或 CLcr(ml/min)= CLcr(ml/min)= 年龄 ( 岁 ) 体重 ( kg) ( 女性患者 0.85) 血清肌酐 ( mol / l) 140 年龄 ( 岁 ) 体重 ( kg) ( 女性患者 0.85) 72 血清肌酐 ( mg / dl) 对正在接受血液透析治

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慷茅
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1 核准日期 :2010 年 7 月 13 日 ; 修改日期 :2010 年 8 月 24 日, 2011 年 4 月 12 日, 2012 年 9 月 10 日普瑞巴林胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 普瑞巴林胶囊商品名称 : 乐瑞卡 (LYRICA) 英文名称 :Pregabalin Capsules 汉语拼音 :Puruibalin Jiaonang 成份本品主要成份为普瑞巴林, 其化学名称为 (S)-3-( 氨甲基 )-5- 甲基己酸化学结构式 : CO 2 H NH 2 分子式 :C 8 H 17 NO 2 分子量 : 性状本品为硬胶囊, 内容物为白色至类白色粉末适应症本品用于治疗带状疱疹后神经痛规格 75mg,150mg 用法用量本品可与食物同时服用, 也可单独服用本品推荐剂量为每次 75 或 150 mg, 每日 2 次 ; 或者每次 50mg 或 100 mg, 每日三次起始剂量可为每次 75mg, 每日 2 次 ; 或者每次 50mg, 每日三次可在一周内根据疗效及耐受性增加至每次 150 mg, 每日 2 次由于本品主要经肾脏排泄清除, 肾功能减退的患者应调整剂量以上推荐剂量适用于肌酐清除率 60 毫升 / 分的患者服用本品 300 mg/ 日,2 至 4 周后疼痛未得到充分缓解的患者, 如可耐受本品, 可增至每次 300 mg, 每日 2 次, 或每次 200mg, 每日 3 次 (600 mg/ 日 ) 由于不良反应呈剂量依赖性, 且不良反应可导致更高的停药率, 剂量超过 300 mg/ 日仅应用于耐受 300 mg/ 日剂量的持续性疼痛患者 ( 见不良反应 ) 如需停用普瑞巴林, 建议至少用 1 周时间逐渐减停肾功能损伤患者用药 : 由于不良反应呈剂量依赖性, 且本品主要经肾脏排泄清除, 肾功能减退的患者应调整剂量肾功能损伤患者应根据肌酐清除率 (CLcr) 调整剂量, 详见表 1 应用该表时, 需要估计患者的 CLcr( 单位为毫升 / 分 ) CLcr( 单位为毫升 / 分 ) 可通过测定血浆肌酐水平 (mg/ 分升 ) 代入 Cockcroft 和 Gault 方程进行计算第 1 页, 共 14 页

2 或 CLcr(ml/min)= CLcr(ml/min)= 年龄 ( 岁 ) 体重 ( kg) ( 女性患者 0.85) 血清肌酐 ( mol / l) 140 年龄 ( 岁 ) 体重 ( kg) ( 女性患者 0.85) 72 血清肌酐 ( mg / dl) 对正在接受血液透析治疗的患者, 应根据患者的肾功能来调整普瑞巴林的日剂量除调整日剂量外, 每进行 4 小时的血液透析治疗, 应立即给予一次补充剂量的普瑞巴林 ( 见表 1) 表 1. 根据肾功能调整普瑞巴林剂量肌酐清除率 (CLcr) (ml/ 分 ) 普瑞巴林每日总剂量 (mg/ 日 )* 给药方案每日 2 次或每日 3 次每日 2 次或每日 3 次每日 1 次或每日 2 次 < 每日 1 次血液透析后的补充剂量 (mg) 按 25 mg 每日 1 次服药患者 : 单次补充剂量为 25 mg 或 50 mg 按 mg 每日 1 次服药患者 : 单次补充剂量为 50 mg 或 75 mg 按 mg 每日 1 次服药患者 : 单次补充剂量为 75 mg 或 100 mg 按 75 mg 每日 1 次服药患者 : 单次补充剂量为 100 mg 或 150 mg * 每日总剂量 (mg/ 日 ) 除以每日服药次数, 得到每次服药剂量 (mg/ 次 ) 补充剂量是单次额外给药肝功能损伤患者用药 : 肝功能损伤患者, 无需调整用药剂量 ( 见药代动力学 ) 不良反应临床试验的经验 : 由于临床试验在多种不同情况下进行, 不能直接比较一种药物与另一种药物在不同临床试验中的不良反应发生率, 该发生率也可能不能代表临床实践中观察到的发生率普瑞巴林上市前所有对照及非对照试验中, 超过名来自不同人群的患者服用了本品大约 5000 人服药至少 6 个月, 超过 3100 人服药至少 1 年, 超过 1400 人服药至少 2 年所有上市前对照试验中最常导致停药的不良反应整合上市前对照试验所有人群的数据, 因不良反应提前停药的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 14% 和 7% 普瑞巴林导致停药的最常见不良反应是头晕(4%) 和嗜睡 (3%) 安慰剂组 1% 患者因头晕停药,<1% 患者因嗜睡停药对照试验中与安慰剂组比较, 普瑞巴林组其它较常见导致停药的不良反应包括共济失调意识模糊乏力思维异常视物模糊运动失调及外周水肿 ( 各 1%) 所有上市前对照试验中最常见的不良反应整合上市前对照试验所有人群的数据, 普瑞巴林组比安慰剂组报告更多 ( 5% 且不良反应发生率为安慰剂组的两倍 ) 的不良反应为头晕嗜睡口干水肿视物模糊体重增加及思维异第 2 页, 共 14 页

