耐药性分析 2016 年第 3 季度细菌耐药性分析 根据卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 ( 卫办医政发 号 ) 要求, 医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 要求, 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 2016 年第 3 季度 ( 统计数据为 2016 年

Transcription

1

2 耐药性分析 2016 年第 3 季度细菌耐药性分析 根据卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 ( 卫办医政发 号 ) 要求, 医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 要求, 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 2016 年第 3 季度 ( 统计数据为 2016 年 6 月 26 至 2016 年 9 月 25 日 ) 病房样本送检数为 1533 例, 检出病原菌 502 株, 病原菌检出率为 32.7%, 其中革兰阴性菌 375 株, 革兰阳性菌 127 株, 前 5 位病原菌检出部位见表 1 门诊标本检出病原菌 50 株, 其中大肠埃希菌 18 株, 金黄色葡萄球菌 9 株, 铜绿假单胞菌 4 株, 表皮葡萄球菌 2 株, 粪肠球菌 2 株, 其他 15 株 病房常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率见附表 临床选择抗菌药物时, 可以选择附表中致病菌细菌耐药率低于 30% 的抗菌药物 ; 如果细菌耐药率超过 30% 应引起医生注意, 需要预警 ; 对主要目标细菌耐药率超过 40% 的抗菌药物, 应慎重经验用药 ; 对主要目标细菌耐药率超过 50% 的抗菌药物, 应参照药敏试验结果选用 ; 对主要目标细菌耐药率超过 75% 的抗菌药物, 应暂停该类抗菌药物对此细菌的临床应用, 根据追踪细菌耐药监测结果, 再决定是否恢复其临床应用 如 : 对大肠杆菌耐药率超过 30%, 需要预警的抗菌药物有 : 头孢曲松 头孢呋辛 庆大霉素 头孢噻肟 ; 耐药率超过 50% 抗菌药物有氨苄西林 四环素 莫西沙星 哌拉西林 替卡西林钠克拉维酸 复方新诺明 头孢唑啉 头孢哌酮 环丙沙星 左氧氟沙星, 选用以上药物时应参照药敏试验结果选用 ; 本季度无耐药率超过 75% 的抗菌药物 临床在治疗感染性疾病时, 应根据药敏试验结果选药, 当有多种药物同时对该病原菌敏感时, 应首选我院抗菌药物分级管理目录中 非限制使用 的抗菌药物, 次选 限制使用 的抗菌药物, 最后选择 特殊使用 的抗菌药物 2 / 33

3 表 1 :2016 年 3 季度医院感染各部位主要病原体在总病原菌中的构成比 % 细菌痰尿 阴道 分泌 物 伤口 分泌 物 血液脓汁分泌物胸水 引流 液 胆汁 腹水 关节 腔液脑脊液其它合计 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 / 33

4 表 2 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 3 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 大肠埃希菌 %R 氨苄西林 74.6 哌拉西林 69.4 阿莫西林 / 克拉维酸 10.2 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 氨苄西林 / 舒巴坦 16.3 替卡西林 / 克拉维酸 66.7 哌拉西林 / 他唑巴坦 5.1 头孢唑啉 60.6 头孢哌酮 60 头孢呋辛 38.5 头孢他啶 17.3 头孢曲松 38.7 头孢噻肟 36.7 头孢吡肟 27.6 头孢西丁 6.6 氨曲南 25.5 厄他培南 0 亚胺培南 1 美洛培南 1 阿米卡星 2 庆大霉素 37.8 环丙沙星 58.8 左旋氧氟沙星 58.3 莫西沙星 73 复方新诺明 61.9 多粘菌素 B 0 氯霉素 16.4 米诺环素 25.8 四环素 / 33

5 表 3 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 3 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 肺炎克雷伯菌 %R 哌拉西林 18.3 阿莫西林 / 克拉维酸 20 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 氨苄西林 / 舒巴坦 21.7 替卡西林 / 克拉维酸 58.3 哌拉西林 / 他唑巴坦 0 头孢唑啉 33.9 头孢哌酮 50 头孢呋辛 27.8 头孢他啶 15 头孢曲松 21.4 头孢噻肟 23.3 头孢吡肟 13.3 头孢西丁 20 氨曲南 13.3 厄他培南 0 亚胺培南 0 美洛培南 0 阿米卡星 8.3 庆大霉素 16.7 环丙沙星 19 左旋氧氟沙星 15.8 莫西沙星 35 复方新诺明 23.3 多粘菌素 B 0 氯霉素 32.6 米诺环素 7.1 四环素 / 33

6 表 4 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 3 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 铜绿假单胞菌 %R 氨苄西林 100 哌拉西林 10.6 阿莫西林 / 克拉维酸 100 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 氨苄西林 / 舒巴坦 100 替卡西林 / 克拉维酸 64.7 哌拉西林 / 他唑巴坦 6.4 头孢唑啉 100 头孢哌酮 15.6 头孢他啶 8.5 头孢噻肟 100 头孢吡肟 25.5 氨曲南 21.3 亚胺培南 14.9 美洛培南 15.2 阿米卡星 4.3 庆大霉素 17 环丙沙星 12.8 左旋氧氟沙星 14.9 莫西沙星 100 复方新诺明 90 多粘菌素 B 0 氯霉素 100 四环素 / 33

7 表 5 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 3 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 金黄色葡萄球菌 %R 青霉素 G 87.8 氨苄西林 29.6 苯唑西林 17.9 阿莫西林 / 克拉维酸 17.9 氨苄西林 / 舒巴坦 20 头孢唑啉 18.8 头孢西丁 18.2 阿米卡星 0 庆大霉素 31.8 妥布霉素 35.7 利福平 0 环丙沙星 25.9 左旋氧氟沙星 6.2 复方新诺明 20.9 克林霉素 38.6 红霉素 77.3 呋喃妥因 0 利奈唑胺 0 万古霉素 0 替考拉宁 0 奎奴普丁 / 达福普汀 0 四环素 7.1 夫西地酸 0 7 / 33

8 表 6 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 3 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 鲍曼不动杆菌 %R 氨苄西林 71.1 哌拉西林 61.4 阿莫西林 / 克拉维酸 65.8 氨苄西林 / 舒巴坦 50.9 替卡西林 / 克拉维酸 66.7 哌拉西林 / 他唑巴坦 64.9 头孢唑啉 100 头孢他啶 63.2 头孢曲松 89.5 头孢噻肟 96.5 头孢吡肟 68.4 氨曲南 100 亚胺培南 61.4 美洛培南 63.2 阿米卡星 43.9 庆大霉素 62.5 环丙沙星 66.1 左旋氧氟沙星 56.4 莫西沙星 67.6 复方新诺明 45.5 多粘菌素 B 0 氯霉素 100 米诺环素 21.1 四环素 47.4 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 8 / 33

9 表 7 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 3 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 MRSA%R 青霉素 G 100 氨苄西林 100 苯唑西林 100 阿莫西林 / 克拉维酸 100 氨苄西林 / 舒巴坦 100 头孢唑啉 100 头孢西丁 100 阿米卡星 0 庆大霉素 44.4 妥布霉素 33.3 利福平 0 环丙沙星 66.7 左旋氧氟沙星 33.3 复方新诺明 25 克林霉素 33.3 红霉素 88.9 呋喃妥因 0 利奈唑胺 0 万古霉素 0 替考拉宁 0 奎奴普丁 / 达福普汀 0 四环素 33.3 夫西地酸 0 9 / 33

