉霉素 如果未能在前4组药品中选择到可能有效的4种药 品 在咨询MDRTB专家后使用第5组药品 如果需 用该组药品 建议至少选用两种 药敏试验不是选 择该组药物的标准 a. Drug-resistant tuberculosis: a survival gulde for clinicians, San Francisco, Francis J,Curry National Tuberculosis Center and Califrnia Department of Health Services,2004, b 由于可能导致严重的 危及生命的不良反应 在HIV感染者中禁止使用氨硫脲 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

77 关于上述5组抗结核药品的更多信息见第五章 患者药品的准备 南非 Lifecare Knights医院 (致谢 肺部健康图库) 表1 根据体重选择成人药品剂量 体重范围 药物(缩写) (常用剂量) < 33kg 33 50kg 51 70kg > 70kg (最 大剂量) 异烟肼 (H) (100, 300 mg) 4-6 mg/kg /天 或 8-12 mg 每周 3次 mg /天 或 mg 每周 3次 300 mg/天 或 600 mg 每周3次 300 mg /天 或 600 mg/ kg 每周3次 利福平 (R) (150, 300 mg) mg/kg /天 mg 600 mg 600 mg 吡嗪酰胺 (Z) (500 mg) mg/ kg/天 mg mg mg 乙胺丁醇 (E) (100, 400 mg) 25 mg/kg/天 mg mg mg 链霉素 (S) (1 g /支) mg/ kg/天 mg 1000 mg 1000 mg 卡那霉素 (Km) (1 g /支) mg/ kg/天 mg 1000 mg 1000 mg 丁胺卡那霉素 (Am) (1 g /支) mg/ kg/天 mg 1000 mg 1000 mg 卷曲霉素(Cm) (1 g /支) mg/ kg/天 mg 1000 mg 1000 mg 第1组: 一线口服抗结核药品 第2组: 注射用抗结核药品 第六章 耐多药结核病治疗方案的设计 頁 73

78 表1 根据体重选择成人药品剂量 药物(缩写) (常用剂量) 体重范围 < 33kg 33 50kg 51 70kg > 70kg (最 大剂量) 氧氟沙星 (Ofx) (200, 300, 400 mg) mg/ kg/天 800 mg 800 mg mg 左氧氟沙星(Lfx) (250, 500 mg) mg/ kg 天 750 mg 750 mg mg 莫西沙星(Mfx) (400 mg) mg/ kg 天 400 mg 400 mg 400 mg 第3组: 氟喹诺酮类药品 第4组: 二线口服抑菌抗结核药品 乙硫异烟胺(Eto) (250 mg) 15-20mg/ kg/天 500 mg 750 mg mg 丙硫异烟胺 (Pto) (250 mg) 15-20mg/ kg/天 500 mg 750 mg mg 环丝氨酸(Cs) (250 mg) 15-20mg/ kg/天 500 mg 750 mg mg 特立齐酮 (Trd) (300 mg) 15-20mg/ kg/天 600 mg 600 mg 900 mg 对氨基水杨酸 (PAS) (4g /胶囊) 150 mg/kg/天 8000 mg 8000 mg mg 对氨基水杨酸钠 剂量因厂家和剂型差别有所不同 请参照厂家推荐剂量 第5组: 疗效不确切的抗结核药品 未被WHO推荐为治疗MDR-TB常规用药 氯法齐明 Cfz 成人通常剂量为 mg/天 也可开始使用300mg/天 4-6 周后减至100mg/天 利奈唑胺 Lzd 成人通常剂量为600mg 每日2次 大多在使用4-6周后减至 600mg, 每日 1次 以减少不良反应的发生 阿莫西林/克拉维酸 Amx/Clv 氨硫脲 Thz 亚胺培南/西司他丁 lpm/cln 治疗耐药结核病的剂量未确定 成人通常剂量为875/125mg 每 天2次 或500/125mg 每天3次 既往使用过1000/250mg 但由于不良反应而限制使用该剂量 成人通常剂量为150mg 成人通常剂量为 mg 静注 每6小时一次 克拉霉素 Clr 成人通常剂量为500mg 每天2次 大剂量异烟肼 high-dose H mg/kg 天 (来源: World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: Emergency update 2008 (WHO/HTM/TB/ ).Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2008). 每种药品具体的信息可查询耐药结核病规划管理指南2008年紧急修订版 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制