3 常 ( 主要为集中精力困难 / 注意困难 ) 带状疱疹后神经痛的对照研究导致停药的不良反应带状疱疹后神经痛的临床试验中, 因不良反应提前停药的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 14% 和 7% 普瑞巴林组导致停药的最常见不良反应为头晕(4%) 和嗜睡 (3%); 而安慰剂组因头晕和嗜睡停药的患者比例 <1% 试验中与安慰剂组比较, 普瑞巴林组导致停药的其它较常见不良反应包括意识模糊 (2%), 外周水肿乏力共济失调和步态异常 ( 各 1%) 最常见不良反应表 2 列出了带状疱疹后神经痛试验中普瑞巴林组发生率 1% 且高于安慰剂组的所有不良反应, 但不确定药物与不良反应的因果关系其中, 本表普瑞巴林 600 mg/ 日组还包含了发生率超过安慰剂组两倍的不良反应, 即使该不良反应在整体普瑞巴林组中发生率不高于安慰剂组临床研究中普瑞巴林组大部分患者不良反应的最严重程度为轻度或中度表 2 带状疱疹后神经痛对照试验中服药后出现的不良反应发生率 ( 发生率至少为 1% 且高于安慰剂组的普瑞巴林组所有不良事件 ) 身体系统 - 首选术语 75 mg/ 日 [N=84] % 150 mg/ 日 [N=302] % 300 mg/ 日 [N=312] % 600 mg/ 日 [N=154] % 所有 PGB* [N=852] % 安慰剂 [N=398] % 全身感染头痛疼痛意外损伤流感样综合征面部浮肿消化系统口干便秘胃肠胀气呕吐代谢和营养异常外周水肿体重增加水肿骨骼肌肉系统肌无力神经系统头晕嗜睡共济失调步态异常意识模糊思维异常第 3 页, 共 14 页

4 运动失调遗忘言语障碍呼吸系统支气管炎特殊感觉视物模糊复视视觉异常眼部不适泌尿生殖系统尿失禁 * PGB: 普瑞巴林思维异常主要包括集中 / 注意困难, 也包括认知及语言问题和思维迟缓相关的不良事件研究者术语 ; 总结水平术语为弱视临床研究中观察到的普瑞巴林其它不良反应下文列出了普瑞巴林所有临床试验中报告的服药后出现的不良反应以下事件不包括本说明书其它部分所列的事件, 不包括药物无关原因所致的事件, 不包括过于普遍而无法判断是否由药物引起的事件, 不包括只报告过一次而无实质可能性的急性危及生命的事件不良事件按人体系统分类, 并按发生率的高低降序排列发生率定义为 : 常见 ( 1/100), 少见 (1/1000-1/100) 和罕见 (<1/1000) 有重要临床意义的不良事件描述详见注意事项全身常见 : 腹痛过敏反应发热 ; 少见 : 脓肿蜂窝织炎寒战不适颈强直药物过量骨盆痛光敏反应自杀企图 ; 罕见 : 过敏样反应腹水肉芽肿宿醉效应故意伤害腹膜后纤维变性休克自杀心血管系统少见 : 深部血栓性静脉炎心力衰竭低血压体位性低血压视网膜血管异常晕厥 ; 罕见 :ST 段降低心室颤动消化系统常见 : 胃肠炎食欲增加 ; 少见 : 胆囊炎胆石症结肠炎吞咽困难食管炎胃炎胃肠道出血黑便口腔溃疡形成胰腺炎直肠出血舌部肿胀 ; 罕见 : 口疮性口炎食道溃疡牙周脓肿血液及淋巴系统常见 : 瘀斑 ; 少见 : 贫血嗜酸性粒细胞增多低色素性贫血白细胞增多白细胞减少淋巴结病血小板减少 ; 罕见 : 骨髓纤维化红细胞增多凝血酶原减少紫癜血小板增多代谢及营养异常罕见 : 糖耐量减低尿酸结晶尿骨骼肌肉系统常见 : 关节痛腿部痛性痉挛肌痛肌无力 ; 少见 : 关节病 ; 罕见 : 软骨营养障碍全身痉挛神经系统常见 : 焦虑人格解体肌张力增强感觉减退性欲减退眼震感觉异常木僵颤搐 ; 少见 : 异常梦境激越情感淡漠失语口周感觉异常构音障碍幻觉敌意痛觉过敏感觉过敏运动增加运动功能减退肌张力降低性欲增加肌阵挛神经痛 ; 罕见 : 成瘾小脑综合征齿轮样强直昏迷谵妄妄想自主神经功能障碍运动障碍肌张力障碍脑病锥体外系综合征格林 - 巴利综合征痛觉减退颅内压增高躁狂表现偏执表现周围神经炎人格障碍精神病性抑郁精神分裂症表现睡眠障碍斜颈牙关紧闭呼吸系统罕见 : 呼吸暂停肺不张细支气管炎呃逆喉痉挛肺水肿肺纤维化第 4 页, 共 14 页