10 临床药学 阿奇霉素 : 四种情况不能用 阿奇霉素的抗菌作用特点阿奇霉素对革兰阴性菌的抗菌活性是红霉素的 2~8 倍 ( 抗革兰阳性菌的活性比红霉素略差 ), 对肺炎支原体的作用是大环内酯类中的最强者 阿奇霉素对某些细菌表现为快速杀菌作用, 而其他大环内酯类都为抑菌药 阿奇霉素对胃酸稳定且易于吸收, 组织浓度较同期血药浓度高出 10~100 倍 阿奇霉素具有明显的靶效应, 可向感染病灶定向转运, 炎症部位浓度比非炎症部位高达 6 倍以上 阿奇霉素血浆半衰期 35~48h, 组织半衰期 68~76h, 而且阿奇霉素有很强的抗生素后效应, 停药后的有效抗菌作用至少可维持 10d 阿奇霉素可增加心血管死亡风险阿奇霉素不良反应轻微, 广泛用于治疗各种感染性疾病 :(1) 对沙眼衣原体 杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致的性传播疾病 : 仅需单次口服 1000mg;( 2) 对其他感染的治疗 : 总剂量 1500mg, 每日一次, 每次 500mg, 共三天 或总剂量相同, 首日服用 500mg, 第二至第五日每日一次口服本品 250mg 然而, 美国一项回顾性队列研究发现 :5 天的治疗中, 较服用阿莫西林和未服用任何抗生素的患者, 服用阿奇霉素的患者心血管死亡的风险增加 与阿莫西林相比, 低心血管风险患者使用阿奇霉素, 每 100 万例中增加 47 例心血管死亡 ; 高心血管风险患者, 每 100 万例中增加 245 例心血管死亡 为此, 美国 FDA 于 2013 年 3 月 12 日发布公告, 警告阿奇霉素存在心血管风险 四种情况避免使用阿奇霉素如何更加合理用好阿奇霉素, 以避免致命性心律失常的风险? 对此, 美国食品药品管理局 (FDA) 提出了如下建议 : 1. 确诊的 QT 间期延长, 先天性长 QT 间期综合征, 尖端扭转型室速病史, 心动过缓, 或失代偿性心力衰竭不能使用 ; 2. 患者处于促心律失常状态, 例如未纠正的低钾血症 低镁血症患者不能使用 ; 10 / 33

11 3. 正在使用延长 QT 间期药物的患者, 比如 ⅠA 型 ( 丙吡胺 奎尼丁 双氢奎尼丁 ) 和 Ⅲ 型 ( 胺碘酮 多非利特 伊布利特 索他洛尔 ) 抗心律失常药物 ; 抗精神病药物 ; 抗抑郁药物 ; 氟喹诺酮类药物 ( 如莫西沙星 左氧氟沙星 ); 其他药物 ( 西沙比利 咪唑斯汀 ) 治疗的患者不能使用 ; 4. 老年心脏病患者对影响 QT 间期的药物更为敏感, 所以不能使用 美国 FDA 同时建议对于存在上述情况的患者, 应更换其他抗生素治疗, 在选择替代药物时应考虑 : 喹诺酮类药物与其它大环内酯类药物同样存在 QT 间期延长的副作用 阿奇霉素给药方式说明 1. 口服给药 : 口服制剂应在餐前 1 小时或餐后 2 小时服用 ( 希舒美除外, 可与食物同时服用 ) 2. 注射液的配制 : 首先用适量注射用水充分溶解, 配制成 100mg/mL 溶液, 再加入 250mL 或 500mL 的 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液中, 最终配制成 1~2mg/mL 的静脉滴注液 3. 静脉滴注 : 每 500mg 本药静脉滴注时间不宜少于 60 分钟, 药液浓度为 1mg/mL 时滴注时间应为 3 小时, 浓度为 2mg/mL 时滴注时间应为 1 小时, 滴注液浓度不得高于 2mg/mL 4. 本药注射剂不宜静脉推注或肌内注射给药 阿奇霉素胃肠道反应的防治阿奇霉素不良反应主要包括过敏性休克 胃肠道反应 结膜充血 急性喘息发作合并呼吸衰竭 前庭功能障碍等几种 而胃肠道反应则是最常见的一种不良反应 ( 儿科胃肠道反应占 62.9%) 近年来, 有多项研究发现 : 以下几种药物可有效预防阿奇霉素引起的胃肠道反应 ( 见下表 ) 11 / 33

12 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 超强盘点 : 与抗菌药 相爱相杀 的 5 大类药物 临床上因单药治疗疗效不满意而采用两种或多种药物联合治疗是比较常见的 抗菌药物联合用药的优点很多 : 对于单一抗菌药物不能控制的混合感染, 采用不同类抗菌药物可互为补充, 扩大抗菌谱 ; 对于单一抗菌药物难以控制的严重感染, 采用不同作用机制的具协同作用的药物能达到强大的杀菌作用 抗菌药物联合使用由于单一抗菌药物难以控制混合感染及严重感染, 且由于长程治疗时病原菌产生耐药性的概率较大, 疗效不理想, 故常需要联合应用两种具协同作用的药物进行抗感染治疗 ; 而对于某些抗感染药物 ( 如抗真菌药物 ) 伴随发生的不良反应, 临床上也常联合使用预防或处理不良反应发生的其他药物, 以保证抗感染治疗的顺利进行 值得注意的是, 抗菌药物的联合应用要有指征, 在下列情况下需要联合用药 : 两药联合后有明显协同作用 ; 延缓细菌耐药性的产生 ; 扩大抗菌谱 ; 减轻副作用 实际上联合用药仅适用于少数情况, 临床上许多感染用一种敏感的抗菌药物即可获得控制 1. β- 内酰胺类与氨基苷类联用 : 12 / 33

13 对细菌感染而言, 联合用药的选择以青霉素类或头孢菌素类及其他 β- 内酰胺类与氨基苷类的联合常用, 因上述两类药物的联合具有明显的协同抗菌作用, 可提高疗效 但是由于氨基糖苷类药物具有耳毒性, 因此在临床实际的使用过程中逐渐谨慎起来, 近年的的统计表示, 目前在临床上已经较少将 β- 内酰胺类药物和氨基糖苷类药物联用 2. 与酶抑制剂联用 : (1)β- 内酰胺类抗生素是应用最广泛的一类抗生素, 其特点是血药浓度高 抗菌谱广 毒性相对较低 近年来, 因细菌中产 β- 内酰胺酶菌株越来越多 /( 耐药菌株 ), 一些传统药物的应用价值有所下降 而克拉维酸钾 舒巴坦 他唑巴坦这些 β- 内酰胺酶抑制剂本身属于非典型 β- 内酰胺类抗生素, 当其单独使用时只有很弱的杀菌作用, 将其与对 β- 内酰胺酶不够稳定的药物组成抗生素合剂, 可使青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌活性不再被细菌产生的 β- 内酰胺酶所抑制, 使得原先耐药的致病菌变得敏感, 在临床上已获得了广泛的应用 (2) 亚胺培南抗菌活性极强, 但它易被去氢肽酶所水解 破坏 亚胺培南与去氢肽酶的抑制剂西司他丁联合应用后, 使亚胺培南的抗菌活性得以保持 (3) 两药的作用机制相同, 但作用于细菌代谢的不同环节 : 如磺胺药与甲氧苄啶的联合 : 磺胺药抑制细菌二氢叶酸合成酶, 使二氢叶酸的合成受阻, 甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶, 使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸 这两种药物合用, 可使细菌的叶酸代谢受到序贯的双重阻断 这种联合用药可使抗菌活性增强很多倍, 同时增宽抗菌谱 值得提出的是, 呼吸系统疾病为慢性疾病, 许多患者多有反复使用抗生素 镇咳 祛痰药 吸入糖皮质激素的病史, 但 联用就会增加疗效 的观点是错误的 首先, 并不是推荐所有的不同类别的药物联用 如阿米卡星与克林霉素就不能合用, 因为两者均有神经肌肉接头阻滞作用, 危险性较大, 甚至会引起呼吸抑制 头孢类药物在与氨基糖苷类混合可互相灭活, 联合用药时应分开配制, 在不同部位给药 两种药物联用时, 在输完一种药物后, 中间加输空白溶媒冲洗后再输注另一种药物 其次, 同一类药的重复用药, 不良反应会增加, 为治疗所忌 如有些患者同时吸入均含有糖皮质激素抗炎成分的沙美特罗替卡松粉吸入剂和布地奈德福莫特罗粉 13 / 33

