姓名 : 陈东红院系 : 北大医院学号 :ZLB24018 北京大学医学部学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果对

Size: px

Start display at page:

Download "姓名 : 陈东红院系 : 北大医院学号 :ZLB24018 北京大学医学部学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果对"

雄旺邢
7 years ago
Views:

1 医学部在职人员申请博士学位论文论文题目 : 肺癌手术后局部 / 区域复发及防局部 / 区域复发手术方法的临床研究学院 : 北京大学第一医院专业 : 姓名 : 胸外科陈东红导师 : 李简教授完成时间 : 二〇〇七年四月北京大学第一医院胸外科

2 姓名 : 陈东红院系 : 北大医院学号 :ZLB24018 北京大学医学部学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明本声明的法律结果由本人承担论文作者签名 : 导师签名 : 年月日学位论文使用授权说明本人完全了解北京大学医学部关于收集保存使用学位论文的规定, 即 : 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本 ; 学校有权保存学位论文的印刷本和电子版, 并提供目录检索与阅览服务 ; 学校可以采用影印缩印数字化或其它复制手段保存论文 ; 在不以赢利为目的的前提下, 学校可以公布论文的部分或全部内容请选择图书馆发布时间 : 即时发布一年后发布二年后发布 ( 保密论文需注明, 并在解密后遵守此规定 ) 论文作者签名 : 导师签名 : 年月日北京大学第一医院胸外科

3 目录中文摘要... 4 英文摘要... 5 引言... 7 正文... 8 第一部分... 8 资料与方法... 8 结果 10 讨论.. 22 结论.. 26 第二部分.. 27 资料与方法.. 27 结果.. 30 讨论结论文献综述概念发病率术后随访相关因素预防措施治疗及预后总结及展望参考文献个人简介.. 65 致谢北京大学第一医院胸外科

4 中文摘要肺癌手术后局部 / 区域复发的临床研究背景与目的肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤对于非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer NSCLC) 而言, 外科手术是治疗的首选方法, 但手术后 5 年生存率不足 40%, 术后局部复发率很高, 文献报道介于 7~60% 之间是肺癌外科治疗失败的重要原因目前尚没有被广泛接受的肺癌手术后局部复发的定义, 很少有文献报道其影像学特征另外, 对于不同肺叶肺癌手术后局部复发的差别未见有文献报道本研究旨在对肺癌手术后局部复发的 CT 影像及不同肺叶肺癌手术后局部复发的差别进行总结, 以期对临床工作提供参考资料与方法回顾性分析 1999 年 1 月至 2002 年 12 月 56 例因手术后胸内局部复发接受放疗的 NSCLC 患者临床资料病例入选标准 : 手术切缘阴性 ; 术后未接受辅助放疗 ; 肿瘤复发局限在胸内不伴有远处转移 ; 有复发后胸部 CT 扫描图像记录术后复发时间部位类型, 及预后情况用图示的方法说明不同肺叶肿瘤手术后复发情况应用 SPSS 软件进行统计分析, 多变量 Cox 风险比例回归模型分析所有临床特征, 确定复发后生存的关键因素结果肺癌手术后最多见的复发部位是纵隔淋巴结 (83.9%), 以第 4 组淋巴结复发最为常见, 其次是隆突下淋巴结 ; 左侧肺癌对侧纵隔淋巴结复发的比例明显高于右侧 ; 左肺上叶和右肺上叶肺癌手术后最常见的复发部位分别是第 5 组和第 2 组淋巴结, 两肺下叶肺癌手术后最常见的复发部位均为 4R 淋巴结 ; 中位复发病灶数量为 3 个 (1~7) 手术后 3 个月内复发 15 例 ;6 个月内复发 23 例,1 年内复发 36 例 ;Ⅰ,Ⅱ 和 Ⅲ 期 NSCLC 手术后中位无复发时间分别为 12.3, 9.3 和 6.3 mon; 支气管切缘阴性患者手术后局部复发晚于区域复发 ; 手术后辅助化疗未能显示延长中位无复发时间 ; 局部复发预后明显好于区域复发, 单处复发预后显著好于多处复发结论肺癌手术后局部 / 区域复发显示出一定的规律性手术后应密切随访以便及早发现肿瘤复发 [ 关键词 ] 肺肿瘤 ; 外科手术 ; 局部复发 ; 随访 ; 预后北京大学第一医院胸外科

