Microsoft PowerPoint - 脂質代謝2.ppt

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围苗
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1 3. HDL (1) 功能 : 攜帶組織細胞或其他脂蛋白中 unesterified cholesterol 帶至肝臟中代謝 (2) 特性 : 可與肝臟細胞及肝臟以外之細胞結合可能有 HDL 特性之受體, 但是 HDL 亦能以其 apoe 與 LDL receptor 結合, 也就是說 LDL receptor 可辨識 apob-100 及 apoe HDL 可以其 apoa-1 刺激 lecithin : cholesterol acyltransferase (LCAT) 之活性 2007/11/12 楊素卿 1 (3) LCAT 之作用 : 此酵素會把卵磷脂上第二個碳上之脂肪酸游離出, 並接上來自細胞膜或其他脂蛋白的游離脂肪酸, 再將游離膽固醇轉變成膽固醇酯 (4)Cholesterol ester transfer protein (CEPT ;膽固醇酯轉移蛋白 ): 由 LCAT 作用產生的膽固醇酯會經由 CEPT 的轉換蛋白, 迅速地在血漿脂蛋白間交換因此, 由 LCAT 會利用將游離膽固醇轉變成酯化物的方式將膽固醇轉移到非肝臟細胞和其他脂蛋白中膽固醇酯會利用 CETP 從高密度脂蛋白轉到低密度脂蛋白, 另一方面, 膽固醇酯又可以與高密度脂蛋白直接被運送到肝臟, 或是由 HDL 經 CEPT 的轉運利用 LDL 以非直接的方式運送因為,HDL 和 LDL 都可與 LDL (apob, E) 接受體結合 2007/11/12 楊素卿 2 1

2 (5) 在肝臟細胞堆積後, 膽固醇酯酶會將膽固醇酯水解, 並且把這些水解過後生成的游離膽固醇分泌到膽汁中形成膽鹽, 這是身體將膽固醇排出體外的一條重要途徑因此, 高密度脂蛋白特性的影響是從周邊細胞和其他脂蛋白取回膽固醇, 形成酯類, 並且帶回肝臟, 被稱為膽固醇逆向運送 (reverse cholesterol transport) 對於心血管系統的好處是減少膽固醇在血管內皮的沉積量減少脂肪斑塊 (plaque) 形成, 以及減少動脈粥狀硬化的危險性 2007/11/12 楊素卿 3 Nascent HDL ATP-binding cassette protein A1 (ABCA1) SR-B1: HDL receptor 2007/11/12 楊素卿 4 2

3 為 CHOL cycle 為 CHOL 逆向運送 chylomicron CR HTGL: hepatic TG lipase 2007/11/12 楊素卿 5 4. apo (a) (1) 1960 年, 在人類的血清中發現了, 在遺傳上相異的低密度脂蛋白, 這個不同於正常低密度脂蛋白的粒子, 會附加到一個大分子量的獨特標的蛋白質上, 此標的蛋白質稱為本體脂蛋白 a (apolipoprotein a) 或 apo(a), 而整個的脂蛋白粒子則稱為脂蛋白 a 或 LP(a) (2) 並不是所有的人在他們的血清中都會有 LP (a), 與其他脂蛋白比較, 其濃度非常低 2007/11/12 楊素卿 6 3

4 (3) 有許多研究顯示,LP (a) 濃度和動脈粥狀硬化有正相關, 其結構乃是由低密度脂蛋白和 apo(a) 蛋白質聚集而成的, 且具有 Apo B-100 連接粒子 LDL 部分和 apo(a) 是以雙硫鍵, 將 apo(a) 和 ApoB-100 連結 (4) apo(a) 和胞漿素原 (plasminogen), 在結構上非常相似 ( 胺基酸序列相似 ) 胞漿素原是酵素胞漿素未活化的前趨物, 胞漿素可以水解纖維蛋白, 由此可以溶解血塊由此, 雖然 LP(a) 的生理功能還尚未明確定義, 但是推論,LP(a) 在脂質運輸系統和血液凝集系統上佔重要角色 LP(a) 可能以類似胞漿素原的 apo (a) 與纖維蛋白結合, 而將膽固醇送到受傷並要癒合的區域 (5) 許多流行病學的研究顯示,LP(a) 濃度和心肌梗塞有正相關而 LP(a) 在血中的濃度, 不受飲食介入所影響, 對降脂藥只有非常微弱的效應, 遺傳佔的可能性較大 2007/11/12 楊素卿 7 5. apolipoprotein E(apo E) (1) apo E 是 VLDL HDL chylomicron 及 chylomicron remnant 的一個結構成分其生理功能是, 由 LDL recepter 的相關蛋白質和低密度脂蛋白接受器辨識藉由這些接受體交互作用的途徑,apoE 會調節肝臟, 將含有 apoe 的脂蛋白吞噬, 進入肝臟 (2) apoe 有 3 種異構物, 即 E2 E3 以及 E4 其遺傳密碼是以 E2 E3 和 E4 等 3 個對偶基因表示從父母中各遺傳一個單一的對偶基因, 則會有下列 6 種類型其中的一種, 如 :E2.2 E3.2 E3.3 E3.4 E4.2 和 E /11/12 楊素卿 8 4