5 打哈欠皮肤及附属组织常见 : 瘙痒 ; 少见 : 脱发皮肤干燥湿疹多毛皮肤溃疡荨麻疹水泡大疱疹 ; 罕见 : 血管性水肿剥脱性皮炎苔藓样皮炎黑变病指甲异常瘀点紫癜脓疱疹皮肤萎缩皮肤坏死皮肤结节 Stevens-Johnson 综合征皮下结节特殊感觉常见 : 结膜炎复视中耳炎耳鸣 ; 少见 : 调节异常睑缘炎眼干眼部出血听觉过敏畏光视网膜水肿味觉丧失味觉异常 ; 罕见 : 瞳孔不等大失明角膜溃疡突眼眼外肌麻痹虹膜炎角膜炎角膜结膜炎瞳孔缩小瞳孔放大夜盲眼肌麻痹视神经萎缩视乳头水肿嗅觉倒错上睑下垂葡萄膜炎泌尿生殖系统常见 : 性快感缺失勃起功能障碍尿频尿失禁 ; 少见 : 异常射精蛋白尿闭经痛经排尿困难血尿肾结石白带改变月经过多子宫不规则出血肾炎少尿尿潴留小便异常 ; 罕见 : 急性肾功能衰竭龟头炎膀胱新生物宫颈炎性交困难附睾炎女性泌乳肾小球炎卵巢疾患肾盂肾炎性别和种族的比较男性与女性总体不良事件的情况相似种族相关的不良事件报告分布的数据不足, 尚难定论上市后经验下列不良反应是普瑞巴林上市后应用中报告的由于这些不良反应来自人群规模不确定的自发报告, 因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及与药物暴露的因果关系神经系统异常头痛胃肠道异常恶心腹泻生殖系统和乳腺疾病男子女性型乳房, 乳房增大禁忌对本品所含活性成份或任何辅料过敏者注意事项血管性水肿上市后报告中, 一些患者在开始使用或长期使用普瑞巴林后出现血管性水肿特异性症状包括面口 ( 舌唇和牙龈 ) 及颈部 ( 咽和喉 ) 肿胀有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命, 需紧急处理的个例报告如果患者出现这些症状应立即停用本品既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状此外, 同时服用其它引起血管性水肿的药物时 ( 如血管紧张素转换酶抑制剂 [ACEI]), 血管性水肿的发生风险可能增加超敏反应上市后报告中, 一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应不良反应包括皮肤发红水疱荨麻疹皮疹呼吸困难及喘息如果患者出现这些症状应立即停用本品停用抗癫痫药物 (AEDs) 同所有抗癫痫药物一样, 普瑞巴林应逐渐减停, 从而使癫痫患者发作频率增加的风险最小化如需停用本品, 建议至少用 1 周时间逐渐减停外周水肿普瑞巴林可能引起外周水肿短期临床试验 ( 患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病 ) 未显示外周水肿与心血管并发症 ( 如高血压或充血性心力衰竭 ) 有明确的关联外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关在临床对照试验中, 普瑞巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为 6% 和 2% 因外周水肿停药的患者比例, 在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 0.5% 和 0.2% 患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物总体安全性数据库中, 大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者该人群中出现外周水肿的患者比例, 在噻唑烷二酮第 5 页, 共 14 页