5 Abstract Patterns and prognosis of local-regional recurrence after surgical resection of non small cell lung cancer Background and Objective: Lung cancer is now the leading cause of death from cancer in both men and women. The incidence of lung cancer is still increase in most countries. Surgical resection for lung cancer is regarded as the most effective method of controlling the primary tumor, and is the preferred treatment for NSCLC. Five year survival rate is lower than 40 percent after surgical resection. The most patterns of failure are local recurrence and distance metastases. Local recurrence rates were between 7 and 60 percent in stageⅠto ⅢA NSCLC. Few studies have reported imaging patterns of local recurrence after resection for NSCLC. There has been no report concern the difference of local recurrence patterns between different lobe of primary tumor. This research aims to summarize patterns and prognosis of local recurrence after surgical resection of NSCLC. Methods: This retrospective analysis included 56 patients who had localregional recurrence after surgical resection of NSCLC at First Hospital of Peking University and Hebei Tumor Hospital from January 1999 to December Inclusion into the study required the following: margin-negative resection, no adjuvant radiation therapy, first recurrence involving a local-regional site without distance metastasis, and CT imaging studies are available for review. Sites of localregional tumor recurrence were documented. Diagrams were constructed that illustrated sites of recurrence on the basis of lobe of primary tumor. The data was analyzed with SPSS software. Multivariable Cox proportional hazards models were used to evaluate the effect of prognostic factors on postrecurrence survival. Results: For all patients, the most common site of recurrence was the mediastinal lymph nodes (n=47, 83.9%), The median number of local-regional recurrent sites was three (range, 1 7). The most common site of recurrence after surgical resection of left and right upper-lobe tumors was level 5 and 2 lymph node, respectively. Level 4 lymph node was the most common site of recurrence both for left and right lower-lobe tumors. Left-sided tumors recurrence tended to involve the contralateral mediastinum more frequently than did right-sided tumors. Median time from surgical resection to recurrence were 12.3, 9.3 and 6.3 months for the patients with stage ⅠⅡ, and Ⅲprimary tumors, respectively. The median recurrence time for patients who received adjuvant chemotherapy treatment is not different compare to those who received no treatment. Cox survival analysis showed site and number of Recurrent foci were the prognostic factors 北京大学第一医院胸外科

6 Conclusions: Patterns of local-regional recurrence after surgical resection of NSCLC follow a fairly predictable pattern on the basis of involved lobe. Follow-up with chest CT scan after surgery for NSCLC should be more intensive to detect recurrence at an asymptomatic period. [Keywords] Lung Neoplasms; Thoracic Surgical Procedures; Neoplasm Recurrence, Local; Follow-up Studies; Prognosis 北京大学第一医院胸外科

7 引言肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病, 占所有死亡原因的第二位恶性肿瘤具有局部无限制生长和发生远处转移的生物学特性, 如果初治时未发生远处转移, 彻底根除局部病变即能治愈肿瘤外科手术是大部分实体肿瘤的最佳局部控制手段, 在肿瘤的治疗中占据重要地位但临床实践中经常发现手术后近期肿瘤局部复发导致治疗失败为了获得更好的局部控制率, 外科医生对手术方法进行了不懈的改进, 直肠癌全系膜切除术使直肠癌手术后局部复发率大幅降低, 长期生存率得以提高 [132] 在胃癌和头颈部恶性肿瘤的外科治疗中同样发 [43, 现, 局部控制率的提高可以转化为长期生存率的改善 44] 肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤, 在世界上绝大多数国家中, 肺癌发病率仍在不断上升根据美国癌症协会 (American Cancer Society ACS) 报道,2006 年美国共有新发肺癌病例 174,470 例, 尽管其中 35% 适合手术治疗, 但术后 5 年生存率不足 40% [1] 外科治疗最主要的失败原因是远处转移和局部复发, 文献报道 ⅢA (N 2 )NSCLC 手术后局部复发率高达 60% [3], 即便是 Ⅰ 期肺癌, 术后 [2, 61- 局部 / 区域复发率亦在 7~45% 之间 65] 目前尚没有被广泛接受的肺癌手术后局部复发的定义, 很少有文献报道其影像学特征另外, 对于不同肺叶肺癌手术后局部复发的差别未见有文献报道对于非小细胞肺癌而言, 外科手术切除仍是治疗的首选方法 [37], 但什么是肺癌的最佳手术方法目前还没有定论世界各地胸外科中心的肺癌手术方式存在很大不同, 胸外科医生尚未就是否在肺癌手术时彻底清除纵隔淋巴结达成一致意见肺癌外科治疗后如此高的局部复发率与传统肺癌切除方法不能彻底清除肿瘤, 导致胸腔内肿瘤残留有直接关系为此, 北大医院胸外科建立了一种更彻底的肺癌手术切除方法防局部 / 区域复发肺癌切除法 : 清除所有能达到的包含区域淋巴结在内的纵隔脂肪组织, 全部应用电刀或剪刀锐性分离肺门结构, 确保游离操作在正常解剖间隙中进行尚不知与传统手术方法相比, 防局部 / 区域复发肺癌手术方法近期安全性如何, 是否能降低肺癌手术后局部 / 区域复发率, 延长术后无瘤生存时间, 进而提高长期生存率北京大学第一医院胸外科