14 吸入剂 ; 庆大霉素和卡那霉素, 均为氨基糖苷类抗生素, 但二者抗菌活性及适应证均有差异, 药物联用可能造成使用效果降低 最后, 呼吸疾病患者多为老年人, 存在不同的脏器功能减退, 药效阈值窄, 对药物的敏感性和耐受性不同于青壮年, 因而容易发生药物蓄积, 不良反应增加 抗菌药物的联用实例 1. β- 内酰胺类与大环内酯类联用 : 临床上一些经验用药, 如 β- 内酰胺类与大环内酯类联合应用至今仍有争议 传统理论认为,β- 内酰胺类主要通过与细胞外膜的青霉素结合蛋白结合, 干扰细菌细胞壁的合成, 造成细胞壁的缺损 细菌破裂死亡, 而对已形成的细胞壁无影响, 所以对繁殖期细菌作用较静止期强 而大环内酯类为快速抑菌剂, 主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成, 迅速抑制细菌生长而使其处于静止状态, 减弱前者的杀菌作用 在实际应用过程中 β- 内酰胺类与大环内酯类抗生素联合的合理性则往往无法得到明确 但临床上 β 内酰胺类联合大环内酯类抗生素仍被作为经验性治疗社区获得获得性肺炎用药, 能够取得较好的效果 有学者提出临床上必须联合应用时, 为慎重起见, 可先使用杀菌剂, 间隔一定时间, 使两组药物的峰浓度先后出现, 待消除一定药物后, 再使用抑菌剂, 可避免或减少拮抗作用 两者联用的具体疗效有待进一步研究 2. 有相同或相似不良反应的抗菌药物联用 : 如阿米卡星为氨基苷类抗生素, 对革兰阴菌作用强 ; 头孢唑林钠为第一代头孢菌素, 主要作用于革兰阳性菌, 两者合用可扩大抗菌谱, 但两者都有一定的肾毒性, 合用剂量过大或时间过长都会对肾脏产生不可逆的损害 3. 作用机制相同或抗菌谱相同的药物, 重复用药不良反应增加 : 相对于 β- 内酰胺类与氨基苷类之间的协同作用, 两种 β- 内酰胺类之间的协同作用很少见到, 体外研究多显示无关或相加作用, 拮抗作用有时也会见到 如青霉素 G 和头孢拉定, 两者同为繁殖期杀菌剂, 注射青霉素 G 已将繁殖期细菌杀灭, 使之处于静止期, 再口服头孢拉定, 疗效不会增加, 毒性反而增加 如红霉素 克林霉和氯霉素是作用于敏感菌核糖体 50S 亚基, 阻止肽链延伸, 影响细菌蛋白质合成 联合用药时, 三者竞争核糖体上的结合位置, 且氯霉素 红霉素与作用靶位的 14 / 33

15 亲和力高于克林霉素, 或抑制后者与细菌核糖体结合, 影响其抗菌作用的发挥, 还可产生交叉耐药性 克林霉素与甲硝唑均对厌氧菌引起的感染有效, 不必同时应用 4. 抗菌药与微生态制剂微生态制剂不能与抗生素 磺胺类等抗菌药物同时服用, 当微生态制剂与抗菌药物合用时, 抗菌药物会抑制乳酸杆菌 地衣芽孢杆菌 乳酸链球菌等活菌的生长繁殖并杀死这些活菌, 从而使本品失效或疗效降低 若病情需要必须合用时, 一定要分开服用, 大约要间隔 2~4 h 但死菌制剂和酪酸菌均可与抗生素等联合应用 5. 抗菌药与蒙脱石散剂蒙脱石散剂对消化道内的病毒 细菌等有吸附 固定作用, 对消化道黏膜有覆盖能力 而抗菌药宜空腹服用, 如果与蒙脱石散剂同服, 可被蒙脱石散剂吸附而排除体外 同时, 蒙脱石散剂在肠道可以形成保护膜, 而影响抗生素的疗效 若必须同时应用, 应相隔 2 小时以上 上述结果仅为一般规律, 实际联合用药的结果受许多因素的影响 例如 : 菌株的不同 药物剂量和给药顺序的不同等, 都会产生不同的影响 因此, 对于联合使用抗菌药物一定要慎重, 须严格掌握适应证, 只有指征明确时才能联合用药 在抗菌药物使用的过程中, 细菌耐药性问题尤为突出, 联合用药一般二联即可, 多联并无必要, 特殊情况下如结核病等则有指征多联用药 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 孕妇感冒哪些药能用? 哪些药不能用? 2012 年普通感冒规范诊治的专家共识指出, 孕妇 哺乳妇女应特别慎用感冒药物 孕妇尽量不使用阿司匹林 双氯芬酸钠 苯海拉明 布洛芬 右美沙芬等, 以免影响胎儿发育或导致孕期延长 妊娠前三个月内禁用愈创木酚甘油醚 药店里随处可以买到的感冒药, 哪些不能用? 如果因症状明显而需要用药时又该如何选择呢? 减充血剂目前常用的是伪麻黄碱, 能选择性收缩上呼吸道血管, 对血压影响较小 伪麻黄碱妊娠分级 C 级, 对人类胎儿的影响尚缺乏足够的病例报道和可靠的对照研究, 其化学结构提示本品可通过血胎屏障 流行病学研究表明对暴露于本品的胎儿, 腹裂和小肠闭锁的发生率会提高约 4 倍, 且吸烟会进一步增大这一风险 孕早期和孕 15 / 33

16 中期禁用 妊娠期鼻充血可选择抗组胺药 抗组胺药普通感冒首选一代抗组胺药马来酸氯苯那敏, 具有穿透血脑屏障 渗透入中枢神经细胞与组胺受体结合的能力, 同时具有抗胆碱作用, 有助于减少分泌物 减轻咳嗽症状 氯苯那敏妊娠分级 B 级 二代抗组胺药氯雷他定妊娠分级 B 级, 疾病预防控制中心近期对国家出生缺陷预防研究数据进行分析, 在妊娠早期使用氯雷他定的母亲中, 男性后代发生 2 度或 3 度尿道下裂的风险未发生升高 近期丹麦研究也证实了上述结论 因此, 在妊娠期用于规定的适应症时, 氯雷他定是安全的 二代抗组胺药西替利嗪妊娠分级 B 级, 啮齿类妊娠动物研究结果显示是安全的, 尽管使用的剂量高于临床应用剂量, 未显示致畸性或胎儿宫内发育迟缓的迹象 镇咳药常用的有中枢性镇咳药如可待因 右美沙芬, 周围性镇咳药如那可丁和苯丙哌林 可待因妊娠分级 C 级, 易通过血胎屏障, 啮齿类动物研究表明没有致畸作用, 在低于母体中毒的剂量下会发生胎儿宫内发育迟缓, 有新生儿戒断综合征的报道 右美沙芬妊娠分级 C 级, 尚无妊娠妇女使用该药的大量病例报道或严格对照研究 右美沙芬在鸡胚模型中可致畸 妊娠期前 3 个月禁止使用右美沙芬 祛痰药祛痰药常用的包括愈创木酚甘油醚 氨溴索 溴己新等, 其中愈创木酚甘油醚是常用的复方感冒药成份 愈创木酚甘油醚妊娠分级 C 级, 妊娠前三个月内禁用愈创木酚甘油醚 氨溴索临床前试验及用于妊娠 28 周后的大量临床经验显示, 对妊娠没有不良影响 但在妊娠期间, 特别是妊娠前三个月应慎用药物 溴己新是氨溴索的前体药物, 进入体内代谢为氨溴索发挥祛痰作用, 孕妇慎用 妊娠期化痰可选择氨溴索 解热镇痛药主要是对乙酰氨基酚和布洛芬 对乙酰氨基酚妊娠分级 B 级, 该药可以透过胎盘, 可以用于妊娠的整个过程以镇痛和减少发热 妊娠前 3 个月可选择对乙酰氨基酚 16 / 33

