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1 762 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (7): 中 国 药 典 含 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 的 中 药 品 种 与 用 药 安 全 汤 俊 1*, 服 部 征 雄 2 (1. 武 汉 大 学 药 学 院, 组 合 生 物 合 成 与 新 药 发 现 教 育 部 重 点 实 验 室, 湖 北 武 汉 ; 2. 日 本 富 山 大 学 和 汉 医 药 学 综 合 研 究 所, 日 本 富 山 ) 摘 要 : 吡 咯 里 西 啶 类 生 物 碱 是 一 类 分 布 广 泛 的 天 然 有 毒 生 物 碱, 存 在 于 许 多 中 草 药 中, 一 些 品 种 还 被 历 版 中 国 药 典 所 收 载 为 了 掌 握 中 国 药 典 (2010 版 ) 中 含 这 类 生 物 碱 的 中 药 品 种 的 收 载 情 况, 本 文 进 行 了 系 统 的 整 理 和 分 析 ; 同 时, 结 合 该 类 生 物 碱 的 研 究 现 状 及 本 实 验 室 一 些 最 新 研 究 数 据, 探 讨 安 全 性 问 题 与 对 策 结 果 发 现 新 版 药 典 一 部 现 存 9 种 药 材 品 种 ( 不 包 括 饮 片 ) 含 有 肝 毒 吡 咯 里 西 啶 类 生 物 碱, 并 涉 及 数 十 种 成 方 制 剂 ; 由 于 大 多 数 品 种 缺 乏 该 类 成 分 的 安 全 限 量 检 查, 其 潜 在 的 用 药 风 险 可 能 被 忽 视 建 议 开 展 相 关 基 础 研 究 和 进 行 毒 性 评 价, 从 而 进 一 步 提 升 相 关 品 种 的 安 全 性 控 制 水 平, 为 临 床 安 全 用 药 提 供 保 障 关 键 词 : 中 国 药 典 ; 中 药 ; 吡 咯 里 西 啶 类 生 物 碱 ; 安 全 限 量 ; 安 全 性 控 制 中 图 分 类 号 : R917 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : (2011) Pyrrolizidine alkaloids-containing Chinese medicines in the Chinese Pharmacopoeia and related safety concerns TANG Jun 1*, HATTORI Masao 2 (1. Key Laboratory of Combinatorial Biosynthesis and Drug Discovery, College of Pharmacy, Wuhan University, Wuhan , China; 2. Institute of Natural Medicine, University of Toyama, Toyama , Japan) Abstract: It has been well-known that many medicinal plants used in traditional Chinese medicine contain hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids (HPAs), and some even have been recorded in many editions of the Chinese Pharmacopoeia (ChP). In order to clarify the current status of these PAs-containing Chinese materia medica and proprietary Chinese formulae, the ChP 2010, the newest version, and the related safety issues were thoroughly investigated and analyzed on the current advances in research. Total nine crude drugs (not including the processed slices) were found to contain HPAs, which may be present in tens of Chinese proprietary drugs prepared with these crude drugs. Because of the lack of the alkaloid limitation in most monographs, their potential threats to human health may be underestimated. For this reason, attention should be drawn to the importance of the issue. The key point is to conduct the basic studies immediately on these PA-containing herbal plants or products, whose possible hazards need to be carefully assessed. Further efforts should also be made to elevate the criteria for quality control and ensure the drugs safety in clinic for human health. Key words: Chinese Pharmacopoeia; Chinese medicine; pyrrolizidine alkaloid; exposure limit; safety control 收 稿 日 期 : 基 金 项 目 : 武 汉 大 学 引 进 人 才 科 研 启 动 基 金 项 目 ( ). * 通 讯 作 者 Tel: , Fax: , tangj0205@hotmail.com

2 汤 俊 等 : 中 国 药 典 含 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 的 中 药 品 种 与 用 药 安 全 763 中 华 人 民 共 和 国 药 典 ( 简 称 中 国 药 典 ) [1, 2010 版, 已 于 2010 年 10 月 1 日 起 正 式 实 施 2] 新 版 药 典 收 载 品 种 新 增 和 修 订 的 数 量 在 历 版 中 最 多, 前 期 的 基 础 研 究 使 中 药 标 准 的 可 控 性 科 学 性 和 合 理 性 进 一 步 提 升 值 得 注 意 的 是 药 典 一 部 较 前 版 新 增 了 32 项 毒 性 成 分 检 查, 即 增 加 了 许 多 中 药 品 种 有 毒 成 分 的 检 测 并 规 定 了 其 限 量, 以 降 低 可 能 的 药 物 不 良 反 应 和 用 药 风 险, 凸 显 了 对 中 药 安 全 性 问 题 的 重 视 其 中, 千 里 光 项 下 规 定 药 材 中 不 得 含 有 阿 多 尼 弗 林 碱 (adonifoline) 或 其 含 量 不 得 超 过 0.004%, 这 是 因 为 该 成 分 是 一 种 有 毒 的 吡 咯 里 西 啶 类 生 物 碱 (pyrrolizidine alkaloids, PAs) [2 4] PAs 是 一 类 分 布 广 泛 的 植 物 性 毒 素, 大 多 具 有 肝 毒 性 [5 8] 该 类 成 分 可 通 过 传 统 草 药 茶 剂 谷 物 功 能 性 食 品 或 食 物 链 的 传 递, 如 : 奶 制 品 蜂 蜜 禽 蛋 或 肉 类 等 被 人 类 摄 食, 导 致 中 毒 甚 至 死 亡, 已 引 起 世 界 各 国 食 品 与 药 品 监 管 