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1 Title page 營養生化學 (Nutrition biochemistry) 醣類之消化 吸收及代謝 楊素卿 (Suh-Ching, Yang) 臺北醫學大學保健營養學系 教師連絡方式 : 分機 6553;sokei@tmu.edu.tw 2010/4/1 楊素卿 1

2 學習目標 了解醣類的消化與吸收 了解並熟記醣類的代謝 ; 包括 (1) 醣解作用 (2) 三羧酸循環 (3) 肝醣之合成與分解 (4) 酒精代謝 上課時數 :6 小時 ; 張數 :152 張 (25.3 張 / 小時 ) 資料來源 : 營養生化學 ; 華騰出版社 2010/4/1 楊素卿 2

3 上課時數 :6 小時 ; 張數 :153 張 (25.5 張 / 小時 ) 資料來源 : 1 謝明哲等 ; 營養生化學 ; 華騰出版社 2 Gropper SAS et al., Advanced Nutrition and Human Nutrition, Thomson Wadsworth, Whitney EN et al., Understanding Nutrition, West Publication Company (2007). 4 Sizer F et al., Nutrition: Concept and Controversies, Brooks Cole (2005). 5 Mitchell MK, Nutrition Across the Life Span, Waveland Pr Inc (2008). 2010/4/1 楊素卿 3

4 消化消化 部位 消化液 性質 消化酵素 口腔 唾液 saliva 無色 弱酸性弱酸性 ph6.3~6.8 (1)α-amylase Starch dextrin maltose (2)maltase maltose glucose 胃 胃液 gastric juice 無色 酸性酸性 ph1.5~2.0 唾液中之 α-amylase 的最適 ph 為 6.6~6.8, 因此在胃內不作用 小腸 胰液 pancreatic juice 無色 鹼性鹼性 ph8.5 (1)α-amylase Starch dextrin maltose (2)maltase maltose glucose 腸液 intestinal juice 無色 鹼性鹼性 ph8.3 (1)maltase maltose glucose (2)sucrase sucrose glucose+fructose (3)lactase lactose glucose+galactose 2010/4/1 楊素卿 4

5 吸收吸收 口腔 : 不吸收營養素, 但有些藥物可由口腔粘膜吸收胃 : 不吸收一般的營養素, 但有些低分子化合物可由胃粘膜吸收, 如 : 酒精 食鹽或藥 分解成單醣後, 由小腸吸收 吸收速度以吸收速度以 glucose 為 100 時, 小腸 : (1) 分解成單醣後 galactose 為 110,fructose 為 43,mannose 為 19,xylose 為 15, arabinose 為 9 (2) 一般 hexose 藉由 glucose 運輸蛋白 (GLUT) ATP 及 Na +, K + - ATPase 進入小腸粘膜細胞 (3)fructose 不以主動運輸, 而是以促進擴散 (facilitate diffusion) 之方式吸收 (4) 被吸收之單醣經由肝門靜脈進入肝臟 進行各種代謝進行各種代謝 大腸 : 主要是吸水份 2010/4/1 楊素卿 5

6 醣類代謝之意義醣類代謝之意義 (1) 每日攝取 2,000~2,500kcal 的熱量, 其中醣類約佔 60% 但是, 構成身體組成成分中醣類卻佔不到 1% 由此可知, 攝取後之醣類會立即燃燒產生熱量或轉變其他物質 (2) 所有之生物都會分解醣類產生熱量, 以維持生命 其分解作用會在每個細胞中個別產生 其產生之熱量可以維持此細胞之生理活動其產生之熱量可以維持此細胞之生理活動 (3) 體內醣類之分布與攝取量比較之, 非常少 如下 : 體重 60kg 成人肝臟 1,680g. 約 100g 血液 4,600mL.. 約 4g 肌肉 24.0kg.. 約 180g 其他的組織. 約 16g 醣類合計. 約 300g 2010/4/1 楊素卿 6

7 糖解作用 (glycolysis) 一 反應內容及步驟 1. 葡萄糖分解為 2 分子丙酮酸 (pyruvate) 的過程 2. 自丙酮酸丙酮酸後的代謝反應, 取決於氧氣的可獲性, 而被稱為有氧 (aerobic) 或無氧 (anaerobic) 反應 2010/4/1 楊素卿 7

8 糖解作用 (glycolysis) 3. 無氧的環境中, 如氧債 (oxygen debt), 丙酮酸被轉換為乳酸 (lactate) 不同於正常的情況, 通常在劇烈運動後, 肌肉為了滿足其能量的需求, 因此氧氣的需要量會超過可獲量 因而使因而使乳酸乳酸堆積於肌肉細胞, 造成過度運動引起的局部酸痛 然而在無氧環境中, 糖解釋放小量的能量, 幫助肌肉即使在氧債下依舊能維持下依舊能維持 這是無氧反應產生這是無氧反應產生乳酸乳酸的最主要功能 2010/4/1 楊素卿 8

9 糖解作用 (glycolysis) 4. 丙酮酸也可以進行為有氧反應的克氏循環 (Krebs cycle), 在此被完全地氧化為二氧化碳和水 完全的氧化伴隨著較多量的能量釋放, 多數以氧化磷酸化反應 (oxidative phosphorylation) 形成的 ATP 型式 因為糖解酵素作用於因為糖解酵素作用於細胞質細胞質內, 而催化克氏循環克氏循環的酵素位於的酵素位於粒線體粒線體中, 所以丙酮酸一定要進入粒線體粒線體中以氧化中以氧化 2010/4/1 楊素卿 9

10 糖解作用 (glycolysis) 糖解緊接著克氏循環克氏循環的發生 ( 葡萄糖有氧異化 ), 需要大量的氧氣, 一般正常, 處於休息狀態的哺乳類細胞能供應所需的氧氣量 在正常有氧的狀態下, 丙酮酸通常完全地被氧化, 而只形成少量乳酸乳酸 因此, 在能量代謝中, 糖解的最重要功能為提供克氏循環克氏循環完全氧化葡萄糖所需的反應起始條件 5. 在紅血球這種缺乏粒線體粒線體的細胞中, 糖解是唯一提供 ATP 的代謝途徑 2010/4/1 楊素卿 10

11 6. 特定反應的敘述 : 糖解作用 (glycolysis) (1) 六碳糖激酶 (hexokinase) / 葡萄糖激酶 (glucokinase) 的反應消耗 1 mol ATP/mol 葡萄糖 六碳糖激酶 ( 非葡萄糖激酶 ) 被反應產物,6- 磷酸葡萄糖 (glucose 6-phosphate) 負向調控 (hexokinase 與 glucokinase 的差別 ) 參看 p /4/1 楊素卿 11

12 p23 當葡萄糖進入細胞後, 首先被 糖解作用 (glycolysis) hexokinase 磷酸化, 在葡萄糖 第六個碳原子上, 形成磷酸鹽酯 (phosphate ester) 肌肉細胞中, hexokinase 催化磷酸根轉移, 此異位酵素受到反應產物 glucose 6-phosphate 的負向調節 在肝臟, 葡萄糖磷酸化作用 (phosphorylation) 主要受 glucokinase (hexokinase D) 催化 雖然反應產物皆為 glucose 6-phosphate, 但葡萄糖激酶和六碳醣激酶仍有不同 例如, hexokinase 受到 glucose 6- phosphate 負向調節, 但 glucokinase 則否 2010/4/1 楊素卿 12