17 布洛芬妊娠分级 B 级, 布洛芬与腹壁缺陷和室间隔缺损患病率增加相关 孕前使用布洛芬可能增加自发流产的风险, 妊娠晚期服用为 D 级 普通感冒是一种自限性疾病, 多由病毒感染引起, 抗菌药物不能杀灭病毒, 故不建议用抗菌药物治疗普通感冒, 只有合并细菌感染时, 才考虑应用抗菌药物治疗 如果体温超过 38.5 建议选择对乙酰氨基酚 注意多喝热水, 避免出入人流密集的公共场合, 避免受凉和过度劳累 A 级 : 妊娠妇女对照研究未显示妊娠期前 3 个月有对胎儿风险和 ( 妊娠期后 3 个月无风险迹象 ), 显示对胎儿伤害的可能性很低 B 级 : 动物生殖研究结果表明无胎儿风险, 但是无妊娠妇女对照研究 ; 或动物生殖研究结果显示的不良反应 ( 除了生育能力下降 ), 在妊娠期前 3 个月对照研究中未得到证实 ( 并且妊娠期前 3 个月之后没有风险迹象 ) C 级 : 动物研究结果显示有胎儿不良反应 ( 致畸形 胚胎致死或其他 ), 但是无妇女对照研究 ; 或妇女和动物研究不适应 只有对胎儿的潜在获益大于可能风险时, 才能在妊娠期间用药 D 级 : 对人类胎儿风险有阳性迹象, 但是即使具有风险, 妊娠妇女用药也可能获益 ( 例如 : 在危及生命或严重疾病的情况下, 当不能使用更安全的药物或其他药物无效时, 可以使用该类药物 ) X 级 : 动物或人类研究表明胎儿异常, 或根据人类经验或出生情况有胎儿风险迹象, 妊娠妇女用药风险明显大于潜在获益 妊娠或可能受孕妇女禁用此类药物 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 10 种抗厌氧菌药物用法大盘点 厌氧菌的感染常为内源性的, 皮肤 粘膜屏障功能减退及菌群移位是造成多数厌氧菌感染的重要机理, 厌氧菌可引起任何部位和脏器的感染 临床常见引起感染的厌氧菌为消化链球菌 脆弱拟杆菌 梭菌属 ( 艰难梭菌等 ) 产黑色素类杆菌, 这四类病原菌约占临床感染的 2/3 现小结常用抗厌氧菌药物的作用特点及临床应用 硝基咪唑类常用品种 : 有甲硝唑 替硝唑和奥硝唑 硝基咪唑类是目前疗效最好的抗厌氧菌药物, 对大多数厌氧菌具杀菌作用, 能 17 / 33

18 够覆盖大多数厌氧球菌 类杆菌 梭杆菌 该类药物组织分布浓度高, 器官 体液中均可达有效浓度, 能通过血脑屏障 毒性低, 对正常菌群影响小 其中甲硝唑价格低, 代谢物也有抗菌作用, 耐药株很少, 适用于各种厌氧菌感染 ; 替硝唑对血脑屏障的穿透性较甲硝唑还要高, 这与替硝唑的脂溶性较高有关 ; 奥硝唑的致畸作用低于甲硝唑与替硝唑 用药方法 : 甲硝唑成人常规静脉剂量,0.5 g,q12 H 或 Q8 H; 口服剂量为 g,tid 值得注意的是甲硝唑为浓度依赖性抗生素, 但因其蛋白结合率低, 仍需 Q12 h 或者 Q8 h 给药, 这与其他浓度依赖性药物不同 碳青霉烯类常用品种 : 亚胺培南 美罗培南 厄他培南等 超广谱抗生素, 能够覆盖革兰阳性 革兰阴性 厌氧菌等, 对常见的厌氧菌都有作用 适用于治疗由敏感的需氧菌 / 厌氧菌株引起的混合感染, 这些混合感染主要与粪便 阴道 皮肤及口腔的菌株污染有关 多重耐药的革兰阴性菌 混合菌所致严重院内感染也有效 用药方法 : 亚胺培南成人常规剂量,0.5 g,q6 H, 静脉滴注 需按照病原菌的敏感性 患者的肾功能和体重调整每日总剂量, 将一天的总剂量等量分次给予患者 危重症患者延长输注时间 β- 内酰胺类及其酶抑制剂类常用品种 : 青霉素 阿莫西林 哌拉西林他唑巴坦等 β- 内酰胺类是最早并至今仍广泛应用于临床的低毒高效天然抗生素 产气荚膜梭菌 破伤风梭菌等皆对青霉素敏感, 对于粗大杆菌引起的气性坏疽, 青霉素是首选治疗药物 加酶的复方制剂对产 β- 内酰胺酶的耐药菌发挥重要的作用 这类药物副作用小, 临床安全性高 用药方法 : 哌拉西林他唑巴坦成人常规剂量,4.5 g,q8 H, 给药时间应在 30 min 以上 肾功能不全患者需按肌酐清除率调整剂量 林可酰胺类常用品种 : 林可霉素和克林霉素 对大多数革兰阳性菌及各种厌氧菌具良好的抗菌作用, 最重要的特点是在骨 18 / 33

19 骨髓中浓度高 但需注意该类药物对艰难梭菌耐药, 且容易引起艰难梭菌肠炎 用药方法 : 克林霉素可深部肌肉注射或静脉滴注给药, 常规剂量为 g/ 日, 分 2 次等剂量使用 静脉滴注时药液浓度不得高于 6 mg/ml 连续使用一般不超过 7-10 天 喹诺酮类药物常用品种 : 莫西沙星 环丙沙星 氧氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星等对厌氧菌有一定的作用, 但强度低, 无特殊性 只有 4 代喹诺酮对厌氧菌有强大的活性, 临床常用的为莫西沙星 莫西沙星对脆弱拟杆菌具有较高的抗菌作用, 在合并感染时可不加用抗厌氧菌的药物 用药方法 : 莫西沙星推荐剂量为一次 0.4 g, 一日一次, 静脉给药的输液时间应大于 60 分钟 肝肾功能受损的患者不需要调整剂量,18 岁以下患者禁用 头孢菌素类及头霉素类大多数头孢菌素类药物对厌氧菌的作用比青霉素弱, 其中某些三代头孢, 如头孢哌酮对一些厌氧菌有中度活性, 与其他抗厌氧菌药物相比并无特殊优点 头霉素类相当于二三代头孢, 在抗厌氧菌方面并无特异性 万古霉素为糖肽类抗菌药物, 主要用于革兰阳性球菌感染, 对革兰阳性的厌氧菌也有很好的抗菌活性 用药方法 : 口服适用于甲硝唑治疗无效的艰难梭菌肠炎 :125 mg,q6 H,po; 目前无口服剂型, 一般万古霉素粉针剂加无菌水调制后口服 四环素类对部分厌氧菌具有一定抗菌作用, 但远不如甲硝唑 克林霉素等, 因此临床上往往并不首选 像多西环素可用于对青霉素类过敏患者的破伤风 气性坏疽的感染 大环内酯类对厌氧菌的作用一般, 无特殊优点 氨基糖苷类一般不用于抗厌氧菌治疗 总结来讲, 抗厌氧菌活性较强的为硝基咪唑类 碳青霉烯类 β- 内酰胺类加酶抑制剂类 ; 中等强度的有头霉素 林可酰胺类 广谱青霉素类 ; 19 / 33

