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1 核准日期 :2009 年 05 月 08 日修改日期 :2011 年 02 月 01 日 2014 年 10 月 31 日艾塞那肽注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用对艾塞那肽及其它成份过敏者禁用药品名称通用名称 : 艾塞那肽注射液商品名称 : 百泌达 (BYETTA) 英文名称 :Exenatide Injection 汉语拼音 :Aisainatai Zhusheye 成份本品主要成份为艾塞那肽化学结构式 : 分子式 :C184H282N50O60S 分子量 : 辅料 : 甘露醇醋酸钠三水合物间甲酚 ( mg/ml) 冰醋酸注射用水性状本品为无色澄明液体适应症

2 本品用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制, 适用于单用二甲双胍磺酰脲类, 以及二甲双胍合用磺酰脲类, 血糖仍控制不佳的患者规格 (1)5μg 剂量刻度注射笔 : 0.25 mg/ml, 1.2 ml/ 支, 单次注射药量 5μg, 内含 60 次注射的药量 (2)10μg 剂量刻度注射笔 :0.25 mg/ml, 2.4 ml/ 支 ), 单次注射药量 10μg, 内含 60 次注射的药量用法用量本品的起始剂量为每次 5 微克 (μg), 每日二次, 在早餐和晚餐前 60 分钟内 ( 或每天的 2 顿主餐前 ; 给药间隔大约 6 小时或更长 ) 皮下注射不应在餐后注射本品根据临床应答, 在治疗 1 个月后剂量可增加至每次 10 微克, 每日二次每次给药应在大腿腹部或上臂皮下注射本品推荐用于接受二甲双胍一种磺酰脲类二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗, 血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者在二甲双胍治疗的基础上加用本品时, 可继续使用二甲双胍的目前剂量, 因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低在磺酰脲类治疗基础上加用本品时, 应该考虑降低磺酰脲类的剂量, 以降低低血糖发生的风险 ( 参见注意事项, 低血糖 ) 本品为无色澄明液体, 当溶液有颗粒浑浊或变色时不得使用过有效期后不得使用尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料注射笔使用指南注射笔的详细操作图示和注射指导请参见本品包装盒中所附注射笔使用手册重要提示使用本注射笔前请仔细阅读注射笔使用手册, 如果不完全按照使用手册操作可能会出现剂量错误注射笔损坏或者发生感染每次使用前请检查注射笔上的标签, 确认其为自己所用的 5 μg 或 10 μg 注射笔每支新笔第一次使用之前, 必须按照新笔设置的要求进行设置此设置仅在新笔第一次使用前进行如果注射笔有任何部分的破裂或损坏, 则不得使用不推荐盲人或视力损伤者使用本注射笔如需使用应在接受过本品培训的人的帮助下使用不得将此百泌达注射笔中的药液转移到其他注射器或药瓶中使用

3 确认本品笔芯中的药液是澄明无色且无颗粒物如果不是, 则不得使用请按照医务人员推荐的无菌注射技术进行操作注射笔从第 1 次设定后最多可用 30 天首次使用至 30 天后, 既使注射笔内尚余药注射笔特点液, 也应丢弃当开始使用艾塞那肽注射笔时, 请将第 1 次使用的日期和 30 天后的日期记录在使用手册的空白处针头预装注射笔内含有 60 次皮下注射的药量, 可供 30 天使用对 5 μg 注射笔每次注射剂量固定为 5 微克, 对 10 μg 注射笔每次注射剂量固定为 10 微克本品包装盒内无注射笔针头注射笔可使用 : 29( 细 ) 30 或 31( 更细 ) 号规格的一次性针头请询问医生何种型号和长度的针头适合您使用每次注射都应使用新针头每次注射完成后均应移除针头以防艾塞那肽注射液泄漏, 也可防止产生气泡减少针头堵塞而将感染的风险减到最低不得与他人共用你的注射笔或针头使用前一定要确认针头牢固地安装在注射笔上针头未安装好之前不得按注射按钮将用过的针头弃于放锐器用的容器中或按医生的要求妥善处置不得将注射笔在带有针头时丢弃医生及医务工作者应按当地要求或管理规定处理注射针头清洁如果需要, 可以用一块干净潮湿的布擦拭注射笔的表面在正常使用过程中, 注射笔芯顶部的外侧可能会出现一些白色的颗粒可以用酒精纱布或酒精棉签擦去不良反应临床研究数据与二甲双胍一种磺酰脲类或二者合用全身 / 不良反应类型 * 发生频率不良反应 1% 及 <10% 10%