13 另外,glucokinase 的 Km 值 高 糖解作用 (glycolysis) 於 hexokinase, 這表示當細胞內 葡萄糖濃度明顯增加時 ( 如在一頓富含碳水化合物的飲食後 ), 能以較快的速率將葡萄糖形成磷酸鹽的形式 hexokinase 的 Km 值較低, 即使在一般的葡萄糖濃度下, 仍以最大值的速率進行催化 因此, 當血糖升高時, 肝臟具有降低血糖濃度的能力 再者, 血糖升高刺激胰島素的活性, 而 glucokinase 是由胰島素所誘發的 第一型糖尿病患者由於體內缺乏胰島素, 所 以 glucokinase 的活性 低 於正常值 這導致細胞無法攝入及代 謝葡萄糖 因為活化葡萄糖 ( 磷酸化 ) 需要 ATP, 所以 hexokinase / glucokinase 反應是耗能的 2010/4/1 楊素卿 13

14 糖解作用 (glycolysis) (2) 磷酸葡萄糖異構酶 (glucose 6-phosphate isomerase, 亦稱為己糖磷酸異構酶 (hexose phosphate isomerase) ) 催化同分異構物間的轉換 /4/1 楊素卿 14

15 糖解作用 (glycolysis) (3) 磷酸果糖激酶 (6-phosphofructokinase) 反應是重要 的調節位置, 被 ATP 和檸檬酸 (citrate) 負向調節, 被 AMP 和 ADP 正向調節 /4/1 楊素卿 15

16 (4) 醛縮酶 (aldolase) 反應將二磷酸己糖 (hexose 糖解作用 (glycolysis) bisphosphate), 即 fructose 1,6-bisphosphate 分解為 2 個磷酸三碳糖 (triose phosphate), 即 Glyceraldehyde 3-phosphate 及 dihydroxyacetone phosphate (DHAP) /4/1 楊素卿 16

17 糖解作用 (glycolysis) (5) 磷酸三碳糖異構酶 (triosephosphate isomerase) 催化 glyceraldehyde 3-phosphate 和 dihydroxyacetone phosphate(dha P) 間同質異構物的轉化 在細胞中, 反應會偏向 glyceraldehyde 3-phosphate 的合成 /4/1 楊素卿 17

18 糖解作用 (glycolysis) 其後由 glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase 催化繼續反應, 此時以 NAD+, 形成的 NADH 由氧氣經過粒線體中的電子傳遞鏈, 將之再氧化為 NAD+ 在無氧環境下, 不需氧氣以維持糖解的原因是, 消耗的 NAD+ 可由反應 (11) 補充 /4/1 楊素卿 18

19 糖解作用 (glycolysis) (6) 由磷酸甘油酸激磷酸甘油酸激酶 (phosphoglycerate kinase) 催化的反應, 是其中 ADP 為受質, 被磷酸化 /4/1 楊素卿 19

20 糖解作用 (glycolysis) (7) 磷酸甘油酸變位酶 (phosphoglycerate phosphomutase) 催化將甘油酸第三碳原子上的磷酸根轉移至第二碳原子上 /4/1 楊素卿 20

21 (8) 以烯醇酶 (enolase) 將 2- 磷酸甘油酸鹽 (2- 糖解作用 (glycolysis) phosphoglycerate) 脫氫後, 產生一個雙鍵, 即 phosphoenolpyruvate (PEP) /4/1 楊素卿 21

22 糖解作用 (glycolysis) (9) 反應 8 的產物,PEP 在丙酮酸激酶 (pyruvate kinase) 催 化的反應中, 將磷酸根轉移給 ADP 這是糖解中第二個 ADP 受質磷酸化的位置 /4/1 楊素卿 22

23 糖解作用 (glycolysis) (10) 乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase) 反應將 2 個來自 NADH 和 H + 的氫原子轉移給丙酮酸, 使其還原為乳酸乳酸 在無氧環境下, 此反應產生的 NAD + 可補充反應 (6) 的消耗 需要特別強調, 此一反應在氧債氧債的情況下最為旺盛, 以延長肌肉的活力 在正常有氧的狀況下, 丙酮酸進入進入粒線體粒線體以完全氧化以完全氧化 /4/1 楊素卿 23

24 糖解作用 (glycolysis) 丙酮酸第三個重要的代謝選擇是經轉胺作用 (transamination), 由麩胺酸 (glutamate) 得到一個胺基 (amino group), 而形成丙胺酸 (alanine) 由於丙酮酸也是各種胺基酸異化的產物, 因此成為蛋白質和碳水化合物代謝間重要的連結 alanine transamination + glutamine 2010/4/1 楊素卿 24

25 二 粒線體的膜輸送 (1) 幾乎所有親水性之物質均無法通過粒線體膜, 因此必須有特別之輸送系統 (2) 肌肉或腦部中, 為了使醣解作用中之 NADH 通過, 而有 glycerol phosphate shuttle 此路徑中,NADH+H + 必須轉變成 FADH 2 才能進入電子傳遞鏈 (3) 肝臟 心臟或腎臟中, 為了使醣解作用中之 NADH 通過, 而有 malate-aspartate shuttle 此路徑中,NADH+H + 會再生成, 因此以 NADH+H + 的形式進入電子傳遞鏈 2010/4/1 楊素卿 25

26 肌肉或腦部 粒線體的膜輸送 glycerol phosphate shuttle NADH+H + 必須轉變成 FADH 2 才能進入電子傳遞鏈 2010/4/1 楊素卿 26

27 肝臟 心臟或腎臟 粒線體的膜輸送 malate-aspartate shuttle NADH+H + 會再生成, 因此以 NADH+H + 的形式進入電子傳遞鏈 2010/4/1 楊素卿 27

28 三 電子傳遞鏈 (electron transport chain) 氧化磷酸化反應 (oxidative phosphorylation) (1) 又稱為呼吸鏈 (respiratory chain) (2) 糖解作用 TCA cycle 及脂肪酸 β-oxidation 等途徑所產生之 NADH+H + 或 FADH 2 會經由此路徑生成熱量後, 轉變成 H 2 O 2010/4/1 楊素卿 28

29 電子傳遞鏈 (3) 其反應並非直接進行, 而是由一連串之氧化還原酵素 (cytochrome 類 ) 之作用, 產生電子傳遞之現象, 最後由 H+ 及活性氧活性氧反應而生成 H2O (4) 此時, 用所產生之熱量, 以無機磷將 ADP 磷酸化, 產生 ATP 等高熱量化合物 2010/4/1 楊素卿 29

30 電子傳遞鏈 cytochrome cytochrome cytochrome cytochrome 生成之 ATP 數 (1)NAD + 開始反應時, 產生 ATP 的地方有 3 個, 而 FAD 開始則只有 2 個地方會產生 ATP (2) 於糖解作用或 TCA cycle 所產生 ATP 數之計算時,NAD + 或 FAD 所產生之 ATP 數在此可得到應證 生成之 ATP 數 NADH+H +..3 個 ATP FADH 個 ATP 2010/4/1 楊素卿 30

31 電子傳遞鏈 2010/4/1 楊素卿 31

32 電子傳遞鏈 DH is the NADH dehydrogenase. Cyt is the cytochrome b-c1 complex. Oxid is the cytochrome oxidase complex. The small unlabeled peripheral protein is cytochrome c. The mobile cofactor is ubiquinone/ubihydroquinone. 2010/4/1 楊素卿 32

33 電子傳遞鏈 2010/4/1 楊素卿 33

34 電子傳遞鏈 The electron transport chain (ETC) is located in the inner membrane of the mitochondria. 2010/4/1 楊素卿 34

35 電子傳遞鏈 NADH is the electron donor for the ETC. 2010/4/1 楊素卿 35

36 電子傳遞鏈 Electron donation to the first complex (blue) and hydrogen ion pumping are coupled. 2010/4/1 楊素卿 36

37 電子傳遞鏈 The donated electrons are then passed to the first mobile carrier protein (pink). 2010/4/1 楊素卿 37

38 電子傳遞鏈 The electrons are then passed to the second complex (red). This transfer is again coupled with the pumping of hydrogen ions. 2010/4/1 楊素卿 38