20 剩余的几种药物发挥抗厌氧菌作用强度较弱, 仅利用其特有的活性, 如万古霉 素用于甲硝唑无效的艰难梭菌所致的伪膜性肠炎等 表 1. 几种常用抗厌氧菌药物的强度比较 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 急诊抗感染 : 起始就精准!! 近年来随着抗感染药物的广泛应用, 以及人们对抗菌药作用机制了解的不断深入, 急诊抗感染治疗的新概念层出不穷, 如经验性治疗 重拳猛击等 许多概念几经变迁, 其内涵已发生明显变化 笔者在既往治疗理念 起始就正确 起始就准确 的基础上, 提出 起始就精准 的四维理念, 试图概括急诊抗感染治疗的基本原则 1 用药要善于承上启下 起始 是一个时间概念, 包括过去 现在和将来 在抗菌药应用中, 起始的内涵很丰富, 第一, 是对过去经历的继承, 即抗菌药选择应考虑既往病史 用药史 月经史 过敏史等 如详细询问药物过敏史, 防止服用抗菌药发生过敏反应 ; 了解过去用抗菌药的情况, 避免重复或重叠使用 其次, 起始也是将来发展的基础, 即抗菌药选择还应考虑可能出现的不良反应 例如, 选择氨基糖苷类抗菌药将来有可能会出现耳毒性和肾毒性问题 ; 喹诺酮类抗菌药可加速骨骺愈合,18 岁以下禁用 此外, 还要考虑初始抗菌药治疗无效时如何选择下一种抗菌药等 第三, 起始更是现在选择的强调, 即开始就应正确选择和合理使用抗菌药等 例如 :1. 按照临床表现和流行病学资料推测最大可能的病原体, 像社区获得性肺炎 20 / 33

21 的主要致病原为肺炎链球菌 (10.3%), 流感嗜血杆菌 (9.2%), 肺炎克雷伯菌 (6.1%), 肺炎支原体 (20.7%), 肺炎衣原体 (6.6%), 嗜肺军团菌 (5.1%), 据此可先给予经验性的治疗方案 2. 胆管 牙周和妇科感染要首先选择针对厌氧菌的甲硝唑类抗菌药 2 仅满足正确用药还不够正确选择抗菌药是方向和路线问题, 强调是否需要应用抗菌药, 应用抗菌药是否有针对性, 针对哪种细菌, 选择哪类抗菌药 过去曾提倡的经验性治疗和针对性治疗等概念, 均是基于 起始就正确 的理念 如根据血常规白细胞水平及降钙素原等指标, 鉴别细菌感染还是病毒感染, 后者不需要用抗菌药 社区获得性肺炎患者中有约 1/3 合并支原体 衣原体等非典型病原体感染, 要选择能覆盖此类微生物的大环内酯类或呼吸喹诺酮类抗菌药 准确对应的是模糊, 不但是方向问题, 还强调量, 强调抗菌药种类和强度的选择, 即在针对细菌种类不同选择大类抗菌药的基础上, 再强调具体药品的选择 ( 如喹诺酮类, 是选择较弱的氟哌酸还是中等强度的左氧氟沙星, 或更强的莫西沙星 ) 过去曾提倡的重拳猛击 (Hitting Hard, 重症医院获得性肺炎和 ICU 内感染最初经验性治疗必须覆盖铜绿假单胞菌 不动杆菌及 MRSA), 降级治疗 ( 静脉给药转为口服治疗时血药浓度会降低者, 如 β- 内酰胺类和大环内酯类 ), 序贯治疗 ( 抗菌药物静脉给药的转换治疗中静脉与口服给药都能达到相似的血药浓度 ), 转换治疗 ( 指对急性或中 重度感染的住院患者, 先静脉给予抗菌药, 待 3~5 天临床症状有明显改善后, 再改为口服抗菌药 ) 等概念, 都是基于此理念提出的 3 须考虑病情 用药种类和强度精准对应的是粗疏, 可位移的质与量 它不但强调抗菌药种类和强度的选择, 还强调根据所谓感染负荷, 即与感染相关的病情危重程度来确定针对性的抗菌药 ( 质 : 细菌敏感与耐药 ) 合理治疗强度( 量 : 药品级别与剂量 ) 例如, 重症社区获得性肺炎起始治疗, 应首先评估严重程度,CURB-65 评分标准进行评估病情, 其中每一项达到标准得 1 分,0~1 分患者可以在门诊治疗,2 分以上的患者需要住院, 而 3 分以上的患者可能需要在 ICU 治疗 CURB-65 评分直接与病情严重程度相关, 随着评分的增高, 患者死亡率显著增高 重症社区获得性肺炎还可应用预后模型 (PSI) 确定哪些患者可进行门诊治疗, 21 / 33

22 根据患者年龄 合并症 查体以及生化检查等, 共有 20 个条目, 每个条目设置的分数不同 ; 将所有条目得分相加, 总分按 <51 51~70 71~90 91~130 >130, 分为 I~V 级 I~II 级可以门诊治疗,III 级需要观察,IV 级以上需要住院治疗 起始就精准 强调的是精确化, 患者病情 抗菌药种类和抗菌强度三者构成三维立体概念 自然世界是由时间和空间组成的, 时间是一维的, 空间是三维的, 四维世界演绎着时空转换 透过现象看本质, 急诊抗感染的新理念 起始就精准, 一个 就 字, 将 起始 这个时间概念与 精准 这个空间概念有机联系在一起, 组成四维概念 阐述这一认识, 是希望急诊医生能运用哲学思维更加充分地理解急诊抗感染的治疗原则 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 药品安全 加拿大评估羟嗪相关心律异常的潜在风险 ( 加拿大卫生部网站 ) 加拿大卫生部接到欧洲药品管理局 (EMA) 通知, 使用羟嗪可能会导致心脏电活动发生异常改变 ( 例如 QT 间期延长 ), 这些改变可导致心律异常, 例如尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 异常心律是指心搏过快 过慢或不规则 一些罕见病例中, 异常心律可导致患者死亡 加拿大卫生部随即就此展开了一项安全审查 羟嗪是一种第一代抗组胺药品, 可用于治疗焦虑症 ; 治疗皮肤过敏造成的瘙痒 ; 还可用作术前药品, 例如牙科手术 ; 及用于恶心与呕吐的治疗 在加拿大, 羟嗪于 1956 年起上市销售 2013 年, 加拿大境内此种药品的处方与取药约有 75 万例,90% 处方来自用于治疗过敏反应的成人患者 羟嗪现有 3 种剂型 : 片剂 糖浆和肌肉注射剂 这些药品只能凭处方购买, 目前有商品名 Atarax 及仿制药可供选择 继 EMA 采取限制此种药品使用的行动之后 ( 包括降低药品剂量 ), 加拿大卫生部实施了该项安全性审查, 采取上述措施的原因是在一项使用本药品的研究中, 观察到患者的心律发生了轻微变化 自本品在加拿大上市至此次审查启动期间, 已有 35 例加拿大患者和 26 例外国患者报告了与使用羟嗪有关的 QT 间期延长 (QTP) 或尖 22 / 33

23 端扭转型室性心动过速 (TdP) 这些病例中, 绝大多数患者本身存在可增加此类副作用发生的风险因素 这些因素包括服用已知可诱发 QTP/TdP 的药品 机体化学紊乱 ( 电解质紊乱 ) 家族史( 例如先天性 QT 间期延长综合征 ) 每日羟嗪摄入量超过 100mg 和/ 或使用阻碍羟嗪体内分解的药品 这些报告中, 仅 3 例病例 ( 均来自国外 ) 提供了足够信息, 可以实施更为详细的医学审查 研究发现羟嗪 可能 或 很可能 与 QTP/TdP 相关 医学评估员发现所有 QTP/TdP 病例均存在其他风险因素, 这使得本项安全性审查难以得出羟嗪可直接诱发心律变化的结论 对已发表的医学文献进行回顾, 在近期开展的一项临床研究中,100mg 羟嗪单次给药后, 研究者观察到了轻微的 QT 间期延长, 早期的临床研究中更高剂量用药后也观察到了类似现象 动物和人体细胞研究发现, 治疗剂量羟嗪可导致 QT 间期延长 影响大小取决于羟嗪使用剂量 加拿大卫生部的安全审查结论认为, 有证据表明, 羟嗪连同其他风险因素, 共同诱发了心脏电活动的改变, 对心律产生了不良影响 在对现有证据进行审查的基础上, 加拿大卫生部与生产企业合作更新下列内容 : 剂量信息, 建议尽量缩短给药时间, 降低每日最大剂量 ( 每日分次服用 ): 成人, 体重 40kg 以上的儿童和青少年 :100mg 体重不超过 40kg 的儿童与青少年 :2mg/kg 老人 :50mg 将使用理由 ( 即适应证 ) 予以更为明确的说明, 同时将用途仅限于成人焦虑症的治疗 此外, 加拿大卫生部正在与羟嗪 (Atarax) 生产企业合作更新产品信息, 以更好地反映发生心律异常的风险, 特别是存在个人或家族史以及存在其他潜在风险因素时, 如与羟嗪同时服用多种药品 羟嗪仿制药生产企业也将更新产品信息 一旦上述建议得到了落实, 加拿大卫生部还将发布健康产品风险通讯, 告知医务人员 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 加拿大暂无法确认质子泵抑制剂的艰难梭菌感染风险 ( 加拿大卫生部网站 ) 加拿大卫生部对使用质子泵抑制剂引发艰难梭菌感染的潜在风险进行了审查, 这 23 / 33