6 类抗糖尿病药组普瑞巴林组和两药合用组分别为 3%(2/60),8%(69/859) 和 19%(23/120) 与之相似, 出现体重增加的患者比例, 在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组普瑞巴林组和两药合用组分别为 0%(0/60),4%(35/859) 和 7.5%(9/120) 由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和 / 或液体潴留, 可能加重或导致心力衰竭, 普瑞巴林与该类药物合用时应关注病情变化由于相关数据有限, 纽约心脏病学会 (NYHA) 心功能 III 级或 IV 级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用本品头晕和嗜睡普瑞巴林可能引起头晕及嗜睡应告知患者本品相关的头晕及嗜睡可能影响驾驶或操作机械等能力在对照试验中, 普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为 31% 和 9% 普瑞巴林组和安慰剂组患者嗜睡的发生率分别为 22% 和 7% 头晕及嗜睡通常在开始使用本品的短时间内出现, 高剂量组出现频率较高对照研究中, 头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应 ( 各 4%) 在短期对照研究中, 报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者, 直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为 30% 或 42% 体重增加普瑞巴林可能引起体重增加在最长为 14 周的临床对照试验中, 体重较基线增加 7% 的患者, 在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 9% 和 2% 普瑞巴林组中极少数患者(0.3%) 因体重增加退出试验普瑞巴林组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关, 与基线体重指数 (BMI) 性别或年龄无关体重增加并非仅限于水肿患者 ( 见注意事项, 外周水肿 ) 短期临床对照研究中, 体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变, 但是, 应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知糖尿病患者中, 普瑞巴林组和安慰剂组体重增加分别为 1.6 Kg( 范围 :-16 至 16Kg) 和 0.3 Kg ( 范围 :-10 至 9Kg) 服用本品至少 2 年的 333 名糖尿病患者群, 平均体重增加 5.2 Kg 未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示, 服用本品与血糖失控无关 ( 用 HbA 1C 测试 ) 突然或快速停药普瑞巴林突然或快速停药后, 一些患者出现失眠恶心头痛和腹泻等症状应用至少超过一周的时间逐渐减停本品, 而非突然停药潜在致癌性标准终生致癌性的临床前动物研究显示, 两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率 ( 见药理毒理 ) 该发现的临床意义未知上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义各类不同人群的临床研究中,12 岁以上的患者, 总暴露为 6396 患者 - 年, 报告新发或既往肿瘤加重的共 57 例由于未应用本品的类似人群肿瘤发生率及复发率未知, 因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知眼科影响对照研究中报告视物模糊的患者比例, 普瑞巴林组 (7%) 高于安慰剂组 (2%), 大部分患者的症状可随持续用药而消失少于 1% 的患者因为视觉相关事件 ( 主要为视物模糊 ) 停药超过 3600 名患者按计划接受了眼科检查, 包括视力视野及散瞳后眼底镜检查结果显示普瑞巴林组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为 7% 和 5%, 出现视野改变的患者比例分别为 13% 和 12%, 出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为 2% 虽然上述眼科发现的临床意义未知, 但应告知患者如果出现视觉改变, 应通知医生如果视第 6 页, 共 14 页

7 觉失调持续存在, 应考虑进一步评估已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率肌酸激酶升高服用普瑞巴林后可出现肌酸激酶升高肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 60 U/L 和 28 U/L 在不同患者群的所有对照试验中, 肌酸激酶值超过正常上限至少 3 倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 1.5% 和 0.7% 上市前临床试验中, 普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素, 这些肌病事件与本品的关系并不明确医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛触痛或无力, 特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时, 应迅速报告如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时, 应停用本品血小板计数减少服用普瑞巴林后可出现血小板计数减少普瑞巴林组血小板平均最多减少 /µl, 而安慰剂组平均最多减少 /µl 在对照试验的总体数据库中, 普瑞巴林组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少 ( 定义为低于基线水平 20% 和 < /µl) 的患者比例分别为 3% 和 2% 仅一例患者服用本品后出现严重的血小板减少, 血小板计数低于 20 x 10 3 / µl 随机对照试验中, 未观察到服用本品后与出血相关的不良反应增加 PR 间期延长服用普瑞巴林后可出现 PR 间期延长临床试验的心电图数据分析显示, 本品剂量 300 mg/ 日时 PR 间期平均延长 3-6 毫秒该变化不增加 PR 间期延长超过基线 25% 的风险, 不增加 PR 间期超过 200 毫秒的患者比例, 不增加 Ⅱ Ⅲ 度房室传导阻滞风险对基线 PR 间期延长及服用其它导致 PR 间期延长药物的患者进行亚组分析, 未发现 PR 间期延长的风险增加然而由于该类患者数量有限, 该分析结果并非定论药物滥用和依赖未知本品对药物滥用的受体位点有活性作用与任何一种中枢神经系统活性药物一样, 医生应仔细评估患者药物滥用史并观测是否存在本品误用或滥用征象 ( 例如出现耐受, 剂量提高, 觅药行为 ) 滥用一项镇静 / 安眠药 ( 包括酒精 ) 娱乐性使用者的研究显示, 对普瑞巴林 (450mg, 单剂 ) 的主观评价包括药效好高度的喜爱等, 程度与安定 (30 mg, 单次 ) 类似 5500 余例患者的临床对照研究整体显示, 将欣快作为不良反应报告的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为 4% 和 1% 在部分患者群中, 该不良反应报告率较高 (1% 至 12%) 依赖临床研究中快速或突然停用本品, 一些患者报告失眠恶心头痛和腹泻等症状 ( 见注意事项 ), 提示躯体依赖性自杀行为和想法因任何适应症而接受抗癫痫药 (AED) 治疗的患者, 抗癫痫药 ( 包括本品 ) 会增加患者自杀想法或行为的风险 AED 治疗期间, 应监测患者是否出现下述症状或症状恶化 : 抑郁自杀想法或行为, 和 / 或情绪或行为的任何异常变化对 199 项包括 11 种不同 AED 的安慰剂对照临床试验 ( 单药治疗和辅助治疗 ) 进行合并分析, 发现 AED 治疗组患者的自杀想法或行为的风险约为安慰剂组患者的 2 倍 ( 调整后的相对风险为 1.8,95% 可信区间 :1.2, 2.7) 这些临床试验中位治疗时间为 12 周,27,863 例 AED 治疗组患者的自杀行为或想法发生率的估算值为 0.43%, 而 16,029 例安慰剂组患者发生率的估算值为 0.24%, 第 7 页, 共 14 页