39 電子傳遞鏈 Electrons are then passed to the second mobile carrier protein (purple). 2010/4/1 楊素卿 39

40 電子傳遞鏈 Next, the electrons are transferred to the third complex (orange). 2010/4/1 楊素卿 40

41 電子傳遞鏈 While contained by the third complex, the electrons interact with oxygen and hydrogen ions. 2010/4/1 楊素卿 41

42 電子傳遞鏈 The reaction ends with hydrogen ions, or protons, being pumped across the membrane and the release of water molecules (H2O). 2010/4/1 楊素卿 42

43 電子傳遞鏈 The pumping of protons creates a proton gradient. 2010/4/1 楊素卿 43

44 電子傳遞鏈 The hydrogen ion pumping actions of the ETC are coupled with ATP synthesis. 2010/4/1 楊素卿 44

45 四 糖解作用之意義一般細胞 ( 有氧 ) (1) 細胞機能之維持或增殖時獲得熱量所必須經過的第一階段反應 (2) 在肌肉或腦細胞中 (glycerol phosphate shuttle), 有氧之條件下,1 分子 glucose 產生 6 分子 ATP 及 2 分子 pyruvate( 之後進入 TCA cycle) ( 本身之反應產生 2 分子 ATP, 2(NADH+H + ) 進入電子傳遞鏈中, 可產生 4 分子 ATP, 所以實際產生 6 分子 ATP) (3) 肝臟 心臟或腎臟中,2(NADH+H + ) 被送進 malateaspartate shuttle, 所以可產生 8 分子 ATP 2010/4/1 楊素卿 45

46 肌肉細胞 糖解作用之意義 (1) 肌肉組織為應運動之需求, 必須儲存 1%glycogen (2)glucose 或 glycogen 通常會進行有氧分解作用, 如同上述, 產生 ATP 及 pyruvate( 由 glucose 開始作用產生 6 分子 ATP, 而由 glycogen 開始則是產生 7 分子 ATP) (3) 當激烈運動時, 氧氣不足的情形之下,NADH+H+ 將 pyruvate 還原成 lactic acid, 並產生 ATP( 由 glucose 開始作用產生 2 分子 ATP, 而由 glycogen 開始則是產生 3 分子 ATP) 2010/4/1 楊素卿 46

47 糖解作用之意義 (4) 恢復期時, 在氧氣供應之下,lactic acid 會再氧化成 pyruvate, 其中 20~25% 會進入 TCA cycle 產生熱量, 剩餘之 pyruvate 則會再合成 glycogen (5)lactic acid 產生過量時, 可由血液運至肝臟進行醣質新生作用, 即 Cori cycle (6) 紅血球內無 TCA cycle, 因此 lactic acid 為其醣解作用之最終產物 2010/4/1 楊素卿 47

48 血糖調節 ( 肝臟細胞 ) (1) 肝臟細胞利用醣解作用進行血糖之調節反應 即, 血糖高時, 會轉變成 glycogen 儲存, 相反地, 血糖低時, 儲存之 glycogen 將會分解成 glucose, 以維持血糖 ( 參看 p26) (2) 肌肉中因為缺乏 glucose-6-phosphatase, 不能由 glycogen 轉變成 glucose, 因此, 並不影響血糖 2010/4/1 楊素卿 48

49 Fructose Galactose Mannose 之分解與生合成 (1)Fructose Galactose 及 Mannose 也進入醣解途徑, 進行分解 (2) 三者均會轉變成 2 分子之三碳化合物, 因為消耗 2 分子 ATP, 因此在醣解作用中, 與 glucose 產生同量之 ATP (3) 可利用逆反應在細胞內產生 fructose 和 galactose 2010/4/1 楊素卿 49

50 (4) 果糖轉化為糖解代謝物的方式 : 1 肝外組織 : 利用 hexokinase 直接將 fructose 磷酸化產生 fructose-6- phosphate 此反應較不重要, 因為反應速率慢而且需要高濃度的果糖才能反應 2010/4/1 楊素卿 50

51 2 肝臟組織 果糖轉化為糖解代謝物的方式 果糖激酶 (fructokinase) 只存在於肝細胞中, 催化第一碳原子的磷酸化 可將 fructose 轉變成 fructose 1-phosphate 接著被醛醇縮酶 (aldolase) ( 被稱為醛醇縮酶 B, 以和作用於 fructose1,6-biphosphate 的酵素區別 ) 分解為 DHAP 和甘油醛 (glyceraldehyde) fructose glycolysis fructose-1-phosphate glyceraldehyde 2010/4/1 楊素卿 51

52 果糖轉化為糖解代謝物的方式 glyceraldehyde 可被甘油醛激酶 (glyceraldehyde kinase) 或三碳糖激酶 (triokinase) 催化, 消耗一個 ATP 而形成 3- 磷酸甘油醛 (glyceraldehyde 3-phosphate) 因此果糖可被轉化為糖解作用的中間產物, 進入糖解作用, 參與 pyruvate 的生成和克氏循環克氏循環的氧化 fructose glycolysis fructose-1-phosphate glyceraldehyde 2010/4/1 楊素卿 52

53 (5) 半乳糖轉化為糖解代謝物的方式 : galactose -ATP galactose 1-phosphate UDP-glucose galactose 1-phosphate uridyl transferase + glucose 1-phosphate uridine diphosphate (UDP)-galactose epimerase UDP-glucose galactose 1-phosphate uridyl transferase glucose 1-phosphate glucose 6-phosphate 2010/4/1 楊素卿 53

54 半乳糖轉化為糖解代謝物的方式 1 半乳糖首先被半乳糖激酶半乳糖激酶 (galactokinase) 磷酸化, 在半乳糖第一碳原子上產生磷酸酯 (phosphate ester), 即 1- 磷酸半乳糖 (galactose 1-phosphate) galactose -ATP galactose 1-phosphate 2010/4/1 楊素卿 54

55 半乳糖轉化為糖解代謝物的方式 21- 磷酸半乳糖 (galactose 1-phosphate) 經過中間產物尿苷雙磷酸半乳糖 (uridine diphosphate (UDP)-galactose) 和尿苷雙磷酸葡萄糖 (uridine diphosphate (UDP)-glucose), 轉化為 1- 磷酸葡萄糖 (glucose-1-phosphate) galactose 1-phosphate UDP-glucose galactose 1-phosphate uridyl transferase uridine diphosphate (UDP)-galactose + glucose 1-phosphate 2010/4/1 楊素卿 55

56 半乳糖轉化為糖解代謝物的方式 1- 磷酸半乳糖轉尿苷醯酶 (galactose 1-phosphate uridyl transferase) 將尿苷醯磷酸殘基 (uridyl phosphate residue) 由 UDP- 葡萄糖移轉至 1- 磷酸半乳糖 (galactose 1-phosphate), 生成 1- 磷酸葡萄糖 (glucose 1-phosphate) 和 UDP-galactose galactose 1-phosphate UDP-glucose galactose 1-phosphate uridyl transferase uridine diphosphate (UDP)-galactose + glucose 1-phosphate 2010/4/1 楊素卿 56

57 半乳糖轉化為糖解代謝物的方式 表異構酶 (epimerase) 則將 UDP- 半乳糖轉化為 UDP- 葡萄糖, 再被前面提到的 galactose 1-phosphate uridyl transferase 反應, 轉化為 1- 磷酸葡萄糖, 或由肝醣合成酶作用而合成肝醣 UDP- 半乳糖經過一系列的反應, 由 UDP-glucose 生成 1- 磷酸葡萄糖, 再成為 6- 磷酸葡萄糖, 以此形式進入糖解反應 uridine diphosphate (UDP)-galactose epimerase UDP-glucose galactose 1-phosphate uridyl transferase glucose 1-phosphate glucose 6-phosphate 2010/4/1 楊素卿 57