24 次审查评估了自 2012 年上次审查结束以来所获得的新证据 2012 年审查结束后, 加拿大卫生部发布了一份公告, 告知公众质子泵抑制剂可能影响艰难梭菌感染的总体风险 本次加拿大卫生部审查结论认为, 现有证据有限, 无法确认质子泵抑制剂是否导致了艰难梭菌感染 加拿大所有质子泵抑制剂的处方信息也已反映出, 使用这些药物的患者很有可能发生艰难梭菌感染的风险 艰难梭菌感染风险的详细信息将会被更新, 以鼓励合理使用质子泵抑制剂 本次审查概述本次安全审查的目的是从科学文献中寻找自 2012 年审查结束后出现的关于使用质子泵抑制剂与艰难梭菌感染风险方面的新信息 艰难梭菌感染可造成轻度腹泻或危及生命的多器官衰竭, 特别是有其他原患疾病的老年患者 加拿大卫生部于 2009 年开始对这一安全问题进行监测,2010 年所有质子泵抑制剂的处方信息均已进行了更新, 告知公众这些药物可能为艰难梭菌感染的风险因素 2012 年, 加拿大卫生部开展了一次随访评估并发布了公告, 告知公众质子泵抑制剂可能对艰难梭菌感染的总体风险造成影响 安全审查结果本次审查前, 加拿大卫生部共收到 10 份质子泵抑制剂使用患者发生艰难梭菌感染的报告 这些报告中,2 份为 2012 年审查结束之后所接收的报告 本次审查开始前, 加拿大卫生部对世界卫生组织数据库进行检索, 检索到 233 份使用质子泵抑制剂患者发生艰难梭菌感染的报告 考虑到这些药物在加拿大和国外应用范围广泛, 报告数量可能偏低 多份科学文献报告描述了使用质子泵抑制剂与艰难梭菌感染和 / 或复发之间存在潜在关联性 然而, 这些研究中的患者存在其他已知的艰难梭菌感染的风险因素 结论与行动加拿大卫生部的安全审查结论认为, 现有证据太少, 无法明确质子泵抑制剂是否直接诱发了艰难梭菌感染 目前的质子泵抑制剂处方信息反映了质子泵抑制剂使用患者发生艰难梭菌感染的可能性略高 由于潜在关联性无法排除, 因此将更新处方信息以提供更多关于各种风险因素的信息 同时更新的处方信息将提醒医务人员和患者, 这些药物的使用应保持最低剂量水平, 并针对所治疗疾病制定相应最短的疗程 加拿大上市和使用情况 24 / 33

25 质子泵抑制剂用于减少胃酸分泌, 以治疗胃痛和胃 / 肠壁溃疡 目前在加拿大有 6 种质子泵抑制剂上市销售 : 奥美拉唑 (Losec), 埃索美拉唑 (Nexium), 兰索拉唑 (Prevacid), 泮托拉唑 (Pantoloc), 雷贝拉唑 (Pariet) 和右兰索拉唑 (Dexilant) 还有上述药物的一些仿制药在加拿大销售 多数质子泵抑制剂只能凭处方购买, 但是一些奥美拉唑产品例外, 如 Olex 无需凭处方购买 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 澳大利亚警告含溴己新药品的过敏及皮肤反应风险 (TGA 网站 ) 继欧洲药物警戒风险评估委员会 (PRAC) 证实了含溴己新及氨溴索药品存在诱发重度过敏反应风险和重度皮肤不良反应 (SCAR) 风险之后, 澳大利亚医疗产品管理局 (TGA) 对此问题进行了审查 SCAR 包括多形性红斑 Stevens-Johnson 综合征和急性泛发性发疹性脓疱病 受 PRAC 发现的直接影响, 目前这些产品在欧洲的产品信息正在进行更新, 添加了关于这些潜在不良事件的警告内容以及患者在发生 SCAR 症状 ( 如皮肤肿胀或皮疹 ) 情况下应立即停药并及时就医的说明 TGA 认为目前在欧洲落实的警告内容, 也适用于在澳大利亚销售的含溴己新药品 医务人员已被告知, 含溴己新的药品与重度过敏反应和重度皮肤反应风险相关 作为一种化痰剂, 许多非处方感冒咳嗽药中均含有溴己新成分 截止 2016 年 2 月 19 日,TGA 已收到 34 例超敏反应病例 10 例过敏反应 / 类过敏反应病例和 5 例 SCAR 病例 其中 29 例病例与溴己新之间的相关性无法确认, 因为涉及的药品含多种活性成分或辅料, 例如苯甲酸盐, 本身即可引发超敏反应, 或者存在多种混淆因素 与此同时,TGA 鼓励医务人员将这些潜在不良事件风险告知患者, 并指导他们在出现 SCAR 症状情况下停药并及时就医 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 澳大利亚提示服用乐卡地平腹膜透析患者的鉴别诊断 (TGA 网站 ) 澳大利亚医疗产品管理局 (TGA) 通过医学文献回顾等调查发现, 钙通道阻滞剂 (CCB) 与因甘油三酯浓度升高导致的腹膜透析液浑浊 (CPE) 之间存在关联性 虽 25 / 33

26 然 CPE 并无直接的临床显著性意义, 但是它可能会与感染性腹膜炎相混淆, 后者是腹膜透析中的一种常见的具有临床显著性意义的并发症 如果发生了 CPE, 患者可能会接受不必要的住院治疗以及接受经验性抗生素用药 TGA 发现,CCB 与 CPE 之间的相关性以乐卡地平和马尼地平最为显著 截止 2016 年 2 月 19 日,TGA 收到 4 例乐卡地平相关的 CPE 病例报告 作为调查的组成部分,TGA 还对国外医学文献中发现的另外 23 例病例进行了审查, 发现其他 CCB 药物硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓病例各 1 例 27 例乐卡地平 CPE 病例中,15 例发生于药物使用后最初 3 天内 这种浑浊是由于腹膜透析液中的甘油三酯浓度升高所致 尽管其机制不明, 但是停用乐卡地平后, 浑浊一般将迅速消失 基于此发现,TGA 建议医疗卫生专业人员, 当服用乐卡地平的腹膜透析患者的腹膜透析液变得浑浊, 且患者不存在感染性腹膜炎的其他症状或体征情况时, 医务人员应考虑可逆性药物诱导的鉴别诊断 同时提醒处方医生, 乐卡地平禁忌在重度肾功能障碍患者中使用 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 美国警告滥用和误用高剂量洛哌丁胺的严重心脏问题 ( 美国 FDA 网站 ) 2016 年 6 月 7 日美国食品药品管理局 (FDA) 发出警告, 称服用推荐剂量以上的常用非处方 (OTC) 及处方止泻药物洛哌丁胺 ( 易蒙停 ), 包括滥用或误用本品, 可造成严重的致命性心脏问题 若高剂量洛哌丁胺与多种可与之发生相互作用的药物 ( 见可能与洛哌丁胺发生相互作用的药物示例 ) 同时服用, 发生包括异常心律在内的严重心脏问题的风险也会加大 绝大多数报告的严重心脏问题发生于故意误服或滥用高剂量洛哌丁胺以求自我治疗鸦片戒断症状或获取欣快感的患者中 FDA 将继续评估此安全问题, 还将决定是否需要采取更多的措施 洛哌丁胺被批准用于协助控制腹泻症状, 包括旅行者腹泻 批准的成人每日最高剂量为每日 8 mg,otc 使用 ; 每日 16 mg, 处方使用 用于出售的 OTC 商品名为易蒙停 A-D, 可用于零售店品牌或仿制药 从 1976 年首次批准洛哌丁胺上市销售至 2015 年的 39 年内,FDA 共收到 48 例涉及使用洛哌丁胺的严重心脏问题病例报告 这个数字仅含提交给 FDA 的报告, 因此不掌握的病例数量可能会更多 这些病例中,31 例导致住院治疗,10 例患者死亡 这 48 例病例中, 一半以上的报告时间为 2010 年 26 / 33