8 表明每 530 例治疗患者中约增加 1 例有自杀想法或行为的患者试验中药物治疗组有 4 例自杀患者, 安慰剂组无自杀患者 ; 但因病例数太少, 尚不能得出药物对自杀影响的任何结论在 AED 治疗开始一周之后, 即观察到 AED 治疗可增加自杀想法或行为的风险, 且持续存在于整个治疗评估期间因纳入分析的大多数临床试验均不超过 24 周, 故未能评价 24 周后自杀想法或行为的风险纳入数据分析的药物所引起自杀想法或行为的风险基本一致上述风险发现于不同作用机制的 AED 和多种适应症中, 说明此风险普遍存在于所有 AED 治疗的任何适应症中在分析的临床试验中未发现风险随年龄 (5-100 岁 ) 有明显变化表 2 显示所评估的 AED 对不同适应症的绝对和相对风险表 2 合并分析抗癫痫药对不同适应症的风险适应症安慰剂组每 1000 例患者的事件数药物组每 1000 例患者的事件数相对风险 : 药物组患者事件发生率 / 安慰剂组患者事件发生率风险差 : 药物组每 1000 例患者中额外的事件数癫痫精神病其它总数癫痫临床试验中自杀想法或行为的相对风险, 比精神病或其它疾病临床试验的风险高 ; 但癫痫和精神病两种适应症的绝对风险差基本相似在考虑处方本品或其他任何 AED 时, 必须权衡自杀想法或行为风险与不治疗疾病的风险癫痫和其它许多适用 AED 治疗的疾病, 由于疾病本身的发病率及死亡率, 导致患者自杀想法和行为的风险原本就比较高所以, 如果治疗期间发生自杀想法和行为, 处方医生需要考虑出现这些症状的患者是否与其正在治疗的疾病相关应告知患者看护者和其家庭成员, 本品及其他 AED 有增加自杀想法和行为的风险并建议他们注意观察抑郁症状及体征的发生或恶化, 任何异常情绪或行为变化, 或自杀想法及行为的发生, 或自残想法的出现如有可疑行为, 应立即报告医务人员孕妇及哺乳期妇女用药动物研究显示本品具有生殖毒性 ( 见药理毒理 ) 本品对人类的可能风险目前未知尚无本品对女性生育力影响的临床数据在一项评价本品对精子活动力影响的临床试验中, 健康男性受试者暴露于 600 mg/ 天剂量的本品给药 3 个月后, 未发现精子活动力受到影响妊娠妇女使用普瑞巴林的数据不足, 除非必要 ( 孕妇服药的益处明显大于药物对胎儿的潜在风险 ), 否则妊娠期间不应服用本品育龄妇女必须应用有效的避孕措施目前尚不清楚普瑞巴林是否经母乳分泌 ; 但是, 本品可经大鼠的乳汁分泌因此, 不建议在第 8 页, 共 14 页