及 研 究 机 构 的 高 度 关 注 [7 13] 近 些 年 来, 我 国 学 术 界 已 在 含 PAs 中 草 药 的 基 原 化 学 成 分 分 析 方 法 毒 理 学 以 及 流 行 病 学 等 方 面 进 行 了 研 究, 并 初 步 了 解 PAs 在 许 多 中 草 药 及 其 相 关 食 品 中 的 存 在 及 对 人 类 健 康 的 危 害, 还 有 学 者 呼 吁 采 取 相 应 的 对 策 [14 26] 目 前, 已 有 个 别 品 种 ( 如 千 里 光 ), 从 资 源 成 分 毒 理 药 ( 毒 ) 代 动 力 学 以 及 质 量 控 制 方 法 研 究 直 到 成 为 法 定 标 准, 进 行 了 大 [4, 量 而 细 致 的 研 究 工 作 17 22] 但 是, 大 部 分 品 种 因 缺 乏 详 尽 的 研 究, 未 能 建 立 有 效 的 控 制 方 法, 使 得 本 版 药 典 仍 然 收 载 了 一 些 含 有 PAs 成 分 但 缺 少 安 全 限 量 规 定 的 品 种, 为 临 床 应 用 留 有 隐 患 为 此, 本 文 对 有 关 品 种 进 行 了 整 理, 对 其 用 药 风 险 进 行 了 探 讨, 以 期 为 后 续 安 全 性 评 价 研 究 标 准 制 定 等 提 供 参 考 1 PAs 与 中 草 药 PAs 的 种 类 众 多, 据 统 计, 植 物 来 源 的 PAs 类 成 [7, 8, 分 已 至 660 种 18] PAs 分 子 结 构 上 主 要 由 千 里 光 次 碱 (necine base) 和 千 里 光 酸 (necic acid) 组 成, 两 者 形 成 酯 类 根 据 千 里 光 次 碱 的 结 构, PAs 的 结 构 类 型 可 达 21 种 [5], 其 中 5 种 为 1, 2 位 具 有 不 饱 和 键 的 PAs, 即 (+)-retronecine otonecine (+)-heliotridine (+)-crotanecine 和 ( )-supinidine ( 图 1) PAs 常 见 有 两 种 类 型, 分 别 为 retronecine 型 和 otonecine 型 值 得 注 意 的 是 retronecine 型 PAs 常 以 N- 氧 化 物 的 形 式 在 植 物 中 贮 藏 [11] 常 见 的 酯 类 结 构 类 型 包 括 : 无 酯 基 取 代 类 7- 位 或 9- 位 单 酯 取 代 类 7, 9- 二 酯 取 代 开 环 类 11 元 大 环 双 酯 类 12 元 大 环 双 酯 类 13 元 大 环 双 酯 类 等 研 究 表 明, 1, 2 位 双 键 结 构 是 PAs 产 生 毒 性 的 前 提, 同 时 有 无 酯 基 取 代 也 很 关 键 同 时 满 足 两 种 条 件 的 PAs 往 往 具 有 较 强 的 肝 毒 性, 故 又 称 肝 毒 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 (hepatotoxic PAs, HPAs), 如 retronecine 型 的 野 百 合 碱 (monocrotaline) 和 otonecine 型 的 [5, 6, 15, 24, 25] clivorine, 经 大 量 研 究 表 明 均 有 明 显 的 肝 毒 性, 而 且 还 可 能 具 有 肺 脏 毒 性 遗 传 毒 性 神 经 毒 性 和 胚 胎 毒 性 等, 这 些 毒 性 与 PAs 的 结 构 和 性 质 有 关 且 因 动 物 种 属 个 体 的 差 异 而 不 同 [5 8, 24] 图 2 列 举 了 目 前 研 究 较 多 且 毒 性 较 大 的 几 种 HPAs 的 化 学 结 构 及 其 急 性 毒 性 指 标 (LD 50 ) [4, 5, 24, 25] LD 50 除 有 特 别 标 注 外, 均 为 腹 腔 给 予 雄 性 大 鼠 后 的 测 定 值 图 1 1, 2 位 不 饱 和 千 里 光 次 碱 的 基 本 结 构 类 型 含 有 PAs 的 植 物 种 类 繁 多, 据 报 道, 全 世 界 约 有 3% 的 有 花 植 物 ( 约 种 ) 含 有 PAs, 主 要 集 中 于 菊 科 豆 科 和 紫 草 科 中 [10, 27] 此 外, PAs 还 通 过 食 物 链 在 某 些 非 哺 乳 类 动 物, 如 : 鳞 翅 目 昆 虫 体 内 积 累, 并 经 过 生 物 转 化 后 发 挥 信 息 素 及 抵 御 天 敌 等 作 用 [28] 同 样, 膜 翅 目 的 蜜 蜂 对 PAs 类 成 分 的 耐 受 性 也 较 强 (50 μg/ 只 ), 因 此 许 多 含 有 PAs 的 植 物 对 蜜 蜂 的 拒 食 作 用 有 限, 导 致 PAs 通 过 蜜 蜂 采 食 该 类 植 物 花 粉 和 花 蜜 在 蜂 蜜 中 积 蓄 [10, 11] 需 要 指 出 的 是, 蜂 蜜 作 为 一 正 式 中 药 品 种 已 在 多 版 中 国 药 典 中 收 载 [2] 据 Roeder [8] 的 调 查 显 示, 在 我 国 用 于 中 药 材 的 药 用 植 物 中 有 38 种 含 有 HPAs, 而 据 我 国 学 者 的 统 计 此 数 字 可 达 50 种, 详 细 介 绍 可 参 阅 相 关 的 专 著 与 综 述 [5, 14, 15, 27, 29] 2 HPAs 的 代 谢 与 毒 性 大 量 的 实 验 与 临 床 观 察 发 现 HPAs 的 毒 性 多 发 生 于 肝 脏, 如 大 量 暴 露 时 可 导 致 急 性 中 毒, 其 典 型 特 征 为 肝 小 静 脉 闭 塞 病 (HVOD), 或 称 肝 窦 阻 塞 综 合 征 (SOS), 而 长 期 少 量 摄 入 HPAs 则 造 成 慢 性 毒 性, 表 现 为 肝 巨 细 胞 症 和 肝 纤 维 化 [5 7, 19, 26] 但 从 细 胞 水 平 的 实 验 来 看 多 数 HPAs 原 形 的 细 胞 毒 活 性 并 不 大 [6, 30] 由 于 肝 脏 集 中 了 生 物 体 最 为 丰 富 的 药 物 代 谢 酶 ( 如

3 764 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (7): 图 2 一 些 常 见 肝 毒 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 的 结 构 及 其 LD 50 值 细 胞 色 素 P450 酶 类 ), 故 推 测 HPAs 主 要 经 过 代 谢 产 生 毒 性 后 来 的 研 究 证 实 了 HPAs 代 谢 致 毒 的 假 说, 即 目 前 大 多 数 学 者 所 认 同 的 HPAs 毒 性 是 由 其 特 殊 的 吡 咯 代 谢 物 或 称 代 谢 吡 咯 (metabolic pyrroles) [5, 产 生 24] 其 特 殊 性 在 于 与 其 他 代 谢 产 物 ( 图 3) 相 比 具 有 不 同 的 特 点 : 其 一, 化 学 性 质 极 为 活 泼, 且 反 应 具 有 不 可 逆 性, 是 毒 性 产 生 的 根 源, 这 一 点 可 从 化 [5, 学 方 法 合 成 的 化 学 吡 咯 推 知 31] ; 其 二, 极 难 从 肝 组 织 或 血 浆 中 直 接 检 测, 或 者 只 能 测 得 其 次 生 毒 性 代 谢 物 (secondary toxic metabolites) [23 26] 作 者 在 大 鼠 体 内 实 验 中 也 发 现, 某 些 来 源 于 肝 微 粒 体 代 谢 的 次 生 毒 性 代 谢 物 (7-GSH-DHR) 可 在 血 浆 中 检 出 这 种 特 性 或 可 解 释 为 什 么 大 多 数 HPAs 的 毒 性 靶 器 官 首 先 在 肝 脏 而 非 其 他 组 织, 正 是 因 为 极 少 的 代 谢 吡 咯 或 者 仅 仅 那 些 活 性 较 低 的 次 生 毒 性 代 谢 物 能 游 离 于 肝 外 而 成 为 可 循 环 代 谢 