79 3.3 标准化治疗方案 特定人群代表性的耐药监测数据对于制定标准化治疗方案非常重要 通常 根据患 者既往治疗史分为不同组别 根据不同组别的耐药监测数据设计标准化治疗方案 标准化治疗方案的制定需要具备开展DST的能力用以监测 确定高危人群 和筛查 MDR-TB患者 降低MDR-TB患者被错误分类的可能 标准化治疗方案能够有效地 治疗大多数患者 通常包含4种有效药品 必要的时候可能使用5 6种药品覆盖所有可 能的耐药类型 注射剂和氟喹诺酮类通常是方案的核心药品 3.4 经验性治疗方案 经验性治疗方案通常用于等待DST结果的特定人群 经验性治疗也可以标准化 例如在得到DST结果前 来自同一组别的所有患者使用 相同的方案 也可以基于患者的治疗史和接触史制定个体化方案 得到DST结果通常需要等待数周 建议获得DST结果前根据患者治疗史和接触史制 定经验性治疗方案 经验性治疗方案可以避免患者病情加重以及疾病的传播 但在使用 快速DST检测的地区 应该等待DST结果以确保治疗方案更加合理 另外 对于多次 使用二线抗结核药品治疗的慢性患者 只要患者临床症状稳定并采用了合理的感染控 制措施 即使需要数周等待DST结果也是值得的 如果需要等待数月才能获得DST结 果 经验性治疗方案不失为明智之举 3.5 个体化治疗方案 问题 为MDR-TB患者设计个体化治疗方案时应该使用哪些信息 答案 在设计个体化治疗方案时 除了考虑患者感染菌株的耐药类型外 也要考虑患者的 治疗史和当地耐药流行情况 表2列出了个体化治疗方案设计的方法 第六章 耐多药结核病治疗方案的设计 頁 75

80 表2 根据一线抗结核药品的药敏试验结果设计个体化治疗方案 耐药谱 推荐方案 除特别注明外均为每 天用药 备注 HR 如果E和Z敏感,加用1种第4组药品就已足够;重症患者,或药 Z-E-注射剂-氟喹诺酮 敏试验结果可疑的患者(如虽然在以前的失败方案中使用 类(±1 2个第4组药品) 过E或Z,但药敏报告仍然敏感) 应该加用2个第4组药品 HR HRS 只选用菌株敏感的一线抗结核药品 如果链霉素耐药选 Z-E-注射剂-氟喹诺酮 择替代的注射剂 重症患者或者对乙胺丁醇和吡嗪酰胺 类( 2个或以上第4组药 耐药或者怀疑耐药者 使用两种以上第4组药品 如果基 品) 于DST结果不能选够4种药品组成方案 可以考虑使用第 5组药品 HRE 只选用菌株敏感的一线抗结核药品 注射剂使用链霉 Z-E-注射剂-氟喹诺酮 素 重症患者使用两种以上第4组药品 如果基于DST 类( 2个或以上第4组药 结果不能选够4种药品组成方案 可以考虑使用第5组药 品) 品 HRSE Z-E-注射剂-氟喹诺酮 只选用菌株敏感的一线抗结核药品 使用替代注射剂 类( 2个或以上第4组药 在重症患者使用两种以上4组药品 如果基于DST结果不 品) 能选够4种药品组成方案 可以考虑使用第5组药品 HRZE Z-E-注射剂-氟喹诺酮 使用替代注射剂 重症患者使用两种以上4组药品 如果 类( 2个或以上第4组药 基于DST结果不能选够4种药品组成方案 可以考虑使用 品) 第5组药品 (来源: World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis (WHO/ HTM/TB/ ). Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2006.) 尽可能从患者原治疗人员那里获得患者客观的治疗信息 对患者回忆加以补充 详 细的临床治疗史有助于发现可能无效的药物 随着用药时间延长 发生获得性耐药的可 能性增加 特别是常规服药期间出现临床或细菌学治疗失败 涂片或培养阳性 则提示 高度耐药 如果患者使用某个药品超过1个月 痰涂片或培养持续阳性 即使DST显示 敏感 仍需要考虑耐药的可能性 在判断某一药物是否有效时 DST结果需要与其他来源结果相互补充 例如 既往 治疗史提示某种药品可能无效 即使实验室结果显示其敏感 这种药品也不能作为四种 核心药品之一 如果实验室结果显示菌株对某种药品耐药 但是患者从未服用过这种药 品 并且当地这种药品的耐药不常见 这可能是实验室检测错误或者某些二线抗结核药 品DST特异性不佳所致 另外一个局限是DST结果回报时间 在得到DST结果之前患者可能已经接受过数月 的标准化或经验性治疗 要考虑这段时间产生获得性耐药的可能 收集了用于DST的痰 标本后 如果某种药物产生获得性耐药的可能性大 则这种药品不再作为四种核心药品 之一 3.6 注射剂使用时间 注射剂推荐使用时间 或称强化期 是根据涂片和培养的阴转情况决定的 目前建 议注射剂使用时间最短6个月 在决定是否延长注射剂使用时 应该综合考虑培养的结果 胸片和患者的临床状 况 尤其在耐药情况不详 药品效果不确定 系双侧或广泛肺 部病变的患者 頁 医学继续教育课程耐多药结核病 MDR-TB 控制