9 应用普瑞巴林治疗期间哺乳儿童用药由于该人群中安全性和疗效的数据不充足, 年龄小于 12 岁的儿童和青少年 (12-17 岁 ) 不推荐使用本品老年用药老年患者 ( 年龄 65 岁以上 ) 由于肾功能减退可能需要减量 ( 见用法用量肾功能损伤患者用药 ) 药物相互作用由于普瑞巴林主要以原型药物的形式经尿液排泄, 可忽略本品在人体内的代谢 ( 尿液中仅发现不到给药剂量 2% 的药物代谢产物 ) 离体研究显示, 普瑞巴林不抑制药物代谢, 也不与血浆蛋白结合, 普瑞巴林几乎不与其它药物发生药代动力学的相互作用同样, 在动物研究中没有观察到普瑞巴林与苯妥英卡马西平丙戊酸拉莫三嗪加巴喷丁劳拉西泮羟考酮或乙醇之间发生临床相关药代动力学的相互作用人群药代动力学分析显示口服抗糖尿病药利尿药胰岛素苯巴比妥噻加宾及托吡酯对普瑞巴林的清除无显著临床影响普瑞巴林与口服避孕药炔诺酮和 / 或炔雌醇一起服用时, 两种物质的稳态药代动力学均不受影响普瑞巴林可能加强乙醇及劳拉西泮的作用在临床对照研究中, 当多剂口服普瑞巴林与羟考酮劳拉西泮或乙醇合用时, 未对患者的呼吸造成有临床意义的影响上市后有普瑞巴林和中枢性抗抑郁药合用引起呼吸衰竭及昏迷的报告普瑞巴林可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍药物相互作用的研究仅在成人中进行, 而没有特别在老年志愿者中进行药物过量人体急性药物过量的症状体征及实验室检查发现普瑞巴林过量使用的经验有限临床研发项目中, 报告偶然药物过量的最高剂量为 8000mg, 未产生明显临床后果临床研究中, 一些患者过量服药高达 2400 mg/ 日高剂量组 ( 900 mg) 患者的不良反应类型与推荐剂量组没有临床差异药物过量的治疗或处理普瑞巴林过量没有特异性解毒药物如果确认药物过量, 可试用洗胃或催吐法清除未吸收药物, 通常应注意保持气道通畅一般支持治疗包括监测生命体征和观察临床状况虽然少数已知的本品过量病例未应用血液透析, 但可能要根据患者的临床状况或肾功能损伤程度决定是否使用血液透析标准的血液透析可明显清除普瑞巴林 (4 小时内约清除 50%) 临床试验三项多中心双盲安慰剂对照研究确立了普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛 (PHN) 的疗效研究入组患者为带状疱疹皮疹痊愈后疼痛持续至少 3 个月, 患者最小基线分数 4 分 ( 数字疼痛评分法共 11 个评分点, 评分等级范围为 0 到 10, 无痛到剧痛 ) 73% 的患者完成了研究这三项研究的基线疼痛平均分为 6-7 除服用普瑞巴林外, 患者可每日最多服用 4 克对乙酰氨基酚用于止痛患者每日记录疼痛日记 PHN1 研究 : 该研究为期 13 周, 分为普瑞巴林每次 75mg 150mg 300mg 和安慰剂组, 每日 2 次肌酐清除率在毫升 / 分之间的患者随机给予每次 75mg 150mg 或安慰剂, 每日 2 次 ; 肌酐清除率在 60 毫升 / 分以上的患者随机给予每次 75mg 150mg 300mg 或安慰剂, 每日 2 次普瑞巴林所有剂量组均显著改善了肌酐清除率在 60 毫升 / 分以上患者的终点平均疼痛评分, 且提高了疼痛评分较基线降低至少 50% 的患者比例虽然根据肾功能给药剂量有所不同, 但肌酐第 9 页, 共 14 页

10 清除率在毫升 / 分的患者不良反应相关的停药率较高, 显示该类患者对普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在 60 毫升 / 分以上的患者根据从基线到研究终点的不同疼痛改善程度, 图 1 显示了获得不同程度疼痛缓解的患者比例该图显示的为累积值, 例如, 相对基线的改善为 50%, 其中也包括改善程度在 50% 以下的所有患者未完成研究的患者被归纳为 0% 改善部分患者的疼痛在第一周即减轻, 并维持整个治疗期图 1: 获得不同程度的疼痛缓解的患者百分比 -- PHN 1 研究 PNH 2 研究 : 该研究为期 8 周, 分为普瑞巴林每次 100mg 200mg 和安慰剂组, 每日 3 次根据肌酐清除率计算给药剂量肌酐清除率在毫升 / 分之间的患者给予每次 100mg, 每日 3 次肌酐清除率在 60 毫升 / 分以上的患者给予每次 200mg, 每日 3 次普瑞巴林组均显著改善了终点平均疼痛评分, 且提高了疼痛评分较基线降低至少 50% 的患者比例根据从基线到研究终点的不同疼痛改善程度, 图 2 显示了获得不同程度的疼痛缓解的患者比例该图显示的为累积值, 例如, 相对基线的改善为 50%, 其中也包括改善程度在 50% 以下的所有患者未完成研究的患者被归纳为 0% 改善部分患者的疼痛在第一周即减轻, 并维持整个治疗期第 10 页, 共 14 页

11 图 2: 获得不同程度的疼痛缓解的患者百分比 PHN 2 研究 PHN 3 研究 : 该研究为期 8 周, 无论肌酐清除率为多少, 分为普瑞巴林每次 50mg 100mg 和安慰剂组, 每日 3 次普瑞巴林每次 50mg 和 100mg 每日 3 次组均显著改善了终点平均疼痛评分, 且提高了疼痛评分较基线降低至少 50% 的患者比例肌酐清除率毫升 / 分的患者不良反应相关的停药率较高, 显示该类患者对普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在 60 毫升 / 分以上的患者根据从基线到研究终点的不同疼痛改善程度, 图 3 显示了获得不同程度疼痛缓解的患者比例该图显示的为累积值, 例如, 相对基线的改善为 50%, 其中也包括改善程度在 50% 以下的所有患者未完成研究的患者被归纳为 0% 改善部分患者的疼痛在第一周即减轻, 并维持整个治疗期图 3: 获得不同程度的疼痛缓解的患者百分比 PHN 3 研究药理毒理第 11 页, 共 14 页