物 (circulating metabolites) 代 谢 吡 咯 的 产 生 主 要 取 决 于 肝 P450s 的 代 谢 活 化 作 用, 其 过 程 涉 及 一 系 列 的 电 子 传 递 反 应 导 致 在 PAs 分 子 的 双 稠 吡 咯 环 上 加 一 个 氧 原 子, 形 成 C-3 或 C-8 位 的 羟 基 ( 如 retronecine 型 PAs); 由 于 该 氧 化 中 间 物 极 不 稳 定, 极 易 脱 水 形 成 高 亲 电 性 的 脱 氢 PAs, 即 为 吡 咯 代 谢 物 ( 或 初 级 毒 性 代 谢 物 ); otonecine 型 的 PAs 经 脱 甲 基 后 以 相 似 的 途 径 脱 氢 化 ( 图 3) 吡 咯 代 谢 物 生 成 后 即 进 入 细 胞 质 基 质 中, 一 部 分 与 其 中 含 巯 基 氨 基 酸 小 分 子 肽 类 蛋 白 质 酶 以 及 RNA 等 一 些 重 要 生 命 物 质 抑 或 细 胞 亲 核 体 发 生 反 应, 一 部 分 则 迅 速 降 解, 形 成 一 系 列 的 次 生 毒 性 代 谢 物, 如 : 组 织 结 合 吡 咯 (tissue-bound pyrroles) 谷 胱 甘 肽 吡 咯 结 合 物 ( 如 7-GSH-DHR) 吡 咯 醇 (dehydroretronecine, DHR) 等 这 些 反 应 导 致 了 肝 细 胞 在 解 毒 中 又 不 断 的 中 毒, 其 不 可 逆 性 最 终 造 成 肝 细 胞 功 能 紊 乱 坏 [5, 6, 死 直 至 组 织 损 伤 24] 肺 脏 是 某 些 HPAs ( 如 野 百 合 碱 ) 致 毒 的 另 一 个 重 要 的 靶 器 官, 表 现 为 肺 动 脉 高 压 和 肺 静 脉 闭 塞 症, 其 原 因 亦 与 吡 咯 代 谢 物 有 关, 但 其 产 生 的 机 制 是 否 归 于 肺 脏 还 是 与 肝 脏 代 谢 有 关 以 及 吡 咯 代 谢 物 又 如 何 从 肝 转 运 至 肺 部 等 尚 不 太 清 [11, 楚, 仍 有 待 于 阐 明 32] 进 一 步 的 研 究 还 发 现, 如 在 长 期 暴 露 的 情 形 下, HPAs 的 吡 咯 代 谢 物 还 能 进 入 细 胞 核 与 碱 基 以 共 价 结 合, 从 而 破 坏 DNA 的 结 构 或 形 成 DNA 交 联 (cross-linking) 和 DNA 蛋 白 复 合 物 [11, 24, (DPCs), 诱 导 基 因 的 突 变 乃 至 癌 变 33] 研 究 显 示, 这 种 与 DNA 交 联 的 能 力 与 PAs 的 结 构 有 关, 以 图 2 所 示 的 几 种 化 合 物 为 例, 依 次 为 seneciphylline > riddelliine > retrorsine > senecionine > monocrotaline > retronecine [24] 值 得 注 意 的 是, 一 些 HPAs 可 能 不 经 代 谢 产 生 毒 性, 如 clivorine 在 体 内 毒 性 可 能 存 在 直

4 汤 俊 等 : 中 国 药 典 含 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 的 中 药 品 种 与 用 药 安 全 765 图 3 HPAs 体 内 代 谢 活 化 与 解 毒 途 径 [25, 接 和 代 谢 致 毒 的 双 重 机 制 30], 其 中 前 者 涉 及 了 某 种 如 线 粒 体 介 导 的 细 胞 凋 亡 通 路 或 与 氧 化 损 伤 机 制 有 关 [34] 版 中 国 药 典 一 部 中 含 HPAs 的 中 药 品 种 及 用 药 安 全 表 1 列 出 了 现 版 药 典 一 部 中 收 载 的 明 确 含 有 HPAs 的 药 材 及 其 成 方 制 剂 其 中, 包 括 蜂 蜜 有 正 式 收 录 的 药 材 品 种 6 种 ( 其 中 4 个 品 种 含 有 饮 片 ); 另 附 录 收 录 了 3 种, 共 计 植 物 种 类 10 种 由 表 1 可 知, 款 冬 花 紫 草 ( 软 紫 草 ) 成 方 用 药 较 为 普 遍 前 者 归 于 止 咳 祛 痰 药, 常 与 紫 菀 合 用 [35] 紫 草 多 用 于 清 热 凉 血 抗 炎 解 毒, 其 成 方 用 药 亦 较 多, 药 典 品 种 既 有 内 服 又 有 外 用, 几 乎 各 占 一 半 ; 此 外, 紫 草 ( 包 括 滇 紫 草 ) 还 用 于 婴 幼 儿 药 品 中 ( 表 1) 这 两 种 药 材 均 含 有 HPAs 类 成 分 [8] 其 中, 款 冬 花 中 千 里 光 宁 (senecionine) 的 含 量 可 至 0.001% (g/g) [8] 如 按 药 典 规 定 的 最 低 用 量 (5 g) 计 算, 一 次 服 药 后 该 成 分 的 摄 入 量 可 达 50 μg; 如 按 治 疗 支 气 管 哮 喘 的 用 量 [35], 每 日 的 摄 入 量 为 180 μg, 均 远 高 于 德 国 政 府 设 定 的 安 全 限 量 (1 μg) 同 样, 千 里 光 也 有 类 似 的 问 题 [8] 现 版 药 典 规 定 了 阿 多 尼 弗 林 碱 的 限 量 为 0.004%, 按 此 计 算, 即 使 药 材 用 量 为 15 g ( 药 典 规 定 为 15~30 g), 该 成 分 的 每 日 摄 入 量 可 达 600 μg 但 是, 根 据 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 国 际 化 学 品 安 全 规 划 署 (IPCS) 的 推 算, PAs 拟 产 生 HVOD 的 每 日 最 低 剂 量 为 15 μg kg 1 体 重 [22], 以 上 PAs 的 暴 露 水 平 可 计 算 如 下 : 以 60 kg 的 成 人 重 量 和 千 里 光 宁 计, 款 冬 花 最 高 为 3 μg kg 1 ; 以 阿 多 尼 弗 林 碱 计, 千 里 光 为 10 μg kg 1 (15 g 用 量 ), 似 均 未 超 出 IPCS 推 算 的 最 小 致 毒 剂 量 然 而, 若 大 量 或 过 量 使 用 千 里 光 ( 30 g), 则 总 PAs 的 暴 露 量 很 可 能 达 到 或 超 过 IPCS 的 毒 性 限 量 ; 再 则, 以 上 药 材 中 PAs 的 含 ( 限 ) 量 是 以 药 典 标 准 或 文 献 的 数 值 为 参 照, 由 于 PAs 的 含 量 随 药 材 的 产 地 采 收 期 或 贮 藏 时 间 的 变 化 而 不 同, 而 且, 在 中 成 药 或 复 方 中 含 PAs 的 药 材 经 炮 制 煎 煮 或 与 其 他 药 材 混 合 制 剂 后, 其 有 毒 PAs 成 分 可 能 发 生 改 变 或 含 量 的 变 化, 因 此 很 难 保 证 临 床 用 药 HPAs 含 量 在 安 全 限 量 之 内 事 实 上, 随 产 地 不 同 而 含 有 不 同 PAs 的 药 材 相 当 普 遍, 研 究 表 明 陕 西 太 白 山 产 千 里 光 不 含 有 阿 多 尼 弗 林 碱, 而 含 有 千 里 光 宁 千 里 光 菲 灵 和 克 氏 千 里 光 碱 等 9 种 HPAs [21] ; 一 些 含 PAs 的 药 材 经 煎 煮 后 其 所 含 PAs 可 大 量 富 集, 如 大 猪 屎 豆 水 提 取 物 中 野 百 合 碱 含 量 提 高 了 近 5 倍 [36] ;