4 胃肠道不适腹泻消化不良胃肠道返流性疾病恶心呕吐一般状况和注射部位反应无力 ( 多数报告为虚弱 ) 感觉不安代谢及营养异常食欲下降低血糖 ( 合用磺酰脲类 ) 低血糖 ( 合用二甲双胍及磺酰脲类 ) 神经系统异常眩晕头痛皮肤及皮下组织异常多汗 * 数据来源于 3 项 30 周安慰剂对照临床试验 ( 艾塞那肽组 N=963) 艾塞那肽与一种磺酰脲类合用, 或艾塞那肽与二甲双胍及一种磺酰脲类合用, 与对照组 ( 安慰剂合用磺酰脲, 或安慰剂合用一种磺酰脲及二甲双胍 ) 相比低血糖的发生率增加, 并表现出与艾塞那肽和磺酰脲类呈剂量依赖性大多数低血糖的程度为轻到中度, 可通过口服碳水化合物缓解 ( 见注意事项 ) 为减少与磺酰脲类合用时发生低血糖的风险, 应考虑降低磺酰脲类药物的原有剂量 ( 见用法用量 ) 然而, 本品与二甲双胍合用时, 相对于安慰剂合用二甲双胍对照组, 低血糖的发生率并未升高报告的最常见的不良反应为具有剂量依赖性的轻到中度恶心大多数治疗开始时出现恶心的患者, 症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻在 30 周安慰剂对照研究中, 患者因不良事件退出临床试验的发生率在艾塞那肽治疗组为 7%, 而在安慰剂组为 3% 导致艾塞那肽治疗组患者退出试验的最常见不良事件为恶心 ( 占 3%) 和呕吐 ( 占 1%); 在安慰剂组,<1% 的患者因恶心退出试验,0% 因呕吐退出试验

5 在 52 周的开放延长试验中所观察到的不良事件类型与 30 周对照试验中所观察到的相似自发报告自本品上市以来, 报告了下述其它的不良反应 : 胃肠道不适 : 腹胀腹痛嗳气便秘胃肠胀气 ( 少见 ), 急性胰腺炎 ( 罕见 )( 见注意事项 ) 一般状况和注射部位反应 : 注射部位反应 ( 常见 ) 变态反应 : 过敏反应 ( 非常罕见 ) 研究发现 : 合用华法林时 INR 升高且有些报告伴有出血 ( 见注意事项及药物相互作用 ) 代谢和营养异常 : 脱水 ( 罕见 ), 通常伴有恶心呕吐和 / 或腹泻, 体重减轻 ( 见注意事项 ) 神经系统异常 : 味觉障碍 ( 少见 ), 嗜睡 ( 罕见 ) 皮肤和皮下组织异常 : 瘙痒症和 / 或荨麻疹斑丘疹血管性水肿 ( 罕见 ) 脱发( 罕见 ) 肾及尿路异常 : 肾功能改变, 包括急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭恶化肾功能损伤血清肌酐升高 ( 罕有 )( 见注意事项 ) 免疫原性与蛋白和多肽药物的潜在免疫原性特征一致, 接受本品治疗后, 患者可能产生抗艾塞那肽抗体大多数产生抗体的患者, 其抗体滴度随时间延长而降低在安慰剂对照临床试验中, 治疗 30 周时 38% 患者产生了低滴度的抗艾塞那肽抗体这组患者血糖控制 (HbA1c) 水平通常与无抗体滴度患者的相似治疗 30 周时, 另有 6% 的患者产生较高滴度的抗体, 其中约一半 ( 在 30 周对照试验中为艾塞那肽组患者的 3%) 患者的血糖对本品应答反应减弱 ; 其余患者的血糖应答与未产生抗体的患者相似禁忌本品禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份过敏的患者注意事项对于胰岛素依赖型患者本品不可以替代胰岛素本品不适用于 1 型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗接受本品治疗的患者在上市后报告中有急性胰腺炎的病例, 应告知患者剧烈的腹痛并可能伴有呕吐是急性胰腺炎的典型症状一旦疑似胰腺炎, 应停止使用本品及其它可