58 pentose phosphate pathway(ppp) 之中繼點 (1) 產生核酸合成所需之 pentose (2) 供給各種生合成所需之 NADH+H +, 由 glucose-6-phosphate 進入 PPP PPP 2010/4/1 楊素卿 58

59 脂質代謝之中繼點 脂質合成所需之 glycerol 由醣解作用中之 DHAP 提供 glycerol 代謝時, 亦進入醣解作用 glycerol glycerol-3-phosphate 2010/4/1 楊素卿 59

60 胺基酸代謝之中繼點 (1) 丙胺酸去胺基之後, 轉變成 pyruvate, 也可產生逆反應 (2) 醣解作用中有特定胺基酸代謝之進入點 2010/4/1 楊素卿 60

61 五 醣解作用中 ATP 之生成由 glucose 開始 ( 有氧 ) glucose 2pyruvate+6 分子 ATP 或 8 分子 ATP malate-aspartate shuttle 6ATP glycerol phosphate shuttle 4ATP 2010/4/1 楊素卿 61

62 由 glucose 開始 ( 無氧 ) 醣解作用中 ATP 之生成 glucose 2 lactic acid+ 2 分子 ATP 2010/4/1 楊素卿 62

63 六 綜合整理 別名 出發物質 生成物質 ( 分子數 ) 生成 ATP 數 反應式 EM(P)pathway Embden- Meyerhof- (Parnas) pathway Glucose(1 分子 ) 無氧 lactic acid (2 分子 ) 有氧 pyruvate (2 分子 ) 肌肉 :2 分子 ATP 肌肉 腦 : 6 分子 ATP 肝 心 腎 : 8 分子 ATP C 6 H 12 O 6 2C 3 H 6 O 3 +2ATP C 6 H 12 O 6 +O 2 2C 3 H 6 O 3 +2H 2 O +6(8)ATP 2010/4/1 楊素卿 63

64 三羧酸循環 TCA cycle(tricarboxylic acid cycle) 一 TCA cycle 之意義 (1) 亦稱為克氏循環 (Krebs cycle) 或檸檬酸循環 (citric acid cycle), 為體內能量代謝的中心 (2) 可視為一般或最終的異化途徑, 因為醣類 脂質及胺基酸的產物皆可進入此循環, 被完全氧化為二氧化碳和水, 並釋放能量 (3) 製造最多 ATP 之路徑 2010/4/1 楊素卿 64

65 (4) 在粒線體粒線體之基質 (matrix) 進行 三羧酸循環 (5) 發生於循環中的氧化反應, 事實上是脫氫脫氫反應, 是由酵素催化將 2 個氫原子移至一個接受受質, 如 NAD+ 或 FAD 因為循環的酵素, 和電子傳遞鏈的酵素和載體都被分隔於粒線體內, 所以還原受質 NADH 和 FADH2 迅速地經由電子傳遞鏈被再氧化 2010/4/1 楊素卿 65

66 二 詳細反應三羧酸循環 (1) 丙酮酸連結細胞質的糖解作用和粒線體的克氏循環連結細胞質的糖解作用和粒線體的克氏循環 在細胞質的糖解作用中,1 分子葡萄糖形成 2 分子丙酮酸 之後, 丙酮酸被運送至粒線體粒線體內, 經脫羧作用脫羧作用形成 2 個乙醯輔酶 A 和 2 分子二氧化碳 另外, 乙醯輔酶 A 亦可由脂肪酸代謝或某些胺基酸而來 4I 表示丙酮酸脫氫酶 (pyruvate dehydrogenase) 反應 /4/1 楊素卿 66

67 三羧酸循環 這個反應是一種複合體 (complex), 需要一個多酵素系統和各式輔因子, 稱為丙酮酸脫氫酶複合體 (pyruvate dehydrogenase complex) 輔因子包括輔因子包括輔酶輔酶 A (CoA) TPP (thiamine pyrophosphate) Mg+2 NAD+ FAD 及 lipoic aicd 因此這個複合體的活性需要四種維生素 : 泛酸 (CoA 的成份之一 ) 硫胺硫胺 菸鹼素菸鹼素及核黃素核黃素 2010/4/1 楊素卿 67

68 三羧酸循環 酵素包括丙酮酸脫羧酶 (pyruvate decarboxylase), 雙羥類脂酸脫氫酶 (dihydrolipoyl dehydrogenase), 和雙羥類脂酸轉乙醯酶 (dihydrolipoyl transacetylase) 這個複合體以 NAD + 作為氫原子最終的接受者, 進行丙酮酸的脫羧基作用和脫氫反應 因為經由電子傳遞鏈再氧化 NADH, 以氧化磷酸化產生 3 個 ATP 這個反應被乙醯輔酶 A 和 NADH 負向調節, 被 ADP 和 Ca +2 正向調節 2010/4/1 楊素卿 68

69 三羧酸循環輔酶 A (CoA) TPP (thiamine pyrophosphate) Mg +2 NAD + FAD 及 lipoic aicd 丙酮酸脫羧酶 (pyruvate decarboxylase) 雙羥類脂酸脫氫酶 (dihydrolipoyl dehydrogenase) 雙羥類脂酸轉乙醯酶 (dihydrolipoyl transacetylase) 2010/4/1 楊素卿 69

70 三羧酸循環 (2) 克氏循環開始於乙醯輔酶 A 和草醋酸鹽 (oxaloacetate) 的反應, 乙醯輔酶 A 和草醋酸鹽經檸檬酸合成酶 (citrate synthase) 催化, 產生檸檬酸 (citrate) (1) /4/1 楊素卿 70

71 三羧酸循環 (3) 檸檬酸同分異構化形成異檸檬酸異檸檬酸 (isocitrate) 的過程中, 順 - 烏頭酸 (cis-aconitate) 為中間產物 此一反應由 aconitate hydratase(aconitase) 催化, 脫氫 ( 水 ) 後再進行立體位置相反的水合作用, 造成羥基移位至相臨的碳原子上 (2 3) (hydratase 包括 dehydrase 和 hydrase) /4/1 楊素卿 71

72 三羧酸循環 (4) 克氏循環中四個脫氫反應的第一個反應為異檸檬酸脫氫酶反應 (4) /4/1 楊素卿 72

73 三羧酸循環 (5) α- 酮戊二酸 (α-ketoglutarate, α-kg) 的脫羧基和脫氫反應, 完 全相同於需要複合酵素和輔因子的丙酮酸脫氫酶複合物反應於需要複合酵素和輔因子的丙酮酸脫氫酶複合物反應 α- KG dehydrogenase 反應以 NAD+ 作為氫原子接受者, 第二碳原子以二氧化碳的形式被移除 pyruvate dehydrogense isocitrate dehydrogenase 及 α-kg dehydrogenase 反應以二氧化碳的形式, 將一個丙酮酸的三個碳原子移除 (5) 2010/4/1 楊素卿 73 5

74 三羧酸循環 (6) 能量被保留於琥珀醯基輔酶 A (succinyl CoA) 的硫醯鍵 (thioester bond) 由琥珀酸硫激酶 (succinyl thiokinase, kinase or ligase) 水解此一鍵結, 所釋放出的能量, 可使鳥糞嘌呤核苷二磷鹽 (guanosine diphosphate, GDP) 以無機磷磷酸化 產生的 GTP 是一個如 ATP 的高能量磷酸苷 (phosphate anhydride) 化合物 (6) /4/1 楊素卿 74