5 766 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (7): 表 版 中 国 药 典 中 含 HPAs 的 中 药 品 种. : 现 版 药 典 中 无 相 关 成 方 制 剂 ; a: 另 有 饮 片 ; b: 药 典 附 录 收 载 ; c: 与 紫 菀 合 用 方 ; d: 同 属 多 种 植 物 含 有 HPAs, 推 测 该 种 亦 含 有 ; e: 外 用 ; f: 据 调 查, 分 布 于 欧 美 各 国 含 PAs 的 蜜 源 植 物 包 括 有 : 蓝 蓟 属 (Echium) 琉 璃 苣 属 (Borago) 千 里 光 属 (Senecio) 泽 兰 属 (Eupatorium) 的 植 物 等, 我 国 尚 不 清 楚 ; g: 同 属 多 种 植 物, 如 单 叶 佩 兰 (E. japonicum Thunb.) 华 泽 兰 (E. chinensis L.) 轮 叶 泽 兰 (E. lindleyanum DC.) 和 大 麻 叶 泽 兰 (E. cannabinum L.) 作 为 其 地 方 习 用 [8] 品, 除 轮 叶 泽 兰 ( 野 马 追 ) 外, 均 有 含 HPAs 的 报 道 品 名 拉 丁 名 来 源 主 要 HPAs 成 分 成 方 制 剂 千 里 光 a 款 冬 花 a, g 佩 兰 a 野 马 追 a 紫 草 Senecionis Scandentis Herba 菊 科 千 里 光 属 千 里 光 (Senecio scandens Buch. -Ham. ex D. Don) 的 地 上 部 分 Senecionine; Seneciphylline; Adonifoline 千 柏 鼻 炎 片 Farfarae Flos 菊 科 款 冬 属 款 冬 (Tussilago farfara L.) 的 花 蕾 Senecionine; Senkirkine 二 母 安 嗽 丸 ; 川 贝 雪 梨 膏 ; 止 咳 橘 红 口 服 液 ; 止 咳 橘 红 丸 ; 止 嗽 化 痰 丸 ; 咳 喘 顺 片 ; 润 肺 止 嗽 丸 ; 橘 红 丸 c ; 橘 红 颗 粒 Eupatorii Herba Eupatorii Lindleyani Herba Arnebiae Radix 菊 科 泽 兰 属 佩 兰 (Eupatorium fortunei Turcz.) 的 地 上 部 分 菊 科 泽 兰 属 轮 叶 泽 兰 或 林 泽 兰 (Eupatorium lindleyanum DC.) 的 地 上 部 分 紫 草 科 软 紫 草 属 新 疆 紫 草 (Arnebia euchroma (Royle) Johnst.) 和 内 蒙 紫 草 (A. guttata Bunge) 的 根 蜂 蜜 Mel 蜜 蜂 科 昆 虫 中 华 蜜 蜂 (Apis cerana Fabricius) b 返 魂 草 b 一 点 红 b 滇 紫 草 Senecionis Cannabifolii Herba Emiliae Herba Onosmae Radix 或 意 大 利 蜂 (Apis mellifera Linnaeus) 所 酿 的 蜜 菊 科 千 里 光 属 宽 叶 返 魂 草 ( 或 称 麻 叶 千 里 光, Senecio cannabifolius Less.) 和 单 叶 返 魂 草 ( 或 称 单 麻 叶 千 里 光, Senecio cannabifolius Less. var. integrifolius (koidz.) Kitag.) 地 上 部 分 菊 科 紫 背 草 属 一 点 红 (Emilia sonchifolia (L.) DC.) 全 草 紫 草 科 滇 紫 草 属 滇 紫 草 (Onosma paniculatum Bur. et Franch.) 根 部 栓 皮 Supinine; Rinderine; 7-Acetylrinderine 同 属 多 种 植 物 含 有 HPAs d O 7 -Angeloylretronecine; O 9 -Angeloylretronecine ( 新 疆 紫 草 ) f 取 决 于 蜜 源 植 物 Senecicannabine ( 宽 叶 返 魂 草 ) Doronine; Senkirkine 同 属 多 种 植 物 含 有 HPAs d 小 儿 肺 热 平 胶 囊 ; 白 蚀 丸 ; 白 癜 风 胶 囊 ; 国 公 酒 ; 复 方 青 黛 丸 ; 消 痤 丸 ; 消 糜 栓 e ; 烫 伤 油 e ; 康 妇 消 炎 栓 e ; 紫 花 烧 伤 软 膏 e e ; 紫 草 软 膏 各 种 蜜 丸 剂 等 澳 泰 乐 颗 粒 花 红 片 ; 花 红 颗 粒 小 儿 宝 泰 康 颗 粒 一 些 非 处 方 类 (OTC) 中 成 药, 如 : 用 于 止 咳 化 痰 的 某 蜜 炼 川 贝 枇 杷 膏 中 可 检 出 微 量 的 千 里 光 宁 及 克 氏 千 里 光 碱 等 ( 待 发 表 数 据 ) 就 后 者 而 言, 尽 管 HPAs 的 含 量 很 低, 如 患 者 特 别 是 婴 幼 儿 长 期 摄 食 有 关 的 中 药 ( 如 款 冬 花 紫 草 等 ) 及 其 制 品, 则 HPAs 的 蓄 积 等 用 药 风 险 依 然 存 在 值 得 注 意 的 是, 4 种 植 物 药 ( 野 马 追 单 叶 返 魂 草 内 蒙 紫 草 和 滇 紫 草 ) 尚 无 PAs 成 分 的 报 道, 但 其 同 属 植 物 多 含 有 PAs 成 分 [37, 38], 推 测 这 些 品 种 可 能 含 有 PAs 但 有 待 于 验 证 其 次, 蜂 蜜 中 含 有 PAs [10] 与 否 与 蜜 蜂 采 食 的 蜜 源 植 物 密 切 相 关 据 文 献 统 计, 分 布 于 欧 美 各 国 含 PAs 的 蜜 源 植 物 包 括 紫 草 科 蓝 蓟 属 (Echium) 琉 璃 苣 属 (Borago) 和 聚 合 草 属 (Symphytum), 菊 科 千 里 光 属 (Senecio) 和 泽 兰 属 (Eupatorium) 的 植 物 在 我 国, 有 关 蜜 源 植 物 的 调 查 研 究 很 多, 但 对 含 PAs 蜜 源 植 物 的 调 研 却 很 少 偶 见 [8, 39] 报 道 称 泽 兰 属 植 物 华 泽 兰 (Eupatorium chinense L.) 作 为 一 种 野 生 蜜 源 植 物 对 于 国 产 蜜 源 植 物 的 种 类 所 含 PAs 类 型 和 蜂 蜜 中 所 含 的 PAs 结 构 含 量 以 及 毒 性 等 研 究, 至 今 尚 未 见 报 道 在 成 方 制 剂 中, 蜂 蜜 常 不 作 为 主 要 药 味, 但 往 往 作 为 炮 制 原 料 ( 如 蜜 款 冬 花 蜜 百 部 蜜 麻 黄 等 ) 或 者 辅 料 炼 制 后 添 加 至 各 种 丸 剂 ( 如 十 全 大 补 丸 六 味 地 黄 丸 当 归 养 血 丸 等 ) 片 剂 ( 如 安 胃 片 ) 合 剂 ( 如 孕 康 合 剂 维 血 宁 合 剂 ) 口 服 液 ( 如 小 儿 清 肺 化 痰 口 服 液 ) 和 糖 浆 剂 ( 如 乐 儿 康 糖 浆 百 咳 静 糖 浆 ) 中 [1, 2, 40] 由 于 药 典 未 明 确 规 范 蜜 蜂 采 食 的 地 点 与 蜜 源 植 物 的 种 类, 又 因 含 PAs 的 植 物 分 布 广 泛 ( 约 占 有 花 植 物 的 3%) [27], 蜜 蜂 在 野 外 放 养 时 采 食 含 PAs 植 物 花 粉 或 花 蜜 的 可 能 性 会 很 大, 事 实 上 也 是 如 此 [10] ; [41] 再 则, 蜜 蜂 对 PAs 的 耐 受 性 很 好, 被 PAs 污 染 的 可 能 性 和 几 率 也 会 很 高 据 国 外 的 分 析, 一 些 蜂 蜜 产 品 的 PAs 含 量 高 达 3.9 μg g 1 [11] 食 用 这 种 蜂 蜜 而 不 超 过 德 国 政 府 规 定 的 PAs 每 日 限 量 (1 μg), 最 多 的 食 用 量 仅 为 0.25 g 对 欧 美 人 来 讲, 实 际 的 摄 入 量 远 在 此 数 字 之 上 [10] 在 我 国, 蜂 蜜 既 为 中 药 又 是 一 种 营 养 型 食 品, 其 应 用 极 为 普 遍 虽 然 没 有 人 均 消 费 的 统 计, 药 典 规 定 的 用 量 也 在 15~30 g 之 间 [2], 如 遇 有 高 污 染

