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1 五碳糖磷酸途徑 (pentose phosphate pathway) 別名 HMP pathway (hexose monophosphate pathway); phosphogluconate pathway; Wahrburg-Dickens pathway 2007/11/12 楊素卿 1 意義 (1) 合成許多反應所需之 NADPH+H +, 如 : 脂肪酸及膽固醇之合成 Glucose 6-phosphate + 12NADP + +7H 2 O 6C + 12NADPH + 12H + + H 3 PO 4 (2) 生成核酸 ( 嘌呤或嘧啶 ) 合成所需之 ribose 5-phosphate glucose 6-phosphate + 2NADP + +H 2 O ribose 5-phosphate + C + 2NADPH + 2H /11/12 楊素卿 2 1

2 細胞內部位 (1) 在肝臟 脂肪組織 腎上腺皮質 甲狀腺 睪丸及乳腺中, 磷酸己糖路徑非常活躍 因為骨骼肌對 NADPH 需求有限 ( 脂肪酸合成 ), 且肌肉對於葡萄糖能量代謝的依賴, 所以磷酸己糖路徑在肌肉中的活性較低 (2) ribose 合成路徑存在於需要 ribose 的所有細胞中 (3) 細胞中之細胞質內進行 2007/11/12 楊素卿 3 反應步驟 (P23) (1) 由二個連續的脫氫酶反應開始, 由 6- 磷酸葡萄糖脫氫酶 (glucose-6- phosphate dehydrogenase) 和 6- 磷酸葡萄糖酸脫氫酶 (6-phosphogluconate dehydrogenase) 催化 這二個反應都需要 NADP + 做為輔受質, 以合成 NADPH 做為還原反應的產物 ( 中間反應 :Lactonase) (2) 6- 磷酸葡萄糖酸 (6-phosphogluconate) 之脫羧基反應 (decarboxylation), 形成 5- 磷酸核酮糖 (ribulose 5-phosphate), 再被異構化為其醛糖同分異構物,5- 磷酸核糖 (ribose 5-phosphate) (3) 可經由轉酮酶 (transketolase) 和轉醛醇縮酶 (transaldolase) 反應, 再恢復為磷酸六碳糖 因此磷酸五碳糖再循環, 不會耗費五碳糖, 但是當重覆循環時, 則產生 NADPH 2007/11/12 楊素卿 4 2

3 (4) 代謝路徑中包括脫氫酶反應, 因此由 NADP + 產生 NADPH, 被視為此代謝路徑的氧化反應 (oxidative stage, 圖 4.11 的左側 ) (5) 由轉酮酶 轉醛酶及磷酸六碳糖轉化酶 (hexose phosphate isomerase) 催化磷酸五碳糖形成 6- 磷酸葡萄糖的過程, 為代謝中的非氧化反應 ( 圖 4.11 的右側 ) 轉酮酶和轉醛酶反應的可逆性, 使磷酸六碳糖可不經過氧化反應, 直接轉化為磷酸五碳糖 因此當細胞以較快速度進行複製, 而需要大量磷酸五碳糖以合成核酸時, 可由此過程產生 2007/11/12 楊素卿 5 其 他 蠶豆症 : 與 glucose 6-phosphate dehydrogenase(dhase) 缺乏有關 glucose 6-phosphate DHase 是以 NADP + 作為輔酶, 若此酵素缺乏, 則 NADPH 製造發生困難, 使得 glutathione (GSH) 無法還原,H 2 堆積, 血紅蛋白處於高氧化狀態之氧化壓力之下, 容易引起紅血球細胞膜受損破裂, 出現溶血現象 (hemolysis), 導致溶血性貧血, 又稱為蠶豆症 2007/11/12 楊素卿 6 3

4 酒精在體內之代謝 肝臟是酒精最主要的代謝場所, 當人體攝取酒精性飲料之後, 酒精主要是經由以下幾種酵素系統代謝 : 1. 酒精脫氫酶 (alcohol dehydrogenase, ADH) (1) 位於細胞質中 (2) 當血液中酒精濃度較低時, 酒精主要是經由此酵素的作用進行代謝 此外, 此代謝速率受 NAD + 影響, 因此 NAD + 為此反應速率之限制因子 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + NAD + CH 3 CHO + NADH + H /11/12 楊素卿 7 2. MEOS (micorsomal ethanol oxidizing system); 細胞色素 P450 2E1(cytochrome P450 2E1, CYP 2E1) (1) 位於內質網 (2) 此酵素的活性會受到酒精所誘發 另外, 此酵素亦參與許多藥物以及化學物質之代謝反應 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + NADPH + H + + CH 3 CHO + NADP + + 2H 2 O 2007/11/12 楊素卿 8 4

5 3. 過氧化氫酶 (catalase) (1) 位於過氧化小體 (peroxisome) 內 (2) 此酵素主要功能是催化過氧化氫 (H 2 ) 代謝成水 (H 2 O) 的反應 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + 2H 2 CH 3 CHO + 2H 2 O /11/12 楊素卿 9 4. 黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase, XO) (1) 存在細胞質中 (2) 參與嘌呤 (purine) 代謝之反應, 需要鐵 鉬作為輔因子 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + FAD + 2H 2 O + CH 3 CHO + FADH 2 + 2H /11/12 楊素卿 10 5