6 疑的药物, 同时进行确诊检查及适当的治疗对确诊为胰腺炎但并未确定由其它原因引起的胰腺炎, 不推荐恢复使用本品不推荐本品用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全 ( 肌苷清除率 <30 ml/ min) 的患者接受透析的终末期肾脏疾病患者, 由于胃肠道不良反应, 不能很好地耐受单剂量 5 微克本品尚未进行本品在严重胃肠道疾病 ( 包括胃轻瘫 ) 患者中的研究本品通常可引起胃肠道不良反应, 包括恶心呕吐和腹泻因此, 不推荐本品用于严重胃肠道疾病患者本品对 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确立 ( 参见药代动力学 ) 尚未进行本品与胰岛素 D- 苯丙氨酸衍生物氯茴苯酸类 α- 葡萄糖苷酶抑制剂普兰林肽 (amylinomimetics) 或二肽基肽酶 IV 抑制剂 (dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) 合用的研究已有罕见的自发报告有肾功能改变, 包括血清肌酐升高, 肾功能损伤, 慢性肾功能衰竭恶化和急性肾功能衰竭, 有些需要血液透析部分上述情况发生在接受一种或多种影响肾功能 / 水化状态的药理学制剂和 / 或出现恶心呕吐 / 腹泻这些可能影响水化状态征状的患者中合用药物包括血管紧张素转化酶抑制剂, 非甾体抗炎药和利尿药停止使用产生潜在病因的药物 ( 包括艾塞那肽 ) 并给予支持性治疗, 观察到肾功能改变可以逆转在临床前和临床研究中未见艾塞那肽对肾脏有直接危害 ( 参见不良反应中自发报告 ) 罕见急性胰腺炎的自发报告应告知患者急性胰腺炎的典型症状 : 持续剧烈的腹痛并且一旦疑似为胰腺炎, 应停止使用艾塞那肽给予支持性治疗后胰腺炎可治愈, 但有非常罕见的病例出现胰腺坏死出血性胰腺炎和 / 或死亡如果确诊为胰腺炎, 不推荐恢复使用艾塞那肽自本品上市以来, 有一些关于华法林和本品合用后出现 INR( 国际标准化比率 ) 升高有时伴有出血的自发报告 ( 参见药物相互作用及不良反应 ) 艾塞那肽治疗的患者中, 有报告体重快速减轻每周超过 1.5Kg 的事件这种体重减轻的程度可能会产生有害的后果低血糖

7 与安慰剂合用磺酰脲类相比, 本品合用磺酰脲类低血糖发生率升高为了降低本品合用磺酰脲类发生低血糖的风险, 可考虑减少磺酰脲类药物的剂量 ( 参见用法用量 ) 然而, 与安慰剂合用二甲双胍相比, 未观察到本品合用二甲双胍后低血糖的发生率增高与安慰剂合用噻唑烷二酮类相比, 本品合用噻唑烷二酮类后低血糖的发生率相似当本品作为单一疗法使用时, 低血糖的发生率为 5%, 而安慰剂为 1% 在健康志愿者的随机双盲对照研究中, 本品不会改变反调节激素对胰岛素诱发的低血糖的应答对驾驶和操作机器的影响当艾塞那肽与磺酰脲类药物合用时, 应告知患者在驾驶或操作机器时采取必要措施防止发生低血糖孕妇及哺乳期妇女用药妊娠根据 AUC, 当小鼠的全身暴露量为人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的 3 倍时, 艾塞那肽可造成小鼠胚胎和新生仔生长迟滞及骨骼效应根据 AUC, 当兔全身暴露量 (AUC) 相当于人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的 12 倍时, 艾塞那肽可造成兔骨骼效应尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究因而, 只有当本品对胎儿的潜在益处大于潜在风险时, 才考虑妊娠期间使用本品雌性小鼠从交配前 2 周开始至交配再至妊娠第 7 天, 皮下注射剂量为 6 68 或 760 微克 / 公斤 / 天的艾塞那肽, 即使剂量高达 760 微克 / 公斤 / 天, 根据 AUC, 全身暴露量高达人体最高推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的 390 倍, 亦未见胚胎毒性效应在小鼠妊娠的第 6 至 15 天 ( 器官发生期 ), 皮下注射剂量为或 760 微克 / 公斤 / 天的艾塞那肽, 在 6 微克 / 公斤 / 天剂量组, 观察到腭裂 ( 有些伴有缺口 ) 以及不规则的肋骨和颅骨的骨化, 根据 AUC, 此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的 3 倍在兔妊娠的第 6-18 天 ( 器官发生期 ), 皮下注射剂量为或 260 微克 / 公斤 / 天的艾塞那肽, 在 2 微克 / 公斤 / 天剂量组, 观察到不规则骨化根据 AUC, 此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的 12 倍