8 正文第一部分 : 肺癌手术后局部 / 区域复发的临床研究背景 : 肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤,5 年生存率不足 15% 尽管新发现病例中 35% 适合外科治疗, 但手术后 5 年生存率不足 40% [1] 随着现代医学技术的进步, 特别是螺旋 CT 的出现, 肺癌的早期诊断取得了一定的进展, 使更多的新发肺癌病例有机会接受手术治疗, 但肺癌的总体治疗结果并未见明显好转肺癌手术后局部复发和远处转移是阻碍术后长期生存的主要障碍文献报 [2, 导基于不同的分期,NSCLC 完全切除后肿瘤局部复发率在 7% 至 60% 之间 3] Ⅰ 至 ⅢA 期 NSCLC 术后总体复发率为 68.1%( 局部复发 39.5%, 远处转移 41.9%, 局部复发 + 远处转移 18.6%) [4] 目前尚没有被广泛接受的肺癌手术后局部复发的定义, 很少有文献报道其影像学特征另外, 对于不同肺叶肺癌手术后局部复发的差别未见有文献报道本研究旨在对肺癌手术后局部复发的 CT 影像及不同肺叶肺癌手术后局部复发的差别进行总结, 以期对临床工作提供参考资料与方法资料来源 : 北京大学第一医院及河北省肿瘤医院 1999 年 1 月 ~2002 年 12 月间因手术后胸内复发接受放射治疗的 NSCLC 患者入选标准 : 1 手术后未接受辅助放疗 2 复发首先发生在原发肿瘤同侧胸腔内, 不伴有远处转移 3 手术前和术后复发时的胸部 CT 资料手术记录和病理报告齐全 4 接受过诱导化疗和/ 或辅助化疗者仍可入选系统回顾每一例患者的手术报告以及术后病理报告, 详细记录原发肿瘤位置, 大小, 手术方式, 肺门及纵隔淋巴结切除方式, 病理类型, 肺门及纵隔淋巴结转移情况, 临床及病理分期, 以及是否接受过诱导化疗和 / 或辅助化疗复发时间确定为获得影像学诊断的日期 ( 有病理诊断的以获得病理学诊断日期为准 ), 所有患者的影像学资料均经胸外科医生和放射科医生共同讨论局部 / 区域复发的定义通过体格检查和影像学资料诊断手术后肿瘤复发, 并且尽量争取获得病理学诊断北京大学第一医院胸外科