12 药理作用普瑞巴林与中枢神经系统中 α 2 -δ 位点 ( 电压门控钙通道的一个辅助性亚基 ) 有高度亲和力普瑞巴林的作用机制尚不明确, 但是转基因小鼠和结构相关化合物 ( 例如加巴喷丁 ) 的研究结果提示, 在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与 α 2 -δ 亚基的结合有关体外研究显示, 普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放虽然普瑞巴林是抑制性神经递质 - 氨基丁酸 (GABA) 的结构衍生物, 但它并不直接与 GABA A, GABA B 或苯二氮卓类受体结合, 不增加体外培养神经元的 GABA A 反应, 不改变大鼠脑中 GABA 浓度, 对 GABA 摄取或降解无急性作用但是研究发现, 体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林,GABA 转运蛋白密度和功能性 GABA 转运速率增加普瑞巴林不阻滞钠通道, 对阿片类受体无活性, 不改变环加氧酶活性, 对多巴胺及 5- 羟色胺受体无活性, 不抑制多巴胺 5- 羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取毒理研究遗传毒性 : 体外研究显示普瑞巴林对细菌及哺乳动物细胞无致突变作用, 体内及体外研究均显示普瑞巴林不会导致哺乳动物染色体畸变, 在大鼠或小鼠中不诱导肝细胞程序外 DNA 合成生殖毒性 : 雄性大鼠交配前至交配过程中经口给予普瑞巴林 (50 至 2500 mg/kg), 与未给药雌性大鼠交配, 可见对生殖及发育的多种不良影响, 包括精子计数减少, 精子活动力下降, 精子异常增加, 生育力下降, 着床前丢失率增加, 窝仔数减少, 胎仔体重降低及胎仔异常发生率增加在研究期内 (3-4 个月 ), 对精子及生育力参数的影响是可逆的对雄性大鼠生殖的无影响剂量 (100 mg/kg) 时, 血浆普瑞巴林的暴露量 (AUC) 约相当于临床最大推荐剂量 (MRD) 时人暴露量的 3 倍此外, 在 4 周或更长时间的一般毒性研究中, 雄性大鼠在剂量为 mg/kg 时, 组织病理学检查可见生殖器官 ( 睾丸, 附睾 ) 不良反应, 无影响剂量为 250 mg/kg, 约相当于 MRD 时人血浆暴露量的 8 倍雌性大鼠交配前交配过程中及妊娠早期经口给予普瑞巴林 mg/kg, 各剂量下均可见发情周期紊乱及交配天数增加, 高剂量下可见胚胎死亡低剂量下普瑞巴林的血浆暴露量约相当于人 MRD 时暴露量的 9 倍, 未确定无影响剂量妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血浆暴露量 (AUC) 相当于 5 倍 MRD 时的暴露量时, 可见胎仔结构畸形和其它发育毒性的发生率增加, 包括胎仔死亡生长迟缓神经及生殖系统功能损害妊娠大鼠于器官形成期经口给予普瑞巴林或 2500 mg/kg, 低剂量时血浆普瑞巴林暴露量 (AUC) 约相当于 MRD 时人暴露量的 17 倍剂量 1250 mg/kg 时, 异常提前骨化 ( 颧骨及鼻骨间缝过早融合 ) 导致的特异性颅骨异常发生率增加各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟高剂量下胎仔的体重降低尚未确立普瑞巴林对大鼠胚胎 - 胎仔发育的无影响剂量妊娠期家兔于器官形成期经口给予普瑞巴林或 1250 mg/kg 高剂量下可见胎仔体重降低骨化延迟骨骼畸形及内脏变异发生率增加对家兔发育的无影响剂量为 500 mg/kg, 血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 16 倍在围产期毒性试验中, 大鼠经口给予普瑞巴林或 2500 mg/kg, 100 mg/kg 时子代生长减缓, 250 mg/kg 时子代存活率降低 1250 mg/kg 时对子代存活率产生显著影响, 最高剂量时窝仔死亡率为 100% 子代成年后测试, 250 mg/kg 时可见神经行为异常 ( 听觉惊恐反应降低 ),1250 mg/kg 时可见生殖功能损害 ( 生育力降低, 窝仔数减少 ) 对大鼠围产期发育的无影响剂量为 50 mg/kg, 血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 2 倍致癌性 : B6C3F1 与 CD-1 小鼠掺食法给予普瑞巴林 mg/kg, 连续 2 年, 可见血管源第 12 页, 共 14 页