8 从小鼠妊娠第 6 天至哺乳第 20 天 ( 断乳 ), 皮下注射 6 68 或 760 微克 / 公斤 / 天的艾塞那肽, 在 6 微克 / 公斤 / 天剂量组, 观察到产后 2-4 天新生仔死亡数目增加根据 AUC, 此全身暴露量为人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的 3 倍哺乳妇女尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌考虑许多药物都在人乳中分泌且艾塞那肽对哺乳婴儿潜在的临床显著不良反应, 根据药物对哺乳妇女的重要性, 需决定是否停止哺乳或中断给药对哺乳小鼠的研究表明, 艾塞那肽在乳汁中的浓度很低 ( 低于或相当于皮下给药后母体血浆浓度的 2.5%) 哺乳期妇女应慎用本品儿童用药尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性老年用药已在 282 位 65 岁及以上患者和 16 位 75 岁及以上患者中对本品进行了研究, 在这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异药物相互作用本品延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者, 使用本品时应该谨慎对疗效依赖于阈浓度的口服药物, 如抗生素, 建议患者在注射本品前至少 1 小时服用这些药物如果这些药物需要与食物同服, 应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用地高辛口服地高辛 (0.25 毫克每天一次 ) 时, 合用重复剂量的艾塞那肽 ( 每次 10 微克每日二次 ), 可降低地高辛的 Cmax 17%,Tmax 延迟约 2.5 小时, 但总体稳态药代动力学暴露量 (AUC) 无改变洛伐他汀与单独服用洛伐他汀相比, 洛伐他汀 (40 毫克单剂量 ) 与艾塞那肽注射液 ( 每次 10 微克每日二次 ) 合用, 洛伐他汀 AUC 和 Cmax 可分别降低约 40% 和 28%, 且 Tmax 延迟约 4 小时在一项为期 30 周的艾塞那肽对照临床试验中, 已服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液, 血脂水平与基线相比无相应的改变赖诺普利