9 局部复发 : 手术后胸部 CT 扫描发现支气管残端或原发肿瘤邻近部位出现软组织阴影, 排除第二个原发性肺癌 (second primary lung cancer SPLC) 者, 见图 1 SPLC 的诊断采用 Martini 和 Melamed 的标准 [5], 见表 1 区域复发 : 与手术前胸部 CT 相比, 手术后肺门和 / 或纵隔内出现新的肿大淋巴结或原有淋巴结增大, 短径超过 1 厘米者, 见图 2 复发淋巴结的命名参照 AJCC 肺癌区域淋巴结命名法 [6], 在胸部 CT 横断面图像上确定复发淋巴结具体分组参照 Chapet 基于 CT 图谱的胸内淋巴结分组方法 [7] 第 1 组和第 2 组淋巴结未严格区分均归为第 2 组如果单个复发淋巴结增大, 扩展至邻近解剖位置超出单组淋巴结所属解剖区域时, 例如 2R 和 4R, 以肿大淋巴结中心所在位置归类尽可能地应用纤维支气管镜检查结果支持支气管残端复发的诊断图 1 右肺下叶腺癌行右肺下叶切术, 病理 ⅠB 期 A: 术后 3 个月胸部 CT 扫描未见异常 ;B: 术后 11 个月胸部 CT 扫描同一层面显示支气管残端复发图 2 右肺上叶腺癌行右肺上叶切除术, 病理 ⅠB 期 A: 术后 1 个月胸部 CT 扫描发现 4R 淋巴结 <1cm;B: 术后 10 个月胸部 CT 扫描同一层面显示 4R 淋巴结明显增大, 诊断为区域复发北京大学第一医院胸外科

10 表 1. 第二原发性肺癌诊断标准非同时发现的两个肿瘤 Ⅰ. 与原有肿瘤组织学类型不同 Ⅱ. 与原有肿瘤组织学类型相同, 如果 : A. 手术后患者无瘤生存 2 年以上, 或者 B. 第二个肿瘤起源于原位癌, 或者 C. 第二个肿瘤位于另一个肺叶或另一侧肺, 但是 : 1. 两个肿瘤的共同淋巴引流路径中无肿瘤的证据 2. 发现第二个肿瘤时无肺外转移的证据同时发现的两个肿瘤 Ⅰ. 两个肿瘤明显自然分开, 相互独立 Ⅱ. 组织学类型 A. 互不相同 B. 相同, 但位于不同的肺段肺叶或另一侧肺, 如果 : 1. 肿瘤起源于原位癌 2. 两个肿瘤的共同淋巴引流路径中无肿瘤的证据 3. 无肺外转移的证据统计分析应用 Kaplan-Meier 法计算手术后无复发生存率 (recurrence free survival RFS) 和复发后生存率 (post-recurrence survival PRS), 用 log-rank 分析比较生存率的差异应用 Cox 风险比例模型计算复发死亡相对风险及其 95% 可信区间应用多变量 Cox 风险比例回归模型分析所有临床特征, 确定复发后生存的关键因素 p<0.05 为差异具有统计学意义结果共收集到 56 例符合入组条件且资料齐全的手术后局部复发 NSCLC 患者, 其中男性 43 例, 女性 13 例复发时年龄 32~78 岁, 平均 59.6 岁手术后无复发生存期 (recurrence free interval RFI)1~58.6mon, 中位 RFI 为 11mon 18 例患者为单处复发,38 例为两处或两处以上复发 ; 单纯区域复发 30 例, 单纯局部复发 9 例, 其中 7 例进行了纤维支气管镜检查, 均获得了病理学诊断患者一般情况见表 2 用图示的方法标明术后复发病灶的位置, 将相同肺叶的原发肿瘤术后复发情况汇总, 如图所示北京大学第一医院胸外科

11 表 2 一般情况类别例数 % 性别男 % 女 % 原发肿瘤部位左上 % 左下 % 右上 % 右中 2 3.6% 右下 % 手术方式肺叶切除 % 全肺切除 5 8.9% 切除淋巴结数量 % % % 肿瘤分期 StageⅠ % StageⅡ % StageⅢ % 病理类型鳞癌 % 腺癌 % 腺鳞癌 2 3.6% 粘液表皮样癌 1 1.8% 细支气管肺泡癌 1 1.8% 复发病灶数量单个 % 多个 % 术后辅助化疗 Yes % No % 北京大学第一医院胸外科

12 图 3 右肺上叶肺癌手术后局部 / 区域复发位置示意图最常见的复发部位是第 2 组淋巴结 (n=6), 其次是 4R 淋巴结 (n=5) 图 4 右肺下叶肺癌手术后局部 / 区域复发位置示意图最常见的复发部位是 4R 淋巴结 (n=7), 其次是第 7 组淋巴结 (n=6) 北京大学第一医院胸外科

13 图 5 左肺上叶肺癌手术后局部 / 区域复发位置示意图最常见的复发部位是第 5 组淋巴结 (n=5), 其次是支气管残端第 7 组和 4L 淋巴结 (n=4) 图 6 左肺下叶肺癌手术后局部/ 区域复发位置示意图最常见的复发部位是 4R 淋巴结 (n=9), 其次是第 2 组第 7 组淋巴结 (n=5) 北京大学第一医院胸外科