27 以后 严重心脏问题多数发生于服药剂量远远高于推荐剂量的患者中 其他病例中, 患者服用了推荐剂量的洛哌丁胺, 但同时服用了存在相互作用的药物, 导致洛哌丁胺血药浓度升高 与使用洛哌丁胺相关的其他严重心脏问题病例来自医学文献 FDA 报告病例及医学文献病例表明, 这些患者误用或滥用了显著超出推荐剂量的洛哌丁胺, 通常是为了获得欣快感或自我治疗鸦片戒断症状 他们还将洛哌丁胺与相互作用药物混合服用, 以求达到增强药效的目的 医务人员应意识到使用推荐剂量以上的洛哌丁胺可导致严重的心脏不良事件 洛哌丁胺可能是导致原因不明的包括 QT 间期延长 尖端扭转型室性心动过速或其它室性心律失常 晕厥和心跳骤停在内的一系列心脏事件的可能诱因 就药物滥用而言, 患者经常同时服用其他药物, 以求增加洛哌丁胺的吸收度并透过血脑屏障抑制洛哌丁胺的代谢以增强欣快感 如果发生疑似洛哌丁胺毒性反应, 应立即停药并启动必要治疗 如果怀疑摄入了洛哌丁胺, 可能需要进行特殊检测来测量血药浓度 对于一些药物治疗无效的尖端扭转型室性心动过速病例, 可能需要行电起搏或电复律 应告知服用洛哌丁胺的患者须遵循说明书上的推荐剂量, 服用剂量如果超过推荐剂量, 无论是有意的或是无意的, 均可导致异常心律及严重的致死性心脏事件 还应告知患者, 洛哌丁胺与常用药物之间的药物相互作用, 也会增大诱发严重心脏不良事件的风险 应为鸦片使用障碍患者提供适当治疗 患者与消费者应在医务人员指导下或按照 OTC 药物标签服用洛哌丁胺 服用剂量切勿超过处方剂量或标签剂量, 否则会诱发严重的心律问题或死亡 如果腹泻时间持续超过了 2 天, 应停止服用洛哌丁胺并联系医生 如果服用洛哌丁胺后出现了以下任何一种状况, 需立即就医 : 昏厥 心搏加快或心律不规则 无反应, 即患者叫不醒或患者应答或反应异常如果不能确定服用洛哌丁胺的准确剂量 服药频率或者服用的某种药物是否会与洛哌丁胺发生相互作用, 请咨询药剂师或医护人员 告诉医护人员服用的所有药物, 包括 OTC 药物 27 / 33

28 可能会与洛派丁胺发生相互作用的药品示例 药品通用名西咪替丁克拉霉素红霉素吉非罗齐伊曲康唑酮康唑奎尼丁奎宁雷尼替丁利托那韦 药品商品名示例 Tagamet HB Biaxin, Prevpac E.E.S., Ery-Tab, Eryc, Eryped, PCE Lopid Onmel, Sporanox 仅有仿制药出售 Nuedexta Qualaquin Zantac Kaletra, Norvir, Technivie, Viekira Pak 注 : 本列表所含信息并不完整, 各种药物的影响程度未知 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 美国更新全身用氟喹诺酮类药品的说明书警示其致残风险 (FDA 网站 ) 2016 年 7 月 26 日, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准更新全身用氟喹诺酮类 ( 即口服或注射给药 ) 抗菌药物的说明书, 警示这些药物与发生肌腱 肌肉 关节 神经和中枢神经系统的致残性永久性副作用相关, 这些副作用可同时发生在同一患者身上 FDA 将上述风险更新至说明书的黑框警告中, 以警示这些严重安全性问题, 同时也更新了说明书的警告 注意事项以及用药指南部分 目前美国上市的氟喹诺酮类药物包括莫西沙星 环丙沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 此次说明书修订之前, 氟喹诺酮类抗菌药物的说明书中已有关于肌腱炎 肌腱断裂以及重症肌无力加重的黑框警告, 还包括关于外周神经病变和中枢神经系统作用风险的警告 氟喹诺酮类抗菌药物导致的其他严重风险在说明书中均有描述, 如心脏 皮肤及超敏反应 继 FDA 于 2013 年经过评估增加了不可逆外周神经病变的警告之后, FDA 又评估了相对健康的患者接受全身用氟喹诺酮类抗菌药物治疗后发生两个或多个系统的致残性永久性副作用的上市后报告 由于急性细菌性鼻窦炎 慢性支气管炎急性加重及非复杂性尿路感染患者使用氟喹诺酮类抗菌药物的严重不良反应风险通 28 / 33

29 常超过患者的获益,FDA 认为上述适应证仅在无其他治疗方案时可使用氟喹诺酮类抗菌药物 对于某些严重细菌性感染, 氟喹诺酮类抗菌药物的获益依然大于风险, 该类药物仍可继续作为一种治疗选择 患者使用氟喹诺酮类抗菌药物期间如发生任何严重副作用, 请立即联系医务人员 严重副作用的体征和症状包括不常见的关节或肌腱疼痛 肌无力 针刺样 刺痛感 四肢麻木 意识模糊和幻觉等 医务人员不得为可选择其他治疗方案的急性细菌性鼻窦炎 慢性支气管炎急性恶化以及非复杂性尿路感染患者处方全身用氟喹诺酮类抗菌药物, 因其在这些患者中的风险超过了获益 如果患者报告了严重不良反应, 必须立即停止氟喹诺酮类抗菌药物的治疗, 改用非氟喹诺酮类抗菌药物完成患者疗程 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 加拿大评估 α 硫辛酸的低血糖风险 ( 加拿大卫生部网站 ) 加拿大卫生部对科学文献中发表的有关使用 α 硫辛酸引起低血糖发作的病例报告实施了一次安全性审查 在携带某种遗传变异的个体使用口服 α 硫辛酸产品后, 机体自身防御系统开始攻击胰岛素, 称为胰岛素自身免疫综合征 (IAS), 该综合征可导致携带该特殊遗传变异的个体出现低血糖 α 硫辛酸是某些天然保健产品中的药物成分, 作为抗氧化剂用于保持人体良好的健康状况和 / 或促进葡萄糖的生理性分解 此外, 在某些天然保健产品中,α 硫辛酸还作为防腐剂 ( 非药物成分 ) 使用 截止至本次审查时, 加拿大卫生部已向超过 800 种含有 α 硫辛酸 ( 也称为硫辛酸 ) 的天然保健产品发放了许可证, 作为人体使用的药物成份 国际上已有数篇关于患有 IAS 的个体因服用含 α 硫辛酸的口服产品引发低血糖发作的病例报告发表, 这些低血糖病例在停用 α 硫辛酸后立即好转 在本次审查中, 在加拿大本土地区尚未收到因使用 α 硫辛酸引起低血糖发作的报告 科学证据表明有 IAS 遗传易感性的个体在使用口服 α 硫辛酸后有低血糖发作的风险 尽管病例大多来自这些遗传变异情况更常见的亚洲, 近来在欧洲也出现了病例报告 加拿大卫生部安全性审查后得出的结论认为,α 硫辛酸可能引发一种被称为胰岛素自身免疫综合征 (IAS) 的疾病, 该疾病可导致低血糖 此副作用可能比较罕见, 且报告的病例发生于携带某种特殊遗传变异的个体中, 在停用 α 硫辛酸后可立即好 29 / 33