9 在服用恒定剂量赖诺普利 (5-20 毫克 / 天 ) 的轻中度高血压患者中, 合用本品 ( 每次 10 微克每日二次 ), 不改变赖诺普利稳态 Cmax 或 AUC, 稳态 Tmax 延迟 2 小时患者 24 小时平均收缩压和舒张压没有改变对乙酰氨基酚在注射 10 微克本品后的和 4 小时合用对乙酰氨基酚 ( 单次服用 1000 毫克 ), 对乙酰氨基酚 AUC 分别减少 21% 23% 24% 和 14%,Cmax 分别下降 37% 56% 54% 和 41%; Tmax 从单独使用时的 0.6 小时分别延长至和 1.6 小时但在给予艾塞那肽注射液前 1 小时服用对乙酰氨基酚, 对乙酰氨基酚的 AUC Cmax 和 Tmax 则无显著变化华法林在健康志愿者中, 华法林 (25 毫克 ) 合用重复剂量的艾塞那肽注射液 ( 给药第 1-2 天 : 每次 5 微克, 每日二次 ; 给药第 3-9 天 : 每次 10 微克, 每日二次 ), 华法林 Tmax 约延迟 2 小时未观察到对华法林 S- 和 R- 对映体 Cmax 或 AUC 的临床相关作用本品不改变华法林的药效学 ( 根据 INR 反应评估 ) 特性药物过量在本品临床试验中, 给 3 位 2 型糖尿病患者单剂量皮下注射 100 微克 ( 最大推荐剂量的 10 倍 ) 的过量艾塞那肽过量的效应包括严重恶心严重呕吐及血糖浓度快速降低 3 位患者中的 1 位出现了严重低血糖, 需要非肠道给予葡萄糖治疗 3 位受试患者均恢复且无合并症在过量情况下, 应根据患者的临床体征和症状进行适当支持治疗临床试验与二甲双胍和 / 或磺酰脲类合用进行了三项为期 30 周双盲安慰剂对照的临床试验, 以评价艾塞那肽注射液在单用二甲双胍单用磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类合用血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者中的安全性和有效性共 1446 位患者随机进入这三项临床研究 : 其中 991 (68.5%) 位为高加索人 224 (15.5%) 位为西班牙人 174 (12.0%) 位为黑人试验基线时平均 HbA1c 值的范围为 8.2% -8.7% 在 4 周安慰剂导入期后, 患者随机接受本品 5 微克, 每日二次 ; 本品 10 微克, 每日二次或安慰剂每日二次 ( 分别在早餐和晚餐前注射 ) 的治疗, 同时继续服用患者先前使用的抗糖尿病药物所有接受艾塞那肽注射液治疗的患者试验前 4 周的起始剂量均为

10 5 微克每日二次 4 周后, 有些患者继续接受本品 5 微克每日二次, 其他患者剂量增加到 10 微克每日二次安慰剂组患者整个研究期均接受安慰剂, 每日二次每个研究的主要终点为治疗 30 周 HbA1c 相对基线的平均变化 30 周临床研究的结果总结见表 1 表 1: 艾塞那肽注射液在单用二甲双胍磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类合用血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者中的 30 周安慰剂对照临床试验结果安慰剂每日二次艾塞那肽 5 微克每日二次艾塞那肽 10 微克 * 每日二次与二甲双胍合用 ITT 人群 (N) HbA1c(%), 均值基线周时变化达到 HbA1c 7% 比例 13% 31.6% 46.4% 体重 (kg), 均值基线周时变化与磺酰脲类合用 ITT 人群 (N) HbA1c(%), 均值基线周时变化达到 HbA1c 7% 比例 8.8% 32.6% 41.3% 体重 (kg), 均值基线周时变化与二甲双胍加用磺酰脲类合用 ITT 人群 (N) HbA1c(%), 均值基线周时变化达到 HbA1c 7% 比例 9.2% 27.4% 33.5% 体重 (kg), 均值基线周时变化 * 艾塞那肽 5 微克每日二次, 用药一个月 ; 然后 10 微克每日二次, 用药 6 个月, 每日早餐和晚餐前给药治疗组对安慰剂组 p 0.05 治疗组对安慰剂组 p , 纳入分析的患者基线 HbA1c >7% HbA1c 在三项对照临床试验中, 对单用二甲双胍磺酰脲类或二种药物合用的患者加用艾塞那肽与加用安慰剂进行比较, 与基线相比, 加用艾塞那肽注射液组在治疗 30 周时 HbA1c 有统计学显著降低 ( 表 1) 此外, 在三项临床试验中, 用艾塞那肽注射液治疗 30 周,5 微克和 10 微克组患者 HbA1c 相对基线的变化具有统计学显著的量效关系