14 手术方式包括肺叶切除 51 例, 全肺切除 5 例 46 例患者手术中进行了纵隔淋巴结清扫或采样, 占 82%, 纵隔淋巴结清除数量 1~12 枚, 平均为 4 枚按国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer IASLC) 分期委员会推荐的标准,56 例患者中 31 例达到了完全切除, 另外 25 例为不确定切除, 主要原因是切除纵隔淋巴结少于 3 组 (21 例 ) 未切除隆突下淋巴结 (19 例 ) 和转移淋巴结包膜外浸润 (3 例 ) 复发发生在手术后 1 年内 36 例 (3 月内 15 例 ;6 月内 23 例 ), 占 64%; 发生在手术后 2 年内 51 例, 占 91% 手术后单纯局部复发患者自手术至复发的时间为 7~38.5 个月, 术后中位无复发生存期 (median recurrence free interval MRFI) 明显长于单纯区域复发 (16.5 mon vs 6.3 mon) 手术达到完全切除标准患者术后 MRFI 显著长于不确定切除者 (12.7mon vs 7.3mon) 原发肿瘤分期的早晚与手术后 RFI 密切相关,Ⅰ 期患者手术后 MRFI 长于 Ⅲ 期患者 (12.3mon vs 6.3mon) 而患者性别年龄手术方式( 肺叶或全肺 ) 切除淋巴结数量淋巴结转移度 ( 转移淋巴结数量占切除淋巴结数量的百分比 ) 病理类型 ( 鳞癌或腺癌 ) 以及是否进行了术后辅助化疗对肺癌手术后 RFI 均无明显影响见表 3 4 支气管残端复发可分为两种类型 :1 腔内型(n-3), 复发病灶主要位于支气管腔内, 见图 1 2 腔外型(n=6), 复发病灶主要位于支气管腔外, 见图 7 图 7 左肺下叶鳞癌行左肺下叶切除术, 病理 ⅡB 期 A: 手术前胸部 CT 扫描显示左主支气管后壁增厚 ;B: 术后 3 个月胸部 CT 扫描同一层面显示左上叶支气管开口后方软组织阴影, 诊断为支气管残端复发北京大学第一医院胸外科

15 表 3 术后复发时间统计类别例数术后 RFI <1 年 1-2 年 > 2 年手术方式肺叶切除全肺切除手术性质完全切除 * 13 3 不确定切除 * 3 2 复发类型局部复发 9 3 * 4 2 区域复发 * 6 2 局部 + 区域切除淋巴结数量淋巴结转移度 <50% % 肿瘤分期 StageⅠ 12 5 * 5 2 StageⅡ StageⅢ * 7 0 病理类型鳞癌腺癌腺鳞癌粘液表皮样癌细支气管肺泡癌术后辅助化疗 Yes No * p< 北京大学第一医院胸外科

16 表 4 肺癌手术后胸内复发的预测因素手术后 MRFI 和 1 年 RFS 例数 (%) MRFI (months) 1-Year % (95% CI) P value 性别 0.33 男 43(77) (23,50) 女 13(23) (4,48) 年龄岁 31(55) (12,46) >60 岁 25(45) (25,63) 原发肿瘤部位 0.79 左 25(45) (17,53) 右 31(55) (20,56) 手术方式 0.14 肺叶切除 51(93) (28,57) 全肺切除 5(7) 手术性质 0.04 完全切除 31(55) (34,72) 不确定切除 25(45) (6,44) 切除淋巴结数量 (29) (8,55) (44) (32,77) 9 15(27) (16,68) 淋巴结转移度 0.05 <50% 40(71) (23,50) 50% 16(29) (2,40) 肿瘤分期 0.04 * StageⅠ 12(21) (21,73) StageⅡ 15(27) (16,68) StageⅢ 29(52) (12,46) 病理类型 0.74 鳞癌 31(55) (20,56) 腺癌 22(39) (23,68) 术后辅助化疗 0.77 Yes 37(66) (25,63) No 19(34) (19,64) MRFI= 中位无复发生存期 ;RFS= 无复发生存率 ; * StageⅠvs StageⅢ 北京大学第一医院胸外科

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66