6 汤 俊 等 : 中 国 药 典 含 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 的 中 药 品 种 与 用 药 安 全 767 的 蜂 蜜 样 品, 同 样 有 发 生 肝 毒 的 危 险 尽 管 HVOD 是 HPAs 在 大 量 暴 露 时 表 现 出 的 急 性 毒 性 特 征, 虽 不 适 用 于 长 期 少 量 地 摄 取 HPAs 的 情 形, 但 后 者 却 可 能 导 致 基 因 突 变, 进 而 诱 发 癌 症, 这 一 点 已 从 体 外 肝 微 粒 体 实 验 以 及 啮 齿 类 动 物 的 特 殊 毒 性 实 验 中 得 到 佐 证 [10, 11, 33] 4 有 关 药 典 品 种 的 代 用 品 或 地 方 习 用 品 民 间 草 药 及 用 药 安 全 我 国 除 在 临 床 上 应 用 中 药 外, 民 间 应 用 亦 极 为 普 遍 除 了 药 典 规 定 的 正 式 药 材 品 种 ( 或 称 正 品 ) 外, 民 间 习 用 或 代 用 品 的 现 象 也 很 多, 甚 至 还 时 有 伪 品 出 现 除 上 述 的 正 品 外, 现 将 其 他 含 HPAs 的 代 用 品 总 结 于 表 2 表 2 表 明 紫 菀 的 成 方 用 药 很 普 遍 研 究 发 现 山 紫 菀 与 紫 菀 具 有 类 似 的 镇 咳 祛 痰 的 作 用, 民 间 用 药 极 为 广 泛, 如 四 川 贵 州 等 地 习 用 的 川 紫 菀, 来 自 鹿 蹄 橐 吾 (Ligularia hodgsonii Hook.) 川 鄂 橐 吾 (Ligularia wilsoniana (Hemsl.) Greenm.) 等 多 种 植 物 [6, 14 16] 作 [42] 者 研 究 表 明, 川 紫 菀 水 提 取 物 具 有 一 定 的 急 性 肝 毒 性, 且 含 有 clivorine ligularine hodgsonine 和 ligularizine 等 20 余 种 otonecine 型 的 HPAs 成 分, 其 中, clivorine 含 量 高 达 3.9 mg g 1 水 提 取 物, 这 与 其 肝 毒 性 密 不 可 分 由 于 橐 吾 属 的 植 物 种 类 多 分 布 广, 各 地 用 药 的 基 原 不 尽 相 同, HPAs 的 组 成 与 含 量 相 差 较 大, 临 床 中 毒 或 因 剂 量 不 同 而 程 度 不 同 或 因 病 程 较 长 而 诊 断 不 明, 故 其 用 药 风 险 大 且 具 有 一 定 的 突 发 性 [15, 16, 43] 菊 三 七 与 三 七 相 似, 具 有 良 好 的 破 血 散 瘀 止 血 消 肿 的 功 效, 现 代 中 药 学 将 两 者 同 列 为 化 瘀 止 血 药 [35] 作 者 在 研 究 中 发 现, 将 菊 三 七 的 水 提 取 物 以 一 定 剂 量 给 予 SD 大 鼠 后 可 引 起 血 清 ALT 水 平 的 显 著 升 高 和 肝 组 织 结 合 吡 咯 物 的 大 量 产 生 ; 进 一 步 采 用 LC-ESI-MS n 技 术 对 菊 三 七 水 提 取 物 的 PAs 类 成 分 进 行 分 析, 结 果 表 明 该 提 取 物 含 有 两 种 主 要 HPAs 成 分, [44, 45] 即 千 里 光 宁 和 千 里 光 菲 灵, 与 文 献 报 道 相 符 ( 图 4); 经 初 步 测 定, 其 中 千 里 光 宁 含 量 高 达 约 9.8 mg g 1 水 提 取 物 菊 三 七 的 临 床 用 量 为 6~10 g, 水 煎 服 [35], 以 此 推 算, 仅 千 里 光 宁 单 一 成 分 的 每 日 最 大 摄 入 量 可 达 30 mg ( 经 实 验, 水 提 取 物 得 率 为 30%), 换 算 为 剂 量 则 为 500 μg kg 1 ( 成 人 体 重 以 60 kg 计 ); 以 前 述 IPCS 的 估 算 产 生 HVOD 的 每 日 最 低 摄 入 量 15 μg kg 1 体 重 为 参 照, 即 使 在 正 常 用 量 下, 该 草 药 引 发 HVOD 的 可 能 性 也 很 大 事 实 上, 菊 三 七 的 临 床 中 毒 事 件 时 有 发 生, 如 有 患 者 服 药 后 轻 则 出 现 HVOD [26, 46], 重 则 死 亡 [47], 这 些 毒 性 与 所 含 HPAs 不 [48] 无 关 系 但 也 有 报 道 认 为 PAs 类 成 分 是 菊 三 七 止 血 的 有 效 成 分, 其 作 用 在 于 改 变 血 小 板 超 微 结 构, 诱 导 和 激 活 了 血 小 板 的 凝 血 因 子, 从 而 达 到 止 血 作 用 显 然, 对 菊 三 七 而 言, PAs 既 是 有 效 成 分 又 为 毒 性 成 分, 故 其 临 床 应 用 的 风 险 极 大 另 外, 有 些 代 用 品 的 化 学 背 景 并 不 是 很 清 楚, 如 异 叶 泽 兰 异 刺 鹤 虱 等 ( 表 2), 同 属 植 物 均 证 实 含 有 表 2 一 些 新 版 药 典 收 录 的 中 药 品 种 含 HPAs 的 代 用 品 或 习 用 品. a: 东 北 产 Ligularia fischeri Turcz. 又 称 硬 紫 菀, 四 川 贵 州 等 地 产 Ligularia hodgsonii Hook. 等 又 称 川 紫 菀 ; b: 本 表 所 附 成 方 均 取 自 现 版 中 国 药 典, 其 药 材 来 源 应 为 正 品, 一 般 正 规 医 疗 机 构 错 用 或 误 用 的 可 能 性 较 小, 但 民 间 草 医 或 自 医 用 药 则 难 以 确 保 ; c: 异 叶 泽 兰 尚 未 见 PAs 的 报 道 ; d: 原 植 物 为 唇 形 科 毛 叶 地 瓜 儿 苗 (Lycopus lucidus Turcz. var. hirtus Regel); e: 异 刺 鹤 虱 尚 未 见 PAs 的 报 道 ; f: 原 植 物 为 菊 科 植 物 天 名 精 (Carpesium abrotanoides L.) 的 成 熟 果 实 b 品 名 来 源 主 要 HPAs 成 分 正 品 名 ( 拉 丁 名 ) 成 方 制 剂 山 紫 菀 菊 三 七 泽 兰 菊 科 橐 吾 属 (Ligularia) 的 多 种 植 物 a, 如 : 鹿 蹄 橐 吾 大 黄 橐 吾 等 的 根 与 根 茎 菊 科 土 三 七 属 菊 叶 三 七 (Gynura segetum (Lour.) Merr.) 的 根 菊 科 泽 兰 属 佩 兰 (Eupatorium fortunei Turcz.) 单 叶 佩 兰 (E. japonicum Thunb.) 和 异 叶 泽 兰 (E. heterophyllum DC.) 地 上 部 分 东 北 鹤 虱 紫 草 科 鹤 虱 属 异 刺 鹤 虱 (Lappula heterocantha (Ledeb.) Gurke) 鹤 虱 (L. myosotis V. Wolf, 果 实 称 赖 毛 子 或 粘 珠 子 ) 卵 盘 鹤 虱 (L. redowskii (Hornem.) Greene) 的 果 实 Clivorine; Ligularine; Isoline Senecionine; Seneciphylline Amabiline; Supinine; Echinatine; Rinderine; Intermedine; Lycopsamine c Lycopsamine; Intermedine; Acetylintermedine; Acetyllycopsamine; Lasiocarpine e 紫 菀 (Asteris Radix et Rhizoma) 三 七 (Notoginseng Radix et Rhizoma) 泽 兰 (Lycopi Herba) d 鹤 虱 (Carpesii Fructus) f 二 母 安 嗽 丸 ; 止 咳 宝 片 ; 止 咳 橘 红 口 服 液 ; 止 咳 橘 红 丸 ; 庆 余 避 瘟 丹 ; 如 意 定 喘 片 ; 咳 喘 顺 片 ; 复 方 蛤 青 片 ; 急 支 糖 浆 ; 润 肺 止 嗽 丸 ; 蛤 蚧 定 喘 丸 ; 蛤 蚧 定 喘 胶 囊 ; 橘 红 丸 ; 橘 红 颗 粒 三 七 片 ; 三 七 伤 药 片 ; 三 七 血 伤 宁 胶 囊 乙 肝 养 阴 活 血 颗 粒 ; 四 制 香 附 丸 ; 前 列 欣 胶 囊 ; 前 列 通 片 ; 调 经 止 痛 片 化 积 口 服 液