11 空腹和餐后血糖本品与二甲双胍磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类长期合用, 在整个 30 周治疗期统计学显著且剂量依赖地降低空腹和餐后血浆血糖浓度三项对照临床试验的汇总数据表明, 两个艾塞那肽注射液组与安慰剂组相比,30 周治疗期中的平均空腹血糖及餐后血糖浓度相对基线有统计学显著降低 30 周治疗期空腹血糖的变化与基线相比 : 艾塞那肽注射液 5 微克每日二次治疗组降低 8 mg/dl; 艾塞那肽注射液 10 微克每日二次治疗组降低 10 mg/dl; 而安慰剂组升高 12 mg/dl 30 周治疗期餐后 2 小时血糖的变化与基线相比 : 艾塞那肽注射液 5 微克每日二次治疗组降低 63 mg/dl; 艾塞那肽注射液 10 微克每日二次治疗组下降 71 mg/dl; 而安慰剂组升高 11 mg/dl 达到 HbA1c 7% 的患者比例本品与二甲双胍磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类合用的 30 周治疗期中, 与安慰剂组相比, 达到 HbA1c 7% 的患者比例明显增高且统计学显著 ( 表 1) 体重在三项对照临床试验中, 与安慰剂 ( 每日二次 ) 组相比,30 周治疗期中使用艾塞那肽注射液 10 微克每日二次治疗组的 2 型糖尿病患者的体重较基线有所降低 ( 表 1) 一年临床试验结果 163 位来自 30 周安慰剂对照临床试验的患者共完成了 52 周艾塞那肽注射液 10 微克每日二次的试验, 患者 HbA1c 相对基线的变化在 30 周和 52 周分别降低 1.0% 和 1.1%, 相应的空腹血糖分别降低 14.0 mg/dl 和 25.3 mg/dl, 体重分别减轻 2.6 kg 和 3.6 kg 这些患者的基线值与整个临床对照试验人群基线值相似已证明艾塞那肽对血脂参数无不良效应观察到伴随体重降低, 甘油三酯有降低的趋势临床研究证实艾塞那肽可改善 β 细胞功能, 此功能通过 β 细胞功能稳态模型 (HOMA-B) 和胰岛素原对胰岛素比率测定一项药效学研究证明,2 型糖尿病患者 (n=13) 静脉推注葡萄糖后, 艾塞那肽可恢复第一时相胰岛素分泌, 改善第二时相胰岛素分泌在一项长达 52 周的对照研究证明, 无论是否发生恶心这种不良反应, 使用艾塞那肽治疗可降低体重尽管发生恶心的患者体重较未发生恶心的患者降低得更多 ( 平均体重降低 2.4kg 对 1.7kg)

12 已经证明艾塞那肽可通过降低食欲和增加饱胀感而减少食物摄入药理毒理药理作用艾塞那肽是合成肽类, 最初在钝尾毒蜥 (Lizard Heloderma suspectum) 中发现与胰岛素磺酰脲类 ( 包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸类 ) 双胍类噻唑烷二酮类 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 amylinomimetics 和二肽基肽酶 -4(DPP-4) 抑制剂相比, 艾塞那肽具有不同的化学结构和药理作用作用机制由肠道释放进入循环的肠促胰岛素分泌激素, 例如胰高血糖素样肽 -1(GLP-1), 可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌, 并具有其它抗高血糖作用艾塞那肽是肠促胰岛素分泌激素类似物, 有与肠促胰岛素分泌激素类似的增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和其它抗高血糖作用本品促进胰腺 β 细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空艾塞那肽的氨基酸序列与人 GLP-1 氨基酸序列部分重叠已证实艾塞那肽在体外可与已知的人 GLP-1 受体结合并激活该受体, 通过 camp 和 / 或其它细胞内信号传导通路的作用来增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺 β 细胞的胰岛素分泌当血糖升高时, 艾塞那肽可促进 β 细胞释放胰岛素在体内, 艾塞那肽具有与 GLP-1 类似的抗高血糖作用下 : 本品通过降低 2 型糖尿病患者的空腹和餐后血糖浓度来改善血糖控制其作用描述如葡萄糖依赖性胰岛素分泌 : 仅在血糖升高时, 艾塞那肽可快速作用于胰腺 β 细胞的葡萄糖应答机制, 促使胰岛素释放当血糖浓度降低和接近正常时, 胰岛素的分泌也随之下降第一时相胰岛素反应 : 健康人在静脉注射葡萄糖后的 10 分钟内大量分泌胰岛素, 即为第一时相胰岛素反应 2 型糖尿病患者表现为第一时相胰岛素反应缺失这种缺失是由于 2 型糖尿病的早期胰腺 β 细胞受损所致注射治疗剂量的本品可以恢复 2 型糖尿病患者对静脉推注葡萄糖的第一时相胰岛素反应 ( 图 1) 与生理盐水相比, 本品可显著增加 2 型糖尿病患者第一时相和第二时相胰岛素的分泌 ( 两者均 p <0.001) 图 1: 2 型糖尿病患者静注艾塞那肽或生理盐水及健康受试者静注生理盐水后胰岛素分泌率的平均值 (+ 标准误 )