75 三羧酸循環 (7) 琥珀酸脫氫酶反應以 FAD 取代 NAD+ 作為氫原子接受者 FADH2 經電子傳遞鏈被再氧化 (7) (8) 丁烯二酸酶 ( 延胡索酸酶,fumarase or hydratase) 將水分子水分子加在丁烯二酸 (fumarate) 的雙鍵上, 以形成蘋果酸鹽 (malate) (8) /4/1 7 楊素卿 75

76 三羧酸循環 (9) 蘋果酸 (malate) 轉化為草醋酸鹽的反應結束了克氏循環 由蘋 果酸脫氫酶 (malate dehydrogenase) 催化的脫氫反應中,NAD+ 作為氫原子的接受者 這是循環中第四個產生還原受質和釋放能量的反應 (9) (10) 葡萄糖完全氧化為二氧化碳和水, 其平衡式為 : C6H12O6 + 6O2 6CO2 + 6H2O + 能量 /4/1 楊素卿 76

77 三 ATP 之產生 三羧酸循環 (1) 糖解作用, 葡萄糖 2 個丙酮酸的反應, 以受質磷酸化形成 2 個 ATP (2) 丙酮酸 乙醯輔酶 A,pyruvate dehydrogenase complex 反應形成的 1 個 NADH,3 個 ATP (3) 粒線體內, 丙酮酸脫氫酶反應產生 1 個 NADH, 其一用以丙酮酸氧化, 以氧化磷酸化產生 3 個 ATP 2010/4/1 楊素卿 77

78 三羧酸循環 (4) 在克氏循環中, 氧化 1 莫耳乙醯輔酶 A, 總共產生 12 個 ATP 產生的反應以反應編號表示如下 : 43 個 ATP 5 3 個 ATP 61 個 ATP ( 以 GTP 形式 ) 72 個 ATP 93 個 ATP, 共 12 個 ATP 2 莫耳乙醯輔酶 A/ 莫耳葡萄糖 = 24 個 ATP 再加上 2 分子丙酮酸 2 分子乙醯輔酶 A 的 3 2=6 個 ATP, 總共 30 個 ATP (5) 因此, 糖解加上克氏循環, 1 莫耳葡萄糖完全氧化, 可形成 36 或 38 個 ATP 2010/4/1 楊素卿 78

79 四 與其他營養素之關聯 三羧酸循環 草醋酸鹽之生成 (1) 草醋酸鹽可以直接由丙酮酸丙酮酸形成形成 這個反應由這個反應由丙酮酸羧化酵素 (pyruvate carboxylase) 催化, 表示於 4J 此反應需要二氧化碳此反應需要二氧化碳 ATP 以及生物素生物素 丙酮酸轉化為草醋酸鹽的反應稱為修復的過程, 因為要將草醋酸鹽草醋酸鹽儲存於循環中儲存於循環中 丙酮酸羧化酵素被乙醯輔酶 A 正向調節, 因此增加草醋酸鹽的形成以回應乙醯輔酶 A 數量的增加 biotin 2010/4/1 楊素卿 79

80 glycolysis Phosphoenolpyruvic acid 11 pyruvate 10 三羧酸循環 Oxaloacetic acid 2010/4/1 楊素卿 80

81 三羧酸循環 (2) 糖尿病病人因為醣類代謝不良, 使得丙酮酸轉變成草醋酸鹽之反應降低, 因而造成草醋酸鹽草醋酸鹽不足, 無法進入克氏循環 而且乙醯輔酶 A 之合成也不足, 因而加速脂肪酸脂肪酸的氧化, 增加乙醯輔酶 A 之生成 而在草醋酸鹽不足的情況之下, 無法進入克氏循環, 而造成乙醯輔酶 A 堆積 乙醯輔酶 A 無法進入克氏循環之結果, 會引起乙醯輔酶 A 進入酮體酮體合成路徑, 而使得糖尿病人的血液中酮體濃度上升, 嚴重時會造成酮酸中毒 2010/4/1 楊素卿 81

82 與脂肪酸代謝之關聯 三羧酸循環 (1) 脂肪酸分解後產生 acetyl CoA, 由此進入醣類之代謝 1 分子 acetyl CoA 可產生 12 個 ATP (2) 由醣類合成脂質時, 以 acetyl CoA 為原料 2010/4/1 楊素卿 82

83 與胺基酸代謝之關聯 三羧酸循環 (1) 胺基酸要產生熱量時, 經轉胺作用及脫胺作用後會形成 keto acid, 進入醣類代謝路徑 (2) 因為胺基酸構造不同, 進入醣類之接點亦不相同, 如 : α-ketoglutaric acid succinyl CoA fumaric acid 及 oxaloacetic acid 等 2010/4/1 楊素卿 83

84 五 綜合整理 三羧酸循環 別名 出發物質 生成物質 ( 分子數 ) 生成 ATP 數 Citric acid cycle Krebs cycle pyruvate (1 分子 ) 有氧 3CO 2 +5[H 2 ] 5[H 2 ] 包括 : 1 分子 pyruvate 產生 15 個 ATP ( 其中 12 個 ATP 為 NADH 2.4 電子傳遞鏈產生 ) *pyruvate 分解成 CO 2 及 H 2 O 的過程 FADH 2..1 NADH FADH GTP /4/1 楊素卿 84

85 反應式 細胞內部位 三羧酸循環必要之輔酶 C 3 H 4 O 3 +3H 2 O+5[O] 3CO 2 +5H 2 +15ATP ATP 為 NADH 或 FADH 2 在電子傳遞鏈內氧化所產 生, 加上自身反應中所產 生的 1 分子 GTP 粒線體之基質 (matrix) NAD FAD CoASH TDP(TPP) lipoic acid 2010/4/1 楊素卿 85

86 肝醣之合成與分解肝醣之合成與分解 一 肝醣之合成 (glycogenesis)(glucose glycogen) (1) 肝醣合成作用在肝臟或肌肉組織進行 (2) 其合成步驟如下 : glucose glycogen glycogen synthase glucose 6-phosphate glucose 1-phosphate UDP-glucose 2010/4/1 楊素卿 86

87 (3) 詳細反應 : 肝醣之合成 1 當葡萄糖進入細胞後, 首先被 hexokinase 磷酸化, 在葡萄 糖第六個碳原子上, 形成磷酸鹽酯 (phosphate ester) 肌肉細 胞中, hexokinase 催化磷酸根轉移, 此異位酵素受到反應產 物 glucose 6-phosphate 的負向調節 在肝臟, 葡萄糖磷酸化 作用 (phosphorylation) 主要受 glucokinase (hexokinase D) 催 化 雖然反應產物皆為 glucose 6-phosphate, 但葡萄糖激酶 和六碳醣激酶仍有不同 例如, hexokinase 受到 glucose 6- phosphate 負向調節, 但 glucokinase 則否 2010/4/1 楊素卿 87

88 另外,glucokinase 的 Km 值 高 肝醣之合成 於 hexokinase, 這表示當細胞內葡 萄糖濃度明顯增加時 ( 如在一頓富含碳水化合物的飲食後 ), 能以較快的速率將葡萄糖形成磷酸鹽的形式 hexokinase 的 Km 值較低, 即使在一般的葡萄糖濃度下, 仍以最大值的速率進行催化 因此, 當血糖升高時, 肝臟具有降低血糖濃度的能力 再者, 血糖升高刺激胰島素的活性, 而 glucokinase 是由胰島素所誘發的 第一型糖尿病患者由於體內缺乏胰島素, 所以 glucokinase 的 活性 低 於正常值 這導致細胞無法攝入及代謝葡萄糖這導致細胞無法攝入及代謝葡萄糖 因為 活化葡萄糖 ( 磷酸化 ) 需要 ATP, 所以 hexokinase / glucokinase 反應是耗能的 2010/4/1 楊素卿 88

89 肝醣之合成 2 在磷酸葡萄糖變位酶 (phosphoglucomutase) 催化下, 磷酸根由葡萄糖第 6 個碳原子轉移至第一個碳原子上 2010/4/1 楊素卿 89