30 转 消费者在使用 α 硫辛酸前可能会不了解药品的此类风险, 因此加拿大卫生部将更新含 α 硫辛酸产品的说明书相关内容, 以告知消费者如果出现了低血糖症状, 如出汗 脸色苍白 寒战 头痛 头晕 意识混乱等, 应停止使用该产品并咨询医务人员 另外, 加拿大卫生部还将在 Health Product InfoWatch 上发表相关文章, 以提高人们对该潜在风险的认识 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 加拿大评估非布司他的 DRESS 风险 ( 加拿大卫生部网站 ) 2016 年 6 月 13 日, 加拿大卫生部网站发布信息, 公布其对抗痛风药非布司他与 DRESS 风险的评估结果 非布司他用于降低痛风患者的血尿酸水平, 于 2010 年在加拿大以商品名 Uloric 上市 加拿大每年约处方 8.2 万份非布司他 相比较, 最常用的抗痛风药别嘌呤醇的同期处方达 290 余万份, 别嘌呤醇在加拿大已上市数十年 药物反应 / 皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状 (Drug Reaction/Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms,DRESS) 是一种罕见 严重且可能危及生命的药物副作用, 其症状包括发热 重度皮疹, 伴面部肿胀或身体大面积皮肤脱屑等 这些反应通常在开始药物治疗后 2 周至 2 个月内发生 加拿大卫生部在发现疑似与使用非布司他相关的 DRESS 国际病例后启动了一项安全性评估 加拿大卫生部收到了 1 例加拿大患者使用非布司他后发生 DRESS 的报告, 该病例同时在科学文献中也进行了公开发表 1 公开发表的文献中还报告了另外 3 例与非布司他治疗有关的 DRESS 国际病例 世界卫生组织 (WHO) 全球个例病例安全性报告数据库系统 (VigiBase) 收到了 13 例疑似与使用非布司他有关的 DRESS 病例 同时生产商还向加拿大卫生部报告了全球范围内的 10 例疑似与非布司他有关的 DRESS 病例, 其中 2 例已在文献中发表 已知别嘌呤醇也可引起严重皮肤反应, 包括 DRESS 许多在使用非布司他时报告严重的皮肤反应和超敏反应的患者此前也报告过别嘌呤醇的皮肤反应 加拿大卫生部对现有的全部信息进行审查后认为, 尽管上述数据有限, 但仍提示 DRESS 与非布司他之间可能存在关联性 要求非布司他的生产商将 DRESS 纳入加拿 30 / 33

31 大的非布司他产品说明书信息中 非布司他的产品说明书信息中还提到, 许多在使用该药时发生严重皮肤反应的患者在使用别嘌呤醇时也报告了相似的皮肤反应, 建议既往发生过别嘌呤醇皮肤反应的患者应慎用非布司他 参考文献 1. DoréM, Frenette AJ, Mansour AM, et al. Febuxostat as a novel option to optimize thiopurines' metabolism in patients with inadequate metabolite levels.annpharmacother 2014;48(5): ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 加拿大提示干扰素 β-1a 的肾损害风险 ( 加拿大卫生部网站 ) 2016 年 6 月 30 日, 加拿大卫生部网站发布信息, 公布其对干扰素 β-1a( 商品名 Avonex) 肾损害 ( 肾病综合征 ) 潜在风险的评估结果 在欧洲药品管理局要求将肾病综合征风险列入所有干扰素 β 产品的标签后, 这一问题引起了加拿大卫生部的重视, 实施了一项安全性审查, 评估使用 Avonex 发生肾病综合征的潜在风险 肾病综合征的症状包括肾损害, 如蛋白尿 血蛋白水平降低 胆固醇水平升高和肿胀 Avonex 自 2005 年 12 月起在加拿大销售, 用于治疗某些类型的多发性硬化症, 减轻中枢神经系统损害, 延缓病情恶化 Avonex 为处方药, 每周一次, 肌肉注射给药, 剂量为 30 mg 本次审查中, 仅发现一份使用 Avonex 的多发性硬化症患者发生肾病综合征的加拿大病例 世界卫生组织药品不良反应数据库有 10 例使用干扰素 β-1a 后发生肾病综合征的病例 科学和医学文献中有 7 例与使用干扰素 β 产品有关的肾病综合征病例 另外, 生产企业还提供了一份来自全球安全性数据库的报告, 该报告包含了 9 例与 Avonex 有关的肾病综合征病例 对这些病例进行审查后, 认为肾病综合征可能与使用 Avonex 相关 目前, 加拿大其他干扰素 β 产品 ( 即,Betaseron Rebif 和 Extavia) 的说明书信息中已包含了肾病综合征风险相关信息 所有干扰素 β 药物的欧洲产品说明书均已包含肾病综合征风险的相关信息 因此, 加拿大卫生部认为 Avonex 存在患肾病综合征的潜在风险, 要求生产企业 31 / 33

32 更新该产品在加拿大的说明书信息, 以提示 Avonex 的肾病综合征风险 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 英国警示外用咪康唑与华法林的严重相互作用风险 截至 2016 年 4 月 13 日, 英国药品和医疗产品管理局 (MHRA) 已收到 146 份报告咪康唑与华法林之间可能存在药物相互作用的不良反应报告 ( 黄卡 ) 大多数报告 (128 份,88%) 与咪康唑口腔凝胶剂型有关 最常报告的事件包括国际标准比率增加 (INR,111 份报告 ) 挫伤(21 份 ) 血尿(17 份 ) 和鼻衄 (8 份 ) 在 146 例病例中, 约一半报告了 INR 增加超过 10, 即患者发生出血事件的风险显著升高 ( 长期接受华法林治疗患者的目标 INR 范围通常在 2-3 之间 ) 3 例病例因出血性事件导致死亡 咪康唑与华法林之间潜在的药物相互作用已充分确立, 其作用机制为咪康唑会抑制参与华法林代谢的主要细胞色素 P450 同工酶 (CYP2C9) 的活性, 导致华法林清除减少, 从而使抗凝作用增强 考虑到接受咪康唑和华法林治疗的患者报告的严重出血事件,MHRA 提醒咪康唑与华法林同时使用时, 咪康唑 ( 包括外用凝胶剂型 ) 会增强华法林的抗凝作用, 因此应密切监测抗凝效应, 必要时减小华法林用量 ; 如果患者在使用含咪康唑的药品 ( 包括非处方药 ) 前正在接受华法林治疗, 应告诉医生或药剂师, 如果在治疗期间观察到抗凝作用过强的征象如无法解释的突发性青紫 鼻衄或血尿, 应立即就医 MHRA 正在对有关该相互作用的现有数据进行审查, 以确定是否需要采取进一步的措施来尽可能降低患者的风险 此次审查完成后,MHRA 将根据需要发布进一步建议 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 日本提示含左旋多巴药品的闭角型青光眼风险 ( WHO Pharmaceutical Newsletter ) 2016 年 4 月, 日本厚生劳动省 (MHLW) 和药品医疗器械管理局 (PMDA) 宣布将对含左旋多巴药品的包装说明书进行更新, 以纳入闭角型青光眼的提示信息 左旋多巴用于治疗和预防与帕金森病 / 帕金森综合征有关的症状, 包括运动不能 32 / 33

33 肌肉强直 震颤 日常活动受损 面具脸 步态不稳 语言障碍 姿势异常 身体前倾 脂颜 书写困难 精神症状和多涎等 在日本收到了 2 例使用左旋多巴 / 盐酸苄丝肼复方制剂后发生的闭角型青光眼的病例, 上述病例不能排除与使用药品的因果关系 对现有证据和专家意见进行评估后,MHLW/PMDA 认为有必要对含左旋多巴药品的包装说明书进行修订和更新 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 33 / 33