13 2 型糖尿病患者接受胰岛素静脉输注 6.5 小时 ( 停止注射时间 [t] = -30 分钟 ) 至血浆葡萄糖浓度正常 ;t = 0 分钟静脉推注葡萄糖 (0.3 g/kg,30 秒 ;) 前 3 小时, 开始静脉输注本品或生理盐水持续 5 小时胰高血糖素分泌 : 对 2 型糖尿病患者, 艾塞那肽可减缓胰高血糖素的分泌并在高血糖时降低血清胰高血糖素的浓度通过降低胰高血糖素浓度进一步减少肝脏的葡萄糖输出, 从而降低胰岛素的需求但是, 本品并不影响胰高血糖素对低血糖的正常反应药效学胃排空 : 本品延缓胃的排空, 从而使循环中食物来源的葡萄糖吸收率下降食物摄入 : 在动物和人类中, 已证实给予艾塞那肽能减少食物的摄入餐后血糖 : 艾塞那肽可以降低 2 型糖尿病患者的餐后血糖浓度 ( 图 2) 图 2: 服用二甲双胍磺酰脲类或两药合用 (N=54) 的 2 型糖尿病患者加用艾塞那肽 *1 天后的餐后血糖浓度的平均值 (+ 标准误 )

14 * 平均剂量 (7.8 微克, 根据体重 ) 皮下注射空腹血糖在患有 2 型糖尿病且空腹高血糖患者中进行的单剂量交叉临床研究表明, 注射本品后, 胰岛素立即释放与安慰剂相比, 注射本品后血浆血糖浓度显著降低 ( 图 3) 图 3:2 型糖尿病患者 (N=12) 空腹单次注射艾塞那肽 * 或安慰剂后血清胰岛素和血浆葡萄糖浓度的平均值 (+ 标准误 )

15 * 根据基线体重, 皮下注射艾塞那肽的平均剂量为 9.1 微克毒性研究遗传毒性在 Ames 细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中, 在有或没有代谢活化时, 艾塞那肽均无致突变或致畸性艾塞那肽在小鼠体内微核实验中, 结果也呈阴性生殖毒性

16 在小鼠生殖学研究中, 对雄性小鼠从交配前 4 周开始至整个交配期结束雌性小鼠从交配前 2 周开始至交配再至妊娠第 7 天, 皮下注射剂量为 6 68 或 760 微克 / 公斤 / 天的艾塞那肽, 在 760 微克 / 公斤 / 天剂量组, 未观察到对生殖的不良反应根据 AUC 评估, 该暴露量相当于人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的 390 倍致癌性在一项为期 104 周的大鼠致癌研究中, 雌雄性大鼠皮下注射或 250 微克 / 公斤 / 天剂量的艾塞那肽, 在所有艾塞那肽剂量组雌性大鼠均观察到良性甲状腺 C 细胞腺瘤二个对照组雌性大鼠的良性甲状腺 C 细胞腺瘤发生率分别为 8% 和 5%, 艾塞那肽低中高剂量组分别为 14% 11% 和 23%, 根据 AUC 计算, 低中高剂量组大鼠全身暴露量分别相当于人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 的 5 22 和 130 倍在一项 104 周致癌的小鼠研究中, 小鼠皮下注射或 250 微克 / 公斤 / 天剂量的艾塞那肽, 即使在剂量高达 250 微克 / 公斤 / 天时, 也未观察到肿瘤发生根据 AUC 计算, 此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量 (20 微克 / 天 ) 暴露量的的 95 倍药代动力学吸收 2 型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后 2.1 小时达到中位血浆峰浓度皮下注射 10 微克艾塞那肽后, 平均血浆峰浓度 (Cmax) 为 211 pg/ml, 且总体平均药时曲线下面积 (AUC0- inf) 为 1036 pg h/ml 在 5-10 微克的治疗剂量范围内, 艾塞那肽暴露量 (AUC) 与剂量呈比例增加而 Cmax 值的增加低于剂量增加比例本品在腹部大腿或上臂皮下注射的暴露量相似分布单次皮下注射本品后, 平均表观分布容积为 28.3 L 代谢和清除非临床研究已证实艾塞那肽经蛋白水解酶降解后, 主要通过肾小球滤过清除艾塞那肽在人体的平均表观清除率为 9.1 L/h, 平均终末半衰期为 2.4 小时其药代动力学特性不受剂量的影响在大多数人中, 给药后约 10 小时仍可检测到艾塞那肽特殊人群肾功能不全