90 肝醣之合成 3 在代謝中, 有時核苷三磷酸 (nucleoside triphosphates) 具有活 化物質 (activating substance) 的功能 水解尿核苷三磷酸鹽 (uridine triphosphate) 的 α-β- 磷酸酐鍵 (α-β-phosphate anhydride bond) 所產生的能量, 使尿核苷三磷酸鹽 (uridine triphosphate) 和 1- 磷酸葡萄糖 (glucose 1-phosphate ) 形成尿苷雙磷酸葡萄糖 (uridine diphosphate glucose, UDP-glucose) 2010/4/1 楊素卿 90

91 肝醣之合成 4 葡萄糖以尿苷雙磷酸葡萄糖尿苷雙磷酸葡萄糖的型式併入肝醣的型式併入肝醣 這個反應由這個反應由肝醣合成酶 (glycogen synthase) 催化, 並且需要一些已組成的肝醣先趨物 (glycogen primer), 使葡萄糖連接其上 肝醣先趨物是一個稱為肝醣原 (glycogenin) 的蛋白質 Glycogenin 除當成前驅物, 其第一個葡萄糖殘基以共價鍵和其連接, 也催化其他葡萄糖殘基的連接, 形成由 8 個單位構成的長鏈 當肝醣合成酶繼續作用, 則延長肝醣鏈 Glycogenin 在肝醣合成中的角色如圖 4.6b 2010/4/1 楊素卿 91

92 肝醣之合成 2010/4/1 楊素卿 92

93 肝醣之合成 5 肝醣合成酶具有活性形式 ( 去磷酸化 (dephosphorylated)), 和另一活性較低的形式 ( 磷酸化 phosphorylated) 胰島素藉刺激胰島素藉刺激肝醣合成酶肝醣合成酶去磷酸化, 以促進肝醣合成反應 肝醣合成酶肝醣合成酶的反應, 是胰島素促進肝醣合成的主要影響目標 2010/4/1 楊素卿 93

94 消耗 2 分子 ATP 肝醣之合成 2010/4/1 楊素卿 94

95 肝醣之合成 6 肝醣分子中, 支鏈結構很重要, 因為支鏈增加肝醣的溶解性和密實度密實度 支鏈也提供許多非還原性的末端, 使葡萄糖殘基可被切斷後, 做為能量 肝醣合成酶無法形成支點的 α-1,6 鍵結, 因此需要分支酵素 (branching enzyme) 將主要肝醣鏈末端的寡醣片段, 移到鏈上第六碳原子的羥基上 肝醣合成的整個路徑, 和大部分的合成反應一樣, 消耗能量, 因為每一分子葡萄糖耗用一個 ATP ( 反應 1) 和一個尿苷三磷酸 (UTP) ( 反應 2) 71 分子 glucose 要合成 glycogen 時, 需要 2 分子 ATP(UTP 之熱量與 ATP 相同 ) 2010/4/1 楊素卿 95

96 肝醣之合成 消耗 2 分子 ATP 2010/4/1 楊素卿 96

97 二 肝醣之分解 (glycogenolysis)(glycogen glucose) (1) glycogen 分解成 glucose 之反應在肝臟肝臟進行進行 (2) glycogen 分離出 1 分子 glucose 不需要消耗 ATP 2010/4/1 楊素卿 97

98 (3) 詳細反應 :(Fig 4.8) 肝醣之分解 1 肝醣可以依身體的能量需求, 有系統地由肝醣支鏈的末端一次切斷一個殘基, 進入能量釋放反應途徑 分解肝醣為一個 1- 磷酸葡萄糖的葡萄糖單位稱為肝醣分解 連續地由肝醣釋放個別的葡萄糖單位是磷酸分解 (phosphorolysis) 的過程, 藉加入磷酸根而切斷配糖鍵 (glycosidic bond) 一次這種斷鍵的反應, 產生 1- 磷酸葡萄糖和剩餘一條少一個葡萄糖殘基的肝醣鏈和剩餘一條少一個葡萄糖殘基的肝醣鏈 此一反應由肝醣磷酸化酶 (phosphorylase) 催化, 是荷爾蒙和異位酵素調節代謝的重要位置 2010/4/1 楊素卿 98

99 肝醣之分解 肝醣磷酸化酶具有磷酸化活性形式, 磷酸化酶 a (phosphorylase a), 和磷酸化非活性形式, 磷酸化酶 b (phosphorylase b) 這兩種形式的轉換, 由其他能使磷酸化酶連接和移除磷酸根的酵素所調控 催化磷酸化酶 b 磷酸化, 使成為磷酸化酶 a 活性形式的酵素為磷酸化酶 b 激酶 (phosphorylase b kinase) 自活化型磷酸化酶 a 移除磷酸根, 產生不活化型磷酸化酶 b 的酵素, 稱為磷酸化酶 a 磷酸酶 (phosphorylase a phosphatase) 所以, 肝醣分解為 1- 磷酸葡萄糖的速率決定於這些酵素的相對活性 2010/4/1 楊素卿 99

100 肝醣之分解 2010/4/1 楊素卿 100

101 肝醣之分解 2 雖然肝醣磷酸化肝醣磷酸化酶 (glycogen phosphorlyase) 可切斷 α-1.4 醣苷鍵, 但無法水解 α-1.6 的鍵結 所以這個酵素沿著肝醣分子直鏈的部分, 反覆作用, 直到作用於形成 α-1.6 支點的葡萄糖殘基的位置 12 in liver and muscle cells 3 Only in liver, because muscle cells lack glucose 6-phosphatase 2010/4/1 楊素卿 101

102 肝醣之分解 (4) 肌肉組織中, 因缺乏 glucose 6-phosphotase (glucose 6- phosphate glucose), 肌肉中 glycogen 並不會轉變成 glucose 所以, 肌肉組織不可以調節血糖 (5) 磷酸化酶活性的調節和的調節和共價調節 (covalent regulation) 有關, 即磷酸化 - 去磷酸化調節, 也和異位調節 (allosteric regulation) 有關 2010/4/1 楊素卿 102

103 肝醣之分解肝醣分解受到荷爾蒙的調節, 稱為共價調節 (covalent regulation), 其中最重要的是由胰臟分泌的升糖激素 (glucagons), 和腎上腺髓質的一種兒茶酚胺荷爾蒙 (catecholamine hormone), 即腎上腺素 (adrenaline, epinephrine) 可促進 glycogen 分解 這二種荷爾蒙這二種荷爾蒙皆經由提高 camp 後, 促進 (phosphorylase b kinase) 活性, 使 phosphorylase b(inactive) 轉成 phosphorylase a (active), 進而刺激肝醣分解 這些荷爾蒙在調節葡萄糖的釋放和儲存的功能, 和胰島素胰島素是相反的 Glucagon, epinephrine camp 2010/4/1 楊素卿 103

104 肝醣之分解 異位調節 (allosteric regulation) 則受 AMP 及 ATP 的影響, 兩者競爭異位結合位置 (allosteric site), 可以維持不活化的磷酸化酶 b 和活化的磷酸化酶 b 間的平衡狀態 AMP 可使活化型磷酸化酶 b 增加, 而 ATP 則是有利於不活化型磷酸化酶 b 的合成 AMP, ATP 2010/4/1 楊素卿 104