13 性恶性肿瘤 ( 血管肉瘤 ) 发生率剂量依赖性增加最低剂量下小鼠血浆普瑞巴林暴露量 (AUC) 约相当于 MRD 时的暴露量, 尚未确定小鼠血管肉瘤诱导的无影响剂量 Wistar 大鼠掺食法给予普瑞巴林, 连续 2 年, 雄性大鼠剂量为 mg/kg, 雌性大鼠剂量为 mg/kg, 最高剂量分别相当于 MRD 时人暴露量的 14 倍和 24 倍, 未见肿瘤发生率增加其他毒性皮肤毒性在大鼠及猴重复给药毒性试验中可见皮肤损伤, 病变程度从红斑到坏死, 其病因尚不明确普瑞巴林导致皮损的剂量是 MRD 的两倍在血浆普瑞巴林暴露量 (AUC) 为 MRD 时人暴露量的 3 8 倍时出现更为严重的皮肤病变, 包括坏死临床试验中未见皮肤病变发生率增加眼部病变在两项 Wistar 大鼠致癌性试验中可见眼部病变 ( 特征性表现为视网膜萎缩 [ 包括光感受器细胞缺失 ] 和 / 或角膜炎症 / 矿物沉积 ), 出现改变时的血浆普瑞巴林暴露量 (AUC) 是 MRD 时人暴露量的 2 倍, 未确立无影响剂量在两种品系小鼠 2 年致癌性试验或猴给药 1 年致癌性研究中未见类似病变药代动力学在健康志愿者接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者及慢性疼痛患者中, 普瑞巴林的稳态药代动力学参数相似吸收 : 空腹服用普瑞巴林, 吸收迅速, 在单剂或多剂给药后 1 小时内达血浆峰浓度据估算普瑞巴林的口服生物利用度 90%, 而且与剂量无关多剂给药后,24 至 48 小时内可达稳态与食物一起服用时, 普瑞巴林的吸收速率降低,C max 降低 25-30%,t max 延迟至约 2.5 小时但是, 普瑞巴林和食物同时服用并不会对普瑞巴林的吸收程度造成有临床意义的影响分布 : 临床前研究显示普瑞巴林可以通过小鼠大鼠和猴的血脑屏障普瑞巴林可以通过大鼠的胎盘, 并可出现在哺乳大鼠的乳汁内在人体, 普瑞巴林口服给药后的表观分布容积大约是 0.56 L/kg 普瑞巴林不与血浆蛋白结合代谢 : 普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计在给予放射标记的普瑞巴林后, 约 98% 普瑞巴林以原型的形式在尿中回收普瑞巴林的主要代谢产物 N- 甲基化衍生物, 也在尿中被发现, 占给药剂量的 0.9% 在临床前研究中, 未发现普瑞巴林由 S- 旋光对映体向 R- 旋光对映体转化的消旋作用排泄 : 普瑞巴林主要从体循环清除, 并以原型药物的形式经肾脏排泄普瑞巴林的平均清除半衰期为 6.3 小时普瑞巴林血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系 ( 见药代动力学肾功能损伤 ) 对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者, 有必要调整剂量 ( 见用法用量表 1) 线性 / 非线性 : 在推荐的每日给药剂量范围内, 普瑞巴林的药代动力学呈线性个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小 (<20%) 多次给药的药代动力学可根据单次给药的数据推测因此, 无须常规监测普瑞巴林的血浆浓度贮藏密封保存包装 PVC/ 铝塑泡眼包装,8 粒 / 盒,16 粒 / 盒,56 粒 / 盒第 13 页, 共 14 页

14 有效期 36 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号进口药品注册证号:( 1) 75mg: H ; H ( 2) 150mg: H ; H 分包装批准文号 (1) 75mg: 国药准字 J (2) 150mg: 国药准字 J 生产企业企业名称 :Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg 企业地址 :Mooswaldallee 1, D Freiburg, 德国国内分包装厂 : 辉瑞制药有限公司地址 : 大连市经济技术开发区大庆路 22 号邮编 : 电话号码 : 传真号码 : 第 14 页, 共 14 页

良反应可导致更高的停药率, 剂量超过 300 mg/ 日仅应用于耐受 300 mg/ 日剂量的持续性疼痛患者 ( 见不良反应 ) 如需停用普瑞巴林, 建议至少用 1 周时间逐渐减停肾功能损伤患者用药 : 由于不良反应呈剂量依赖性, 且本品主要经肾脏排泄清除, 肾功能减退的患者应调整剂量肾功能损

良反应可导致更高的停药率, 剂量超过 300 mg/ 日仅应用于耐受 300 mg/ 日剂量的持续性疼痛患者 ( 见不良反应 ) 如需停用普瑞巴林, 建议至少用 1 周时间逐渐减停肾功能损伤患者用药 : 由于不良反应呈剂量依赖性, 且本品主要经肾脏排泄清除, 肾功能减退的患者应调整剂量肾功能损核准日期 :2010 年 07 月 13 日修改日期 :2010 年 08 月 24 日 ;2011 年 04 月 12 日 ;2012 年 09 月 10 日 ;2015 年 02 月 09 日普瑞巴林胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 普瑞巴林胶囊商品名称 : 乐瑞卡 (LYRICA) 英文名称 :Pregabalin Capsules 汉语拼音 :Puruibalin