5 (3) apoe 基因型態對於血漿脂質和心血管疾病的影響的研究顯示,E4 的類型者的血清 LDL 濃度較高, 且會增加心血管疾病發生的危險性單一的 apoe 類型與 LDL-C 的增加 ( 存在於 LDL 部份的膽固醇含量 ) 亦具相關性 LDL-C 增加的順序是 E3.2<E3.3<E4.3 此相關性與多元不飽和脂肪酸對飽和脂肪酸的攝取比值之間無關聯以 E4 對偶基因與心血管疾病的關聯性為基礎, 此對偶基因被認為是粥狀動脈硬化潛伏因子的預測指標 2007/11/12 楊素卿 9 三酸甘油酯之代謝一甘油由 glycerol kinase 作用轉成 glycerol phosphate 後, 進入 glycolytic pathway (glycerol glycerol-3-p DHAP(dihydroxyacteone phosphate) glycolysis) 2007/11/12 楊素卿 10 5

6 二脂肪酸氧化 -oxidation (1) 由 COOH 端開始進行氧化作用 (2) 每次移去一個碳原子 (3) 不需 CoA-SH (4) 不產生 ATP (5) 發生於腦組織以及萌芽植物種子中 (6) 人體以此方式氧化支鏈脂肪酸 (BCFA), 因為位置有 CH3, 因此不能進行氧化作用產物 :(n-1)fatty acid fatty alcohol 2007/11/12 楊素卿 11 -oxidation (1) 由 COOH 端開始進行氧化作用 (2) 每次移去兩個碳原子 (3) 主要功能為產生熱量 (4) 短鏈脂肪酸可直接進入粒線體作用, 而長鏈脂肪酸必須依賴 carnitine 之攜帶才能進入產物 :(n-2)acyl CoA acetyl CoA 2007/11/12 楊素卿 12 6

7 -oxidation (1) 將 -C 原子氧化為 COOH (2) 不移去碳原子 (3) 在內質網中進行, 由羥化酶及 cytochrome P450 催化產物 :, -dicarboxylic acid( 雙羧酸 ) 2007/11/12 楊素卿 13 -oxidation 2007/11/12 楊素卿 14 7

8 脂肪酸的氧化於粒線體進行但是, 脂肪酸和輔酶 A 是不能進入粒線體內膜中的, 必須經由細胞膜的運輸系統此運輸系統的攜帶者是肉鹼 (carnitine), 肉鹼可由人體中的離胺酸 (lysine) 和甲硫胺酸 (methionine) 來合成的, 在肌肉中的濃度很高被活化後的脂肪酸, 經由粒線體膜的細胞質中的轉化酵素, 即肉鹼醯基轉移酶 Ⅰ(carnitine acyltransferaseⅠ; CATⅠ), 以共價鍵結到肉鹼上, 再由位於粒腺體內膜的第二個轉化酵素, 即肉鹼醯基轉移酶 II (carnitine acyltransferase II ; CATII) 釋放脂肪醯基輔酶 A(fatty acyl-coa) 和肉鹼進入粒腺體基質中 2007/11/12 楊素卿 15 Step(3): mitochondria matrix--- 每次去兩個碳原子 (1)double bond 形成 (fatty acyl CoA dehydrogenase)--- 一分子 FADH 2 產生由脂肪醯基輔酶 A 去氫酶催化 (fatty acyl CoA dehydrogenase), 在 α 和 β 碳原子中間形成一個雙鍵有 4 種類似的去氫酶, 每一種對於碳鏈長度的範圍具有特異性 FADH 2 可提供 2 個氫原子給 CoQ, 因此可使 2 個電子進入電子傳遞系統 (electon transport system, ETS),ETS 亦存在於粒線體中在 ETS 中,FADH 2 的氧化作用可產生 2 分子 ATP 參看 figure 6.10 講義 p /11/12 楊素卿 16 8