6 5. 乙醛脫氫酶 (acetaldehyde dehydrogenase, ALDH) (1) 存在粒線體中 (2) 負責催化乙醛代謝成乙酸的反應 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CHO + NAD + + OH - CH 3 COO - + NADH + H /11/12 楊素卿 /11/12 楊素卿 12 6

7 長期攝取酒精所導致的傷害 (1) 肝細胞中氧化還原 NADH/NAD + 的比值增加 酒精代謝成乙醛及醋酸的過程當中, 需要 NAD + 當成輔酵素, 轉變成 NADH 因此, 長期酒精攝取之下會造成肝細胞中 NADH/NAD + 比值增加, 進而改變肝細胞中的氧化還原平衡, 而使得肝細胞偏向還原狀態 此現象會對身體造成以下的影響 : 2007/11/12 楊素卿 13 a. 脂質代謝之改變 酒精性脂肪肝 長期攝取酒精會促進肝臟中脂質合成以及抑制脂肪酸的代謝, 進而產生肝臟中脂質堆積, 而造成酒精性脂肪肝 因為 NADH /NAD + 的比值增加會造成三羧酸循環中脫氫酵素, 如 :isocitrate dehydrogenase -ketoglutarate dehydrogenase 等酵素之活性降低, 造成整個循環之代謝活性降低 相反地,NADH/ NAD + 的比值增加會使 acetyl CoA carboxylase 活性增加, 促進 Acetyl CoA 轉變成 malonyl CoA, 進而進入脂肪酸合成的生化反應 另外, NADH 之增加亦會使得 glycerophosphate dehydrogenase (GPDH) 活性增加, 促進 dihydroxyacetone phosphate(dhap) 轉變成 glycerol 3-phosphate(glycerol 3-P), 而 glycerol 3-P 因為可以提供脂質合成所需的 glycerol, 其濃度升高則會促進脂質生成 因此, 長期的酒精攝取會使得脂質過度堆積於肝臟, 造成酒精性脂肪肝 2007/11/12 楊素卿 14 7

8 b. 乳酸及尿酸代謝異常 高乳酸血症 高尿酸血症 因長期酒精攝取所造成的 NADH 增加亦會提高 lactate dehydrohenase 活性, 促進乳酸形成, 造成高乳酸血症 (hyperlactic acidemia), 進而引起腎臟功能不全 (kidney malfunction), 間接影響到尿酸排泄, 造成高尿酸血症 (hyperuricemia) 2007/11/12 楊素卿 15 c. 維生素 B 群代謝異常 維生素 B 群缺乏 長期攝取酒精會使得體內大多數的維生素 B 群含量降 低, 尤其是 B 1 其作用機轉有些尚未確定, 但是大 多亦與身體代謝酒精的生化反應有關 2007/11/12 楊素卿 16 8

9 2007/11/12 楊素卿 17 (2) 自由基之過度生成由於肝臟是酒精最主要的代謝場所, 因此, 許多研究均針對酒精對肝臟所造成的氧化傷害進行研究 在動物實驗中, 大白鼠長期投予酒精後, 會增加其肝臟微粒體 (microsome) 中活性氧類 (reactive oxygen species) 自由基的生成, 如 : - H 2 以及 OH - 等 研究指出, 酒精造成活性氧自由基產生的機轉 之一為長期攝取酒精會使微粒體中 NADPH cytochrome P450 reductase 用產生 -, 接著 - 可以經由酵素 SOD 代謝成 H 2, 而 H 2 則是會再經由 Haber-Weiss reaction 而產生, 其作用 機轉如下圖 : 2007/11/12 楊素卿 18 作 9

10 P450-Fe 2+ NADPH P450-Fe 3+ - NADPH-CYT P450 Reductase P450-Fe 3+ EDTA-Fe 2+ EDTA-Fe 3+ OH - - H 2 OH O CH 3 C H OH CH 3 C H CH 3 CH 2 OH H 2 O 細胞色素 P450 產生活性氧自由基之機轉 2007/11/12 楊素卿 /11/12 楊素卿 20 10

11 此外, 在大白鼠以及狒狒的動物實驗中發現, 長期攝取酒精會改變肝細胞中粒線體的微細構造與功能, 而在人體實驗中也有觀察到同樣的情形 粒線體是細胞中重要的胞器之一, 細胞內許多能量代謝的反應均在此胞器中進行, 故粒線體有細胞能量工廠之稱 在正常有氧的狀態下, 肝細胞中 80% 的氧是被粒線 增加 此外, 長期攝取酒精會使粒線體中 降低, 而 cytochrome oxidase 體所利用, 而其中約有 2% 的氧會導致 ROS 的生成, 尤其是和 H 2 因此粒線體是生理上 ROS 產生的重要來源, 而長期攝取酒精則是會使自由基 H 2 和 OH - 在粒線體中的生成量 cytochrome oxidase 2007/11/12 楊素卿 21 的活性 在粒線體呼吸電子傳遞鏈中, 可以使一 分子的氧 ( ) 轉變成二分子的水 (2H 2 O), 反應式如下 : + 4H + + 4e - 2H 2 O - 因此, cytochrome oxidase 的活性降低時, 將使得電子流動 受阻, 進而造成 的生成量增加 因此, 酒精造成粒線 體中活性氧自由基生成量增加的機轉之一, 有可能是酒精造成 cytochrome oxidase 活性降低 所導致 2007/11/12 楊素卿 22 11

12 休息一下, 醣類代謝 完畢 2007/11/12 楊素卿 23 12

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