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1 常 見 風 濕 病 診 斷 及 治 療 的 陷 阱 林 逸 君 廖 顯 宗 1 梁 統 華 2 林 孝 義 1,3 台 北 醫 學 大 學 附 設 醫 院 復 健 科 1 台 北 榮 民 總 醫 院 過 敏 免 疫 風 濕 科 2 台 北 市 立 萬 芳 醫 院 過 敏 免 疫 風 濕 科 3 國 立 陽 明 大 學 醫 學 系 摘 要 任 何 與 骨 骼 關 節 和 肌 肉 等 結 締 組 織 有 關 之 異 常 臨 床 表 現 均 可 以 稱 為 風 濕 病 風 濕 病 會 隨 著 病 程 的 進 行 而 有 不 同 的 臨 床 表 現, 甚 至 出 現 不 典 型 的 症 狀, 且 各 種 風 濕 病 的 臨 床 症 狀 重 疊 性 極 高, 加 上 部 份 醫 師 在 診 斷 上 有 一 些 誤 解, 故 常 導 致 過 度 不 足 或 錯 誤 診 斷 這 些 迷 思 包 括 : 認 為 帶 有 某 種 免 疫 學 上 的 標 記 即 是 罹 患 某 種 風 濕 病, 如 : 類 風 濕 因 子 陽 性 就 等 於 類 風 濕 性 關 節 炎 抗 核 抗 體 陽 性 就 等 於 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 帶 有 B27 型 人 類 白 血 球 抗 原 就 等 於 僵 直 性 脊 椎 炎 高 尿 酸 血 症 就 等 於 痛 風 ; 此 外, 認 為 某 種 疾 病 只 會 發 生 在 某 個 年 齡 層 或 某 種 性 別 的 人 身 上, 如 : 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 只 會 發 生 在 年 輕 女 性 僵 直 性 脊 椎 炎 只 在 年 輕 男 性 發 病 年 輕 人 幾 乎 不 會 得 痛 風 等, 事 實 上 這 些 想 法 都 是 錯 誤 的 在 風 濕 病 的 治 療 方 面, 也 存 有 一 些 過 時 或 不 正 確 的 觀 念, 可 能 因 此 導 致 不 當 的 醫 療 諸 如 : 以 過 去 的 金 字 塔 型 模 式 來 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 而 錯 過 治 療 的 黃 金 期 治 療 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 時 因 畏 懼 免 疫 抑 制 劑 而 導 致 大 量 使 用 類 固 醇 的 副 作 用 並 難 以 控 制 病 情 濫 用 非 類 固 醇 消 炎 藥 造 成 嚴 重 的 消 化 道 出 血 等 併 發 症 對 於 無 症 狀 高 尿 酸 血 症 病 人 盲 目 使 用 降 尿 酸 藥 物 等 本 文 將 針 對 一 般 民 眾 醫 學 生, 甚 至 醫 護 藥 從 業 人 員 之 對 於 常 見 的 風 濕 病 診 斷 及 治 療 的 謬 思, 加 以 探 討 與 釐 清 關 鍵 詞 : 類 風 濕 因 子 ( Rheumatoid factor ) 抗 環 瓜 氨 酸 抗 體 ( Anti-cyclic citrullinated peptide antibody ) 抗 核 抗 體 ( Anti-nuclear antibody ) B27 型 人 類 白 血 球 抗 原 ( Human leukocyte antigen-b27 ) 定 量 薦 腸 關 節 掃 描 ( Quantitative sacroiliac scan ) 高 尿 酸 血 症 ( Hyperuricemia ) 引 言 風 濕 病 在 基 層 醫 療 院 所 門 診 的 就 診 人 數 高 居 前 幾 名 臨 床 上 對 於 風 濕 病 患 的 病 史