9 (2) 加上一分子水 (enoyl CoA hydrase or carotonase) 不飽和醯基輔酶 A(unsaturaetd acyl CoA) 接受 1 分子的水, 由烯醇輔酶 A 水合酶 (enoyl CoA hydrase) 催化此反應, 又稱為 carotonase (3) -hydroxyl group 氧化成 ketone( -hydroxyacyl CoA dehydrogenase)--- 一分子 NADH 產生 -hydroxyl group 被氧化生成酮類, 由需 NAD + 的 β- 羥硫輔酶 A 去氫酶 (β-hydroxyacyl CoA dehydrogenase) 催化在 ETS 中,NADH 的氧化作用可生成 3 分子 ATP 2007/11/12 楊素卿 17 (4) -ketoacyl CoA 裂解 ( -ketothiolase or acyl CoA thiolase)--- 一分子 acetyl CoA 以及 (n-2)fatty acid 產生 β-ketoacyl CoA, 經由 β- 酮硫醇酶 (β-ketothiolase, 也叫醯基輔酶 A 硫醇酶 ) 作用後產生裂解, 造成 CoA 會插入裂解的 β 碳原子的位置此反應的產物是乙醯輔酶 A, 和比原來少了 2 個碳, 且被 CoA 活化的飽和脂肪酸反應到此完成一個降解循環, 以上的反應再重覆, 每次循環移走兩個碳原子 2007/11/12 楊素卿 18 9

10 2007/11/12 楊素卿 /11/12 楊素卿 20 10

11 2007/11/12 楊素卿 /11/12 楊素卿 22 11

12 脂肪酸氧化作用的能量獲得 (1) 以 palmitate(16c) 為例, 能產生多少分子之 ATP? 7 次裂解, 產生 7 分子 FADH 2 及 NADH 7 (2+3)= 35ATP 8 分子 acetyl CoA 氧化 8 12=96ATP 活化時消耗 2 分子 ATP -2ATP ATP 產生量 129 分子之 ATP 2007/11/12 楊素卿 23 (2) 不飽和脂肪酸飲食和身體中約一半是不飽和脂肪酸, 因此可提供相當大量由脂質轉變而來的能量不飽和脂肪酸在粒線體中, 也用 β- 氧化作用進行, 以相同方式作用於飽和的部分但是在雙鍵的部分不需要脂肪醯基輔酶 A 去氫酶 (fattyl acyl-coa dehydrogenase), 因為由此反應是使飽和脂肪酸中產生雙鍵, 而不飽和脂肪酸並不需要不飽和脂肪酸需要的是將雙鍵轉於 Δ2 的位置, 才可使烯醇輔酶 A 水合酶 (enoyl-coa hydrase) 繼續之後的氧化作用例如 : 在 3 次 β 氧化作用循環後, 9 單元不飽和脂肪酸雙鍵的位置位於 3 的位置, 必須利用烯醇輔酶 A 轉異構酶 (enoyl-coa transisomerase) 把 3 的雙鍵轉移到 2 的位置, 才可繼續發生水合和後續的反應不飽和脂肪酸氧化後所產生的能量, 少於等長鏈的飽和脂肪酸, 因為不飽和脂肪酸中雙鍵的出現會使得反應跳過脂肪醯基輔酶 A 去氫酶 (fattyl acyl-coa dehydrogenase) 的步驟 ( 反應步驟跳過上述之 Step(2)), 因此少產生一個 FADH 2, 也因此少產生 2 分子 ATP 2007/11/12 楊素卿 24 12

13 (3) 奇數脂肪酸當奇數碳脂肪酸進行 β- 氧化作用, 同樣會產生乙醯輔酶 A, 但是到最後會剩下一分子丙醯基輔酶 A(propionyl CoA) 丙醯基輔酶 A(propionyl-CoA) 的氧化反應需要 biotin 維生素 B 12 作為輔酶因為由這個反應可以生成琥珀醯基輔酶 A(succinyl-CoA), 而琥珀醯基輔酶 A(succinyl-CoA) 可以轉化生成葡萄糖, 因此奇數碳脂肪酸, 是所有脂肪酸中唯一具有升糖性的脂肪酸 2007/11/12 楊素卿 /11/12 楊素卿 26 13