105 肝醣之分解 AMP, ATP Glucagon (liver), Epinephrine (muscle) camp 2010/4/1 楊素卿 105

106 肝醣之分解 2010/4/1 楊素卿 106

107 肝醣之分解 2010/4/1 楊素卿 107

108 肝醣之分解 2010/4/1 楊素卿 108

109 glycogen 2pyruvate+ 7 分子 ATP 或 9 分子 ATP 肝醣之分解 2010/4/1 楊素卿 109

110 肝醣之分解 glycogen 2 lactic acid+ 3 分子 ATP 2010/4/1 楊素卿 110

111 肝醣之分解 Glycogen ( 構成 glycogen 之 1 分子 glucose) 無氧 lactic acid (2 分子 ) 有氧 pyruvate (2 分子 ) 肌肉 : 3 個 ATP 肌肉 腦 : 7 個 ATP 肝 心 腎 : 9 個 ATP C 6 H 12 O 6 2C 3 H 6 O 3 +3ATP C 6 H 12 O 6 +O 2 2C 3 H 6 O 3 +2H 2 O+7(9)ATP 2010/4/1 楊素卿 111

112 五碳糖磷酸途徑 (pentose phosphate pathway) 別名 HMP pathway (hexose monophosphate pathway); phosphogluconate pathway; Wahrburg-Dickens pathway 2010/4/1 楊素卿 112

113 意義 五碳糖磷酸途徑 (1) 合成許多反應所需之 NADPH+H +, 如 : 脂肪酸及膽固醇之合成 Glucose 6-phosphate + 12NADP + +7H 2 O 6CO NADPH + 12H + + H 3 PO 4 (2) 生成核酸 ( 嘌呤或嘧啶 ) 合成所需之 ribose 5-phosphate glucose 6-phosphate + 2NADP + +H 2 O ribose 5-phosphate + CO 2 + 2NADPH + 2H /4/1 楊素卿 113

114 細胞內部位 五碳糖磷酸途徑 (1) 在肝臟 脂肪組織脂肪組織 腎上腺皮質腎上腺皮質 甲狀腺甲狀腺 睪丸及乳腺中, 磷酸己糖路徑非常活躍 因為骨骼肌對 NADPH 需求有限 ( 脂肪酸合成 ), 且肌肉對於葡萄糖能量代謝的依賴, 所以磷酸己糖路徑在肌肉中的活性較低 (2) ribose 合成路徑存在於需要 ribose 的所有細胞中 (3) 細胞中之細胞質細胞質內進行內進行 2010/4/1 楊素卿 114

115 反應步驟 五碳糖磷酸途徑 (1) 由二個連續的脫氫酶反應開始, 由 6- 磷酸葡萄糖脫氫酶 (glucose-6-phosphate dehydrogenase) 和 6- 磷酸葡萄糖酸脫氫酶 (6- phosphogluconate dehydrogenase) 催化 這二個反應都需要 NADP + 做為輔受質, 以合成 NADPH 做為還原反應的產物 ( 中間反應 :Lactonase) 2010/4/1 楊素卿 115

116 五碳糖磷酸途徑 (2) 6- 磷酸葡萄糖酸 (6-phosphogluconate) 之脫羧基反應 (decarboxylation), 形成 5- 磷酸核酮糖 (ribulose 5-phosphate), 再被異構化為其醛糖同分異構物, 5- 磷酸核糖 (ribose 5-phosphate) 2010/4/1 楊素卿 116

117 (3) 可經由轉酮酶 (transketolase) 和轉醛醇縮酶 (transaldolase) 反應, 再恢復為磷酸六碳糖 因此磷酸五碳糖再循環, 不會耗費五碳糖, 但是當重覆循環時, 則產生 NADPH 五碳糖磷酸途徑 2010/4/1 楊素卿 117

118 五碳糖磷酸途徑 (4) 代謝路徑中包括脫氫酶脫氫酶反應, 因此由 NADP + 產生 NADPH, 被視為此代謝路徑的氧化反應 ( 圖 4.11 的左側 ) (5) 由轉酮酶轉酮酶 轉醛酶轉醛酶及磷酸六碳糖轉化酶 (hexose phosphate isomerase) 催化磷酸五碳糖形成 6- 磷酸葡萄糖的過程, 為代謝中的非氧化非氧化反應 ( 圖 4.11 的右側 ) 2010/4/1 楊素卿 118

119 五碳糖磷酸途徑 轉酮酶和轉醛酶轉醛酶反應的可逆性, 使磷酸六碳糖可不經過氧化反應, 直接轉化為磷酸五碳糖 因此當細胞以較快速度進行複製, 而需要大量磷酸五碳糖以合成核酸時, 可由此過程產生 2010/4/1 楊素卿 119

120 其 他 蠶豆症 : 與 glucose 6-phosphate dehydrogenase(dhase) 缺乏有關 glucose 6-phosphate DHase 是以 NADP + 作為輔酶, 若此酵素缺乏, 則 NADPH 製造發生困難, 使得 glutathione (GSH) 無法還原,H 2 O 2 堆積, 血紅蛋白處於高氧化狀態之氧 2 2 化壓力之下, 容易引起紅血球細胞膜受損破裂, 出現溶血現象 (hemolysis), 導致溶血性貧血, 又稱為蠶豆症 2010/4/1 楊素卿 120

121 酒精在體內之代謝酒精在體內之代謝 肝臟是酒精最主要的代謝場所, 當人體攝取酒精性飲料之後, 酒精主要是經由以下幾種酵素系統代謝 : 1. 酒精脫氫酶 (alcohol dehydrogenase, ADH) (1) 位於細胞質中 (2) 當血液中酒精濃度較低時, 酒精主要是經由此酵素的作用進行代謝 此外, 此代謝速率受 NAD + 影響, 因此 NAD + 為此反應速率之限制因子 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + NAD + CH 3 CHO + NADH + H /4/1 楊素卿 121

122 酒精在體內之代謝 2. MEOS (micorsomal ethanol oxidizing system); 細胞色素 P450 2E1(cytochrome P450 2E1, CYP 2E1) (1) 位於內質網 (2) 此酵素的活性會受到酒精所誘發 另外, 此酵素亦參與許多藥物以及化學物質之代謝反應 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + NADPH + H + + O 2 CH 3 CHO + NADP + + 2H 2 O 2010/4/1 楊素卿 122

123 3. 過氧化氫酶 (catalase) 酒精在體內之代謝 (1) 位於過氧化小體 (peroxisome) 內 (2) 此酵素主要功能是催化過氧化氫 (H 2 O 2 ) 代謝成水 (H 2 O) 的反應 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + 2H 2 O 2 CH 3 CHO + 2H 2 O + O /4/1 楊素卿 123

124 4. 黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase, XO) 酒精在體內之代謝 (1) 存在細胞質中 (2) 參與嘌呤 (purine) 代謝之反應, 需要鐵 鉬作為輔因子鉬作為輔因子 (3) 代謝途徑如下 : CH 3 CH 2 OH + FAD + 2H 2 O + O 2 CH 3 CHO + FADH 2 + 2H 2 O /4/1 楊素卿 124

125 5. 乙醛脫氫酶 (acetaldehyde dehydrogenase, ALDH) (1) 存在粒線體中 (2) 負責催化乙醛代謝成乙酸的反應 (3) 代謝途徑如下 : 酒精在體內之代謝 CH 3 CHO + NAD + + OH - CH 3 COO - + NADH + H /4/1 楊素卿 125

126 酒精在體內之代謝 2010/4/1 楊素卿 126

127 長期攝取酒精所導致的傷害長期攝取酒精所導致的傷害 (1) 肝細胞中氧化還原 NADH/NAD + 的比值增加 酒精代謝成乙醛及醋酸的過程當中, 需要 NAD + 當成輔酵素, 轉變成 NADH 因此, 長期酒精攝取之下會造成肝細胞中 NADH/NAD + 比值增加, 進而改變肝細胞中的氧化還原平衡, 而使得肝細胞偏向還原狀態 此現象會對身體造成以下的影響 : 2010/4/1 楊素卿 127