7 768 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (7): 图 4 菊 三 七 水 提 取 物 的 LC-MS n 分 析 [8, HPAs 类 成 分 49 51], 推 测 这 些 品 种 也 可 能 含 有 但 需 要 进 一 步 研 究 值 得 注 意 的 是 一 些 药 典 淘 汰 的 品 种 中 不 乏 含 PAs 的 中 草 药 例 如 豆 科 猪 屎 豆 属 的 农 吉 利 (Crotalaria sessiliflora L.) 和 紫 草 科 的 硬 紫 草 (Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.) 前 者 含 有 野 百 合 碱, 曾 在 1977 版 中 国 药 典 中 收 载, 后 被 取 消, 但 地 方 上 仍 有 作 为 草 药 用 于 皮 肤 癌 的 治 疗 同 属 一 些 植 物 的 种 子 甚 或 假 冒 沙 苑 子 ( 背 扁 黄 耆 或 扁 茎 黄 芪 Astragalus complanatus R. Br. ex Bunge 的 种 子 ) 使 用, 如 猪 屎 豆 (C. pallida Ait.) 光 萼 猪 屎 豆 (C. zanzibarica Benth.) 凹 叶 野 百 合 (C. retusa L.) 及 崖 州 野 百 合 (C. yaihsiensis [48, T. Chen) 等 应 引 起 警 惕 52] 作 者 的 研 究 表 明, 一 次 性 给 予 人 用 剂 量 的 大 猪 屎 豆 (Crotalaria assamica Benth.) 种 子 水 提 取 物 ( 以 药 材 计 剂 量 约 为 4 g kg 1 体 重 ) 后, 大 鼠 毒 性 反 应 明 显, 出 现 肝 腹 水 肝 脾 肿 大 及 部 分 肝 空 泡 化 等 现 象 ; 经 分 析 其 中 主 要 成 分 为 野 百 合 碱, 含 量 高 达 150 mg g 1 水 提 物 [36] 硬 紫 草 曾 在 版 中 国 药 典 中 连 续 收 载, 但 从 2005 版 起 中 国 药 典 弃 用 此 种, 主 要 因 紫 草 的 种 内 成 分 差 别 较 大 [53] 研 究 表 明 该 种 含 有 intermedine myoscorpine 以 及 hydroxymyosorpine 等 HPAs 类 成 分, 总 碱 含 量 约 为 0.02%, 较 软 紫 草 高 [8] 毋 庸 置 疑, 在 探 讨 含 PAs 中 药 的 用 药 安 全 时, 还 需 要 考 虑 中 药 用 药 的 特 殊 性 及 其 成 分 的 复 杂 性, 单 纯 以 含 HPAs 多 少 作 为 其 毒 性 存 在 及 大 小 的 理 由 有 失 偏 颇 前 述 川 紫 菀 菊 三 七 和 大 猪 屎 豆 的 例 子 中, 由 于 HPAs 成 分 的 含 量 较 高, 这 些 中 药 及 其 制 剂 的 肝 毒 性 均 较 为 明 显, 似 乎 HPAs 含 量 与 肝 毒 性 之 间 呈 简 单 的 量 效 关 系, 但 事 实 上 并 非 如 此 由 前 述 可 知, PAs 的 致 毒 机 制 主 要 在 于 其 代 谢 活 化 作 用, 同 时 与 其 他 [5, 6] 代 谢 过 程 ( 如 N- 氧 化 和 酯 酶 水 解 ) 相 互 关 联 ( 图 3) 作 者 通 过 体 外 代 谢 实 验 比 较 了 单 一 HPA 成 分 野 百 合 碱 与 其 含 量 相 当 的 大 猪 屎 豆 药 材 水 提 取 物 在 相 同 条 件 下 代 谢 产 物 的 差 异, 结 果 发 现, 尽 管 存 在 相 同 的 代 谢 活 化 与 解 毒 途 径, 单 一 生 物 碱 的 代 谢 速 率 要 远 高 于 水 提 取 物, 提 示 药 材 提 取 物 中 其 他 成 分 对 于 PAs 代 谢 酶 ( 特 别 是 P450 酶 系 ) 有 干 预 作 用, 抑 制 了 毒 性 代 谢 吡 咯 以 及 N- 氧 化 物 的 产 生 [54] 尽 管 水 溶 性 的 N- 氧 化 物 易 于 排 泄, 对 于 PAs 在 体 内 的 解 毒 起 着 重 要 的 作 用, 然 而, 这 种 解 毒 作 用 却 可 能 因 为 肠 内 菌 丛 以 及 NADPH-P450 还 原 酶 的 作 用 而 减 弱 [55, 56] 在 大 鼠 体 内 实 验 中, 大 猪 屎 豆 水 提 取 物 中 野 百 合 碱 的 吸 收 入 血 与 剂 量 相 当 的 单 体 化 合 物 同 样 迅 速, 但 其 血 药 浓 度 相 对 较 高, 且 消 除 相 明 显 长 于 后 者, 并 呈 双 峰 现 象, 从 而 证 实 提 取 物 中 其 他 组 分 及 体 内 环 境 对 野 百

8 汤 俊 等 : 中 国 药 典 含 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 的 中 药 品 种 与 用 药 安 全 769 合 碱 的 体 内 代 谢 及 动 力 学 过 程 有 一 定 的 影 响 ( 待 发 表 数 据 ) 对 于 HPAs 含 量 较 低 的 中 药 ( 药 材 或 者 成 方 ), 如 紫 草 类 款 冬 花 等 及 其 众 多 的 中 成 药 或 复 方 制 剂 ( 表 1 和 表 2) 来 说, 这 种 药 物 间 的 相 互 作 用 对 HPAs 代 谢 及 其 最 终 毒 性 的 影 响 可 能 更 为 复 杂 5 含 PAs 中 药 品 种 安 全 性 控 制 的 现 状 分 析 综 上 所 述, 新 版 药 典 中 一 些 中 药 品 种 确 实 含 有 PAs, 且 多 为 HPAs ( 表 1 和 表 2) 除 了 个 别 品 种 ( 如 千 里 光 ), 在 质 量 标 准 中 加 强 了 有 毒 成 分 的 控 制, 规 定 了 其 所 含 阿 多 尼 弗 林 碱 的 限 量 (0.004%), 绝 大 部 分 的 中 药 品 种 ( 包 括 饮 片 和 制 剂 ) 未 对 HPAs 成 分 的 限 量 控 制 对 于 具 有 药 食 兼 用 的 品 种 ( 如 蜂 蜜 ), 相 关 的 研 究 则 更 少 由 于 蜂 蜜 可 作 为 食 品 或 原 料 出 现 在 人 类 食 物 链 的 各 个 环 节, 如 被 HPAs 污 染, 则 使 人 们 长 期 摄 入 HPAs 导 致 慢 性 或 蓄 积 毒 性 特 别 是 遗 传 毒 性 成 为 可 能 事 实 上, 由 于 相 关 基 础 研 究 薄 弱, 许 多 中 药 品 种 的 化 学 背 景 并 不 十 分 清 楚 ; 或 者 即 使 知 道 了 一 些 HPAs 的 结 构, 其 含 量 的 高 低 毒 理 学 研 究 等 也 因 缺 乏 足 够 的 对 照 品 未 能 及 时 开 展, 因 此 对 这 些 品 种 可 能 存 在 的 危 害 用 药 的 风 险 等 知 之 甚 少, 如 何 确 定 合 理 的 限 量 水 平 成 为 问 题 的 焦 点 和 难 点 由 于 PAs 类 成 分 紫 外 吸 收 较 差, 传 统 的 HPLC 方 法 难 以 满 足 微 量 甚 至 痕 量 成 分 的 定 性 定 量 分 析, 如 对 款 冬 花 中 千 里 光 宁 含 量 ( 约 0.001%) 的 分 析, 因 此 现 代 研 究 中 一 直 比 较 重 视 和 首 要 考 虑 的 几 个 问 题 是 : 含 PAs 中 药 样 品 ( 包 括 复 方 制 剂 生 物 样 品 等 ) 的 前 处 理, 高 精 度 的 分 析 仪 器 和 技 术 的 运 用 ( 如 HPLC GC-MS