17 在轻中度肾功能不全 ( 肌苷清除率 ml/min) 患者中, 艾塞那肽的清除率仅有轻微的下降, 因此, 对轻中度肾功能不全患者不需要调整本品的剂量但是, 在需要透析治疗的终末期肾脏疾病患者中, 本品的平均清除率可下降至 0.9 L/h, 而健康受试者的平均清除率为 9.1 L/h( 参见注意事项 ) 肝功能不全未进行急或慢性肝功能不全患者的药代动力学研究由于艾塞那肽主要经肾脏清除, 因此预计肝功能不会影响艾塞那肽的血药浓度 ( 参见药代动力学, 代谢和清除 ) 老年人患者 ( 年龄范围为岁 ) 的群体药代动力学分析表明年龄并不影响艾塞那肽的药代动力学的特性儿童尚未在儿童患者中进行艾塞那肽的研究性别男性及女性患者的群体药代动力学分析表明, 性别并不影响艾塞那肽的分布和清除种族患者 ( 包括 : 高加索人西班牙人和黑人 ) 的群体药代动力学分析表明, 种族对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响肥胖肥胖 (BMI 30 kg/m 2 ) 和非肥胖患者的群体药代动力学分析表明, 肥胖对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响. 贮藏在使用前, 本品于原包装盒中避光置于 2-8ºC(36ºF-46ºF) 冷藏保存开始使用后, 本品在不高于 25ºC(77ºF) 的室温条件下可保存 30 天本品不得冷冻, 冷冻后不可使用! 注射笔从首次使用至 30 天后, 即使注射笔内尚余药液, 也应丢弃本品应贮于儿童接触不到的地方!

18 超过有效期后不得使用本品! 包装本品装于 I 型玻璃笔芯中, 笔芯两端分别为溴丁基橡胶塞及溴丁基橡胶柱塞盘笔芯装入一次性的注射笔中每支预装笔具有 60 次给药量包装规格为 :1 支 / 盒, 3 支 / 盒有效期 36 个月注射笔开始使用后的有效期 :30 天执行标准 J 进口药品注册证号 5μg ( 0.25 mg/ml, 1.2 ml/ 支 ) 的进口药品注册证号 :H μg ( 0.25 mg/ml, 2.4 ml/ 支 ) 的进口药品注册证号 :H 生产企业生产厂 :Baxter Pharmaceutical Solutions LLC. 地址 :927 South Curry Pike, Bloomington, Indiana 47403, USA.( 美国 ) 包装厂 :Enestia Belgium nv 地址 :Klocknerstraat 1, Hamont-Achel, B-3930, Belgium.( 比利时 ) 中国联络处 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮编 : 质量投诉电话 : , 产品信息免费咨询电话 : , 传真 : 网址 :

幻灯片 1

幻灯片 1 糖尿病药物治疗及注意事项糖尿病的治疗目的改善糖代谢, 降低血糖缓解症状改善 β 细胞功能, 延缓其衰退降低并发症的发生, 尤其是心脑血管并发症降低死亡率主要内容 1 2 型糖尿病的核心缺陷 2 降糖药物分类 3 药物的作用机制特点及安全性 4 用药原则介绍 5 联合用药的优势 2 型糖尿病的核心缺陷遗传因素共同作用环境因素胰岛素分泌不足胰岛素作用缺陷或二者同时存在全身性