128 a. 脂質代謝之改變 酒精性脂肪肝 長期攝取酒精所導致的傷害 長期攝取酒精會促進肝臟中脂質合成以及抑制脂肪酸的代謝, 進而產生肝臟中脂質堆積, 而造成酒精性脂肪肝 因為 NADH /NAD + 的比值增加會造成三羧酸循環中脫氫酵素, 如 :isocitrate dehydrogenase α-ketoglutarate dehydrogenase 等酵素之活性降低, 造成整個循環之代謝活性降低 相反地,NADH/ NAD + 的比值增加會使 acetyl CoA carboxylase 活性增加, 促進 Acetyl CoA 轉變成 malonyl CoA, 進而進入脂肪酸合成脂肪酸合成的生化反應 2010/4/1 楊素卿 128

129 長期攝取酒精所導致的傷害 另外, NADH 之增加亦會使得 glycerophosphate dehydrogenase (GPDH) 活性增加, 促進 dihydroxyacetone phosphate (DHAP) 轉變成 glycerol 3-phosphate(glycerol 3-P), 而 glycerol 3-P 因為可以提供脂質合成所需的 glycerol, 其濃度升高則會促進脂質生成 因此, 長期的酒精攝取會使得脂質過度堆積於肝臟, 造成酒精性脂肪肝 2010/4/1 楊素卿 129

130 b. 乳酸及尿酸代謝異常 長期攝取酒精所導致的傷害 高乳酸血症 高尿酸血症高尿酸血症 因長期酒精攝取所造成的 NADH 增加亦會提高 lactate dehydrohenase 活性, 促進乳酸形成, 造成高乳酸血症 (hyperlactic acidemia), 進而引起腎臟功能不全 (kidney malfunction),, 間接影響到尿酸排泄, 造成高尿酸血症 (hyperuricemia) 2010/4/1 楊素卿 130

131 長期攝取酒精所導致的傷害 c. 維生素 B 群代謝異常 維生素 B 群缺乏 長期攝取酒精會使得體內大多數的維生素 B 群含量降低, 尤其是 B 1 其作用機轉有些尚未確定, 但是大多亦與身體代謝酒精的生化反應有關 2010/4/1 楊素卿 131

132 長期攝取酒精所導致的傷害 2010/4/1 楊素卿 132

133 (2) 自由基之過度生成 長期攝取酒精所導致的傷害 由於肝臟是酒精最主要的代謝場所, 因此, 許多研究均針對酒精對肝臟所造成的氧化傷害進行研究 在動物實驗中, 大白鼠長期投予酒精後, 會增加其肝臟微粒體 (microsome) 中活性氧類 (reactive oxygen species) 自由基的生成, 如 : O 2 - H 2 O 2 以及 OH - 等 研究指出, 酒精造成活性氧自由基產生的機轉 之一為長期攝取酒精會使微粒體中 NADPH cytochrome P450 reductase 用產生 O 2 -, 接著 O 2 - 可以經由酵素 SOD 代謝成 H 2 O 2, 而 H 2 O 2 則是會再經由 Haber-Weiss reaction 而產生, 其作用 機轉如下圖 : 作 2010/4/1 楊素卿 133

134 長期攝取酒精所導致的傷害 P450-Fe 2+ NADPH P450-Fe 3+ O 2 O 2 - NADPH-CYT P450 Reductase P450-Fe 3+ O 2 EDTA-Fe 2+ EDTA-Fe 3+ OH - O 2 - H 2 O 2 OH O CH 3 C H OH CH 3 C H CH 3 CH 2 OH O 2 H 2 O 細胞色素 P450 產生活性氧自由基之機轉 2010/4/1 楊素卿 134

135 長期攝取酒精所導致的傷害 2010/4/1 楊素卿 135

136 長期攝取酒精所導致的傷害 在大白鼠以及狒狒的動物實驗中發現, 長期攝取酒精會改變肝細胞中粒線體的微細構造與功能, 而在人體實驗中也有觀察到同樣的情形 粒線體是細胞中重要的胞器之一, 細胞內許多能量代謝的反應均在此胞器中進行, 故粒線體有細胞能量工廠之稱 在正常有氧的狀態下, 肝細胞中 80% 的氧是被粒線體所利 用, 而其中約有 2% 的氧會導致 ROS 的生成, 尤其是 O - 增加 此外, 長期攝取酒精會使粒線體中 降低, 而 cytochrome oxidase 的活性 在粒線體呼吸電子傳遞鏈中, 可以使一 分子的氧 (O 2 ) 轉變成二分子的水 (2H 2 O), 反應式如下 : O 2 + 4H + + 4e - 2H 2 O 2010/4/1 楊素卿 136 O 2 和 H 2 O 2 因此粒線體是生理上 ROS 產生的重要來源, 而長期攝取酒精則是會使自由基 H 2 O 2 和 OH - 在粒線體中的生成量 cytochrome oxidase

137 長期攝取酒精所導致的傷害 因此, cytochrome oxidase 的活性降低時, 將使得電子流動 受阻, 進而造成 的生成量增加 因此, 酒精造成粒線 體中活性氧自由基生成量增加的機轉之一, 有可能是酒精造成 O 2 cytochrome oxidase 活性降低 所導致 2010/4/1 楊素卿 137

138 Pyruvate dehydrogenase complex Pyruvate dehydogenase & Pyruvate decarboxylase 2010/4/1 楊素卿 138

139 oxidatively decarboxylates pyruvate 2010/4/1 楊素卿 139

140 In mammals, especially human 2010/4/1 楊素卿 140

141 Pyruvate Dehydrogenase Complex... catalyzes the Oxidative Decarboxylation of an alpha-keto acid (pyruvate) 3 enzymes : 60 proteins subunits A. pyruvate decarboxylase B. lipoamide reductase transacetylase (reductase) C. dihydrolipoyl dehydrogenase 2010/4/1 楊素卿 141

142 Mechanism of Action of PDH Complex A : pyruvate decarboxylase - thiamine pyrophosphate TPP removes COOH from pyruvate leaving 2 carbon fragment that binds the acyl fragment to the S-TPP. B : lipomide reductase transacetylase - lipoate 2 carbon acyl group is transferred to one lipoamide arm, and then to the other, to position it for CoASH transfer. C : dihydrolipoyl dehydrogenase- CoASH, FAD, NAD + acyl group is transferred to CoASH; the reduced lipoamides transfers 2010/4/1 楊素卿 142

143 In yeast and other microorganisms, glucose is converted to pyruvate by glycolysis, just and in mammals, but the pyruvate is decarboxylated to yield acetaldehyde, and then reduced to ethanol. The reaction catalyzed by pyruvate decarboxylase utilizes thiamine pyrophosphate, TPP, as a coenzyme. 2010/4/1 楊素卿 143

144 Summary 醣解作用 (glycolysis) Lactic acid lactate dehydrogenase 2010/4/1 楊素卿 144

145 Summary 粒線體的膜輸送 glycerol phosphate shuttle malate-aspartate shuttle 2010/4/1 楊素卿 145

146 Summary 電子傳遞鏈 cytochrome cytochrome cytochrome cytochrome 2010/4/1 楊素卿 146

147 Summary 三羧酸循環 pyruvate Acetyl CoA Mitochondria Matrix Mitochondria Inner membrane 2010/4/1 楊素卿 147

148 Summary 肝醣之合成 2010/4/1 楊素卿 148

149 Summary 肝醣之分解 2010/4/1 楊素卿 149

150 Summary 五碳糖磷酸途徑 2010/4/1 楊素卿 150

151 Summary 酒精在體內之代謝 2010/4/1 楊素卿 151

152 Summary 長期攝取酒精所導致的傷害 2010/4/1 楊素卿 152

153 休息一下, 醣類代謝醣類代謝 完畢 2010/4/1 楊素卿 153