LC-MS UPLC- MS 以 及 各 种 高 分 辨 质 谱 等 ) 以 及 灵 敏 专 属 和 稳 定 的 分 析 方 法 的 建 立 等, 这 类 问 题 已 渗 透 于 大 量 的 质 [4, 16 18, 21, 23, 42, 45, 量 控 制 和 药 ( 毒 ) 理 学 研 究 中 54 57] 如 果 说 药 典 正 品 含 PAs 的 问 题 还 可 以 加 以 研 究 和 控 制, 对 于 非 药 典 品 种, 如 部 颁 标 准 以 及 省 级 地 方 标 准 中 收 录 的 品 种 以 及 众 多 的 药 材 代 用 品 或 习 用 品 来 说, 类 似 的 问 题 也 许 更 多 更 难 掌 控 从 品 种 鉴 定 质 量 评 价 与 临 床 应 用 来 看, 代 用 品 所 反 映 出 的 问 题 最 为 突 出, 一 方 面 代 用 品 的 基 原 化 学 成 分 流 通 以 及 民 间 的 用 药 情 况 ( 包 括 在 各 种 偏 方 验 方 或 秘 方 中 的 使 用 ) 等 很 复 杂, 例 如 千 里 光 的 正 品 仅 有 一 种 ( 表 1), 而 在 中 华 本 草 中 收 录 的 同 属 植 物 来 源 的 地 方 或 民 间 草 药 就 有 近 18 种 之 多 [58] ; 另 一 方 面, 用 药 的 风 险 也 很 大, 一 些 品 种 如 前 述 的 山 紫 菀 菊 三 七 等, 不 仅 所 含 的 HPAs 种 类 多 样, 而 且 含 量 较 高 这 些 品 [14, 种 为 民 间 或 地 方 习 用, 监 管 不 足 15], 有 时, 非 经 处 方 用 药 误 服 滥 用 导 致 HVOD 甚 至 死 亡 的 现 象 也 很 严 [46, 重 47] 此 外, 国 际 上 对 包 括 中 药 等 天 然 药 物 或 食 品 中 PAs 限 量 的 制 定 还 没 有 统 一 的 标 准 或 参 照, 如 尚 未 建 立 PAs 类 成 分 的 未 观 察 到 有 害 作 用 水 平 ( 或 称 最 大 无 作 用 剂 量 ) [10, 11] ; 再 则, 中 药 取 自 天 然, PAs 的 含 量 随 药 材 来 源 加 工 炮 制 的 不 同 而 千 差 万 别, 且 不 论 由 人 种 性 别 年 龄 等 个 体 差 异 可 能 引 发 的 特 异 质 反 应, 由 药 物 本 身 带 来 非 预 期 的 不 良 或 毒 性 反 应 风 险 势 必 很 大, 因 此, 如 何 规 范 管 理 和 控 制 含 PAs 中 药 品 种 的 质 量 面 临 极 大 的 挑 战, 仍 需 要 大 量 的 基 础 研 究 工 作 药 品 与 食 品 的 毒 性 与 安 全 性 问 题 已 是 一 个 国 际 性 的 议 题, 且 已 成 为 国 内 外 医 药 界 及 管 理 部 门 首 要 关 心 的 问 题, 包 括 中 药 等 的 天 然 传 统 药 物 亦 不 例 外 相 比 而 言, 在 对 待 含 PAs 药 品 或 者 食 品 的 安 全 问 [8, 11, 题 上, 国 外 的 做 法 相 当 严 格 13] 针 对 PAs 在 人 类 食 品 及 天 然 药 物 中 的 广 泛 存 在 和 危 害, 许 多 国 家 或 组 织 制 定 了 相 应 的 法 规 [8 13] 例 如, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 曾 建 议 对 蜂 蜜 和 奶 制 品 中 PAs 的 含 量 进 行 监 测, 并 在 1989 年 发 布 了 有 关 吡 咯 里 西 啶 生 物 碱 的 健 康 [11, 与 安 全 指 南 12] 德 国 卫 生 部 门 于 1992 年 规 定 了 含 PAs 草 药 制 品 的 每 日 容 许 摄 入 量, 以 PAs 及 其 N- 氧 化 物 计 不 得 超 过 1 μg, 长 期 服 用 ( 超 过 6 个 月 ) 时 则 不 得 超 过 0.1 μg, 外 用 不 得 超 过 10 μg, 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 [8, 女 不 得 使 用 11] 荷 兰 有 关 部 门 规 定 1 kg 或 1 L 草 药 制 品 或 提 取 物 中 总 PAs 的 含 量 不 得 超 过 1 μg ( 即 1 ppb) [11] 澳 洲 和 新 西 兰 食 品 管 理 部 门 规 定 了 每 人 每 天 PAs 的 摄 入 量 不 得 大 于 1 μg kg 1 [11] 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 则 禁 止 紫 草 科 聚 合 草 属 (Symphytum) 植 物 用 于 食 品 加 工 业 [13] 最 近, 欧 盟 委 员 会 规 定 作 为 食 品 原 料 或 添 加 剂 的 蓝 蓟 油 ( 主 要 为 紫 草 科 车 前 叶 蓝 蓟 Echium plantagineum L. 的 籽 油 ) 中 不 得 检 出 PAs 类 成 分 ( 以 检 测 限 为 4 ppb 计 ) [11] 此 外, 欧 盟 对 那 些 缺 乏 用 药 风 险 的 评 估 及 暴 露 限 量 或 者 根 据 现 有 的 研 究 资 料 不 足 以 证 明 其 没 有 危 险 的 品 种, 提 出 了 零 容 忍 (zero tolerance) 的 原 则 ; 这 一 原 则 特 别 适 用 于 可 能 具 有 致 癌 致 突 变 性 质 的 化 合 物, 并 首 次 施 用 于 蓝 蓟 油 中 PAs 的 控 制 [11] 这 些 法 规 值 得 思 考 与 借 鉴 6 结 论 与 建 议 针 对 PAs 建 立 的 标 准 既 要 科 学 合 理 可 控 性 强, 又 能 保 障 用 药 安 全 有 效, 关 键 在 于 对 相 关 中 药 的 基 原 化 学 药 理 毒 理 以 及 药 ( 毒 ) 代 动 力 学 等 全 面

9 770 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (7): 系 统 的 了 解 [59] 为 了 避 免 产 生 类 似 于 马 兜 铃 酸 肾 [29, 病 的 事 件 60], 同 时 为 了 能 防 患 于 未 然, 建 议 有 关 药 品 监 督 管 理 部 门 予 以 重 视, 建 立 相 应 的 法 规 和 监 控 体 系, 收 集 并 制 定 所 有 可 能 含 有 PAs 中 药 品 种 的 名 录, 控 制 含 PAs 药 材 的 采 集 流 通 和 使 用, 加 强 有 关 药 典 品 种 的 GAP 种 植 以 及 制 剂 的 GMP 生 产, 控 制 并 减 少 PAs 特 别 是 HPAs 在 药 品 或 食 物 链 中 的 传 递 和 积 累 ; 其 次, 对 现 版 药 典 法 定 品 种 中 含 或 可 能 含 有 PAs 的 种 类 开 展 基 础 研 究, 运 用 化 学 生 物 学 及 药 ( 毒 ) 理 学 的 理 论 与 方 法 从 基 原 药 ( 毒 ) 效 物 质 基 础 分 析 致 毒 与 解 毒 等 多 方 面 开 展 研 究, 制 定 出 科 学 合 理 的 或 因 品 种 不 同 和 产 品 等 级 ( 药 材 中 成 药 或 复 方 制 剂 ) 不 同 而 不 一 的 限 量 标 准 及 检 测 方 法, 并 能 运 用 于 相 关 中 药 的 常 规 检 验 毒 性 成 分 分 析 及 不 良 反 应 监 测 中 ; 此 外, 结 合 中 医 药 学 七 情 配 伍 炮 制 减 毒 辨 证 论 治 的 特 点 全 面 分 析 含 PAs 中 药 的 利 弊, 综 合 评 估 这 些 品 种 对 人 类 健 康 可 能 带 来 的 危 害 和 风 险, 并 制 定 积 极 客 观 的 应 对 措 施 致 谢 : 本 文 有 关 研 究 工 作 曾 得 到 上 海 中 医 药 大 学 王 峥 涛 教 授 及 香 港 中 文 大 学 药 理 学 系 林 鸽 教 授 的 支 持 