14 酮體合成 (1) 脂肪酸經過 -oxidation 產生之 acetyl CoA 可以進入 TCA cycle, 亦可到肝臟進行酮體合成 (2) acetoacetate 及 -hydroxybutyrate 不會在肝臟內氧化, 而經由血液循環在肝外組織中再形成 acetyl CoA( - hydroxybutyrate dehydrogenase) 2007/11/12 楊素卿 27 (3) 酮體形成只發生於 acetyl CoA 量過多時, 因此飢餓或低醣類飲食時較易發生而當體內飢餓時, 腦及肌肉組織中之酮體可當成熱量之來源 (4) 正常血液中酮體含量極低, 酮體產生過多會產生 ketosis 2007/11/12 楊素卿 28 14

15 2007/11/12 楊素卿 /11/12 楊素卿 30 15

16 脂肪酸之合成 Setp(1): citrate 通過 mitochondria membrane 進入 cytoplasm, 轉變成 acetyl CoA 乙醯輔酶 A 是在粒線體合成, 可以從丙酮酸的氧化作用合成, 或從脂肪酸的氧化作用合成, 或者從一些胺基酸碳骨架的降解作用合成但是, 脂肪酸的合成作用是發生在細胞質中, 而乙醯輔酶 A 無法通過粒線體膜, 所以乙醯輔酶 A 必須先轉為檸檬酸 (citrate) 後才能通過粒線體膜, 進入細胞質而在細胞質中, 檸檬酸裂解酶 (citrate lyase) 會將檸檬酸轉為草醋酸和乙醯輔酶 A 這個反應是需要克氏循環中的檸檬酸合成才可產生逆反應, 而且需要消耗 ATP 2007/11/12 楊素卿 /11/12 楊素卿 32 16

17 2007/11/12 楊素卿 33 Setp(2): 於 cytoplasm 中, 由 acetyl CoA 開始進行脂肪酸合成脂肪酸的合成過程是由起始者分子 - 乙醯輔酶 A 和數個 malonyl CoA 連續性的組合, 而 malonyl CoA 是丙二酸 (malonic acid) 的輔酶 A 衍生物基本上, 脂肪酸中所有的碳均是由乙醯輔酶 A 而來, 因為 malonyl CoA 是由乙醯輔酶 A 和二氧化碳所形成的此合成反應發生於細胞質中, 由乙醯輔酶 A 羧化酶 (acetyl CoA carboxylase) 所催化, 此酵素是一個含有 biotin 當成輔基 (prosthetic group) 的複合型酵素在羧化作用 (carboxylation reactions) 的反應中,biotin 的角色結合羧基進入分子結構中 ATP 的供應會把一個羧基轉給乙醯輔酶 A 2007/11/12 楊素卿 34 17

18 2007/11/12 楊素卿 35 Step(3): 進行 elongation 之前, 必須在 acetyl 以及 malonyl groups 上各接上一個 sulfhydryl group Acetyl CoA 要移去 CoA 接上 ACP, 形成 acetyl ACP Malonyl CoA 也相同 (fatty acid synthase system, acyl carrier protein(acp), condensing enzyme(ce)) 在脂肪合成作用中, 需要酵素形成的複合物, 稱為脂肪酸合成酵素系統 (fatty acid synthase system) 此酵素系統最主要的成分是醯基攜帶蛋白 (acyl carrier protein, ACP) 和縮合酵素 (condensing enzyme, CE), 這兩種酵素都有游離的硫氫基 (-SH group, sulfhydryl group), 會阻止乙醯輔酶 A 和丙二醯輔酶 A 的產生結合反應參看 p /11/12 楊素卿 36 18

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??7.8?g [???e????] Title page 營養生化學 (Nutrition biochemistry) 脂質之消化吸收及代謝楊素卿 (Suh-Ching, Yang) 臺北醫學大學保健營養學系教師連絡方式 : 分機 6553;sokei@tmu.edu.tw 2010/4/1 楊素卿 1 學習目標了解脂質的消化與吸收了解並熟記脂質的代謝 ; 包括 (1) 脂質之運送 (2) 脂蛋白代謝 (3) 三酸甘油酯之代謝