与 指 导, 在 此 谨 表 谢 意 References [1] Qian ZZ, Dan Y, Liu YZ, et al. Pharmacopoeia of the People s Republic of China (2010 Edition): a milestone in development of China s healthcare [J]. Chin Herb Med, 2010, 2: [2] State Pharmacopoeia Commission of the P. R. China. Pharmacopoeia of the People s Republic of China (Chinese Edition 2010) ( 中 华 人 民 共 和 国 药 典 ) [S]. Vol I. Beijing: China Medicinal Science and Technology Press, 2010: 32. [3] Catherine GL, Grue MR, Liddell JR. Proton NMR spectroscopy of pyrrolizidine alkaloids [J]. Phytochemistry, 1994, 37: [4] Xiong AZ, Li Y, Yang L, et al. Simultaneous determination of senecionine, adonifoline and their metabolites in rat serum by UPLC-ESIMS and its application in pharmacokinetic studies [J]. J Pharm Biomed Anal, 2009, 50: [5] Mattocks AR (Ed.). Chemistry and Toxicology of Pyrrolizidine Alkaloids [M]. London: Academic Press, 1986: 1 14, , [6] Tang J, Akao T, Nakamura N, et al. In vitro metabolism of isoline, a pyrrolizidine alkaloid from Ligularia duciformis, by rodent liver microsomal esterases and enhanced hepatotoxicity by esterase inhibitors [J]. Drug Metab Dispos, 2007, 35: [7] Stegelmeier BL, Edgar JA, Colegate SM, et al. Pyrrolizidine alkaloid plants, metabolism and toxicity [J]. J Nat Toxins, 1999, 8: [8] Roeder E. Medicinal plants in China containing pyrrolizidine alkaloids [J]. Pharmazie, 2000, 55: [9] Panter KE, James LF. Natural plant toxicants in milk: a review [J]. J Anim Sci, 1990, 68: [10] Edgar JA, Roeder E, Molyneux RJ. Honey from plants containing pyrrolizidine alkaloids: a potential threat to health [J]. J Agric Food Chem, 2002, 50: [11] Kempf M, Reinhard A, Beuerle T. Pyrrolizidine alkaloids (PAs) in honey and pollen-legal regulation of PA levels in food and animal feed required [J]. Mol Nutr Food Res, 2010, 54: [12] The International Programme on Chemical Safety. Pyrrolizidine Alkaloids Health and Safety Guide [R]. Health and Safety Criteria Guide 26. WHO: Geneva, [13] Food and Drug Administration. FDA advises dietary supplement manufacturers to remove Comfrey products from the market [EB/OL]. USFDA, Center for Food Safety and Applied Nutrition, July 6, 2001 [ ]. DietarySupplements/Alerts/ucm htm. [14] Zhao XG, Li ZM, Zhang M, et al. Studies on Chinese medicinal herbs: Shanziwan (Radix et Rhizoma Ligulariae) 1. Survey on resources and identification of original plants [J]. Chin Tradit Herb Drugs ( 中 草 药 ), 1998, 29: [15] Zhao XG, Wang ZT, Lin G, et al. Hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids and Chinese herbal medicines [J]. Chin Tradit Herb Drugs ( 中 草 药 ), 1998, 29: [16] Pu S, Xu D, Zhang M, et al. Detection of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids in Ligularia Cass. with LC-MS n [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ), 2004, 39: [17] Zhang F, Wang CH, Wang W, et al. Quantitative analysis by HPLC-MS 2 of the pyrrolizidine alkaloid adonifoline in Senecio scandens [J]. Phytochem Anal, 2008, 19: [18] Gao J, Wang C, Li Y, et al. Advance on pharmacologic actions, toxicity and pharmacokinetics of pyrrolizidine alkaloids [J]. China J Chin Mater Med ( 中 国 中 药 杂 志 ), 2009, 34: [19] Cai H, Sun F. Pyrrolizidine alkaloids-containing plants and hepatic veno-occlusive disease [J]. Adverse Drug React J ( 药 物 不 良 反 应 杂 志 ), 2007, 9: [20] Liang AH, Ye ZG. General situation of the toxicity researches on Senecio [J]. China J Chin Mat Med ( 中 国 中 药 杂 志 ), 2006, 31: [21] Li SL, Lin G, Fu PP, et al. Identification of five hepatotoxic

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