2 問 診 身 體 理 學 檢 查 實 驗 室 與 影 像 檢 查 種 類 的 選 取 報 告 的 判 讀 診 斷 的 確 立 及 擬 定 治 療 計 畫 的 方 針, 都 對 病 人 的 預 後 有 著 極 重 要 極 深 遠 的 影 響 由 於 風 濕 病 會 隨 著 病 程 的 進 行 而 有 臨 床 表 現 上 的 不 同, 甚 至 出 現 不 典 型 的 症 狀, 且 各 種 風 濕 病 的 臨 床 症 狀 重 疊 性 極 高, 加 上 部 份 醫 師 在 診 斷 上 有 一 些 誤 解, 使 得 風 濕 病 在 診 斷 方 面, 經 常 是 過 度 不 足 或 錯 誤 診 斷 ( over-, under-, or mis-diagnosis ), 可 能 導 致 無 效 甚 至 有 害 的 治 療, 進 而 損 害 到 病 患 的 權 益 就 風 濕 病 症 狀 的 重 疊 性 而 言, 以 關 節 炎 為 例, 幾 乎 各 種 自 體 免 疫 疾 病 均 會 發 生, 美 國 風 濕 病 學 院 ( American College of Rheumatology, ACR ) 對 於 各 種 風 濕 免 疫 疾 病 制 定 了 分 類 標 準, 而 非 診 斷 標 準, 以 便 於 治 療 與 預 後 的 評 估 我 們 常 見 風 濕 病 診 斷 的 迷 思 包 括 : 認 為 帶 有 某 種 免 疫 學 上 的 標 記 即 是 罹 患 某 種 風 濕 病, 如 : 類 風 濕 因 子 陽 性 ( rheumatoid factor, RF ) 就 等 於 類 風 濕 性 關 節 炎 ( rheumatoid arthritis, RA ) 抗 核 抗 體 ( Anti-nuclear antibody, ANA ) 陽 性 就 等 於 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 ( systemic lupus erythematosus, SLE ) 帶 有 B27 型 人 類 白 血 球 抗 原 ( human leukocyte antigen-b27, HLA-B27 ) 就 等 於 僵 直 性 脊 椎 炎 ( ankylosing spondylitis, AS ) 高 尿 酸 血 症 (hyperuricemia ) 就 等 於 痛 風 ( gout ) 等 ; 此 外, 認 為 某 種 疾 病 只 會 發 生 在 某 個 年 齡 層 或 某 種 性 別 的 人 身 上, 如 : 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 只 會 發 生 於 年 輕 女 性 僵 直 性 脊 椎 炎 只 在 年 輕 男 性 發 病 年 輕 人 不 會 得 痛 風 等 事 實 上, 這 些 想 法 都 是 錯 誤 的 在 治 療 方 面 也 存 有 一 些 過 時 或 不 正 確 的 觀 念, 可 能 因 此 導 致 不 當 的 醫 療 舉 例 來 說, 以 過 去 的 金 字 塔 型 模 式 來 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 而 錯 過 治 療 的 黃 金 時 期, 治 療 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 時 畏 懼 免 疫 抑 制 劑 ( immuno-suppressive agents ) 而 導 致 大 量 使 用 類 固 醇 的 副 作 用 並 難 以 控 制 病 情, 濫 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ( non-steroidal anti-inflammatory drugs ) 造 成 消 化 性 潰 瘍 甚 至 出 血, 見 到 高 尿 酸 血 症 患 者 就 盲 目 使 用 降 尿 酸 藥 等 吾 人 等 將 一 般 常 見 的 風 濕 疾 病 診 斷 及 治 療 的 迷 思 加 以 探 討 並 釐 清, 並 引 入 風 濕 病 學 新 知 以 使 讀 者 能 獲 得 正 確 而 先 進 的 觀 念 常 見 風 濕 病 的 診 斷 一 類 風 溼 性 關 節 炎 ( Rheumatoid Arthritis ) 類 風 溼 性 關 節 炎 是 一 種 世 界 性 的 疾 病, 發 病 年 齡 高 峰 是 歲, 盛 行 率 大 約 是 %, 估 計 之 年 發 生 率 在 男 性 為 %, 女 性 為 %, 男 女 罹 患 率 比 約 1:3, 其 發 病 則 受 基 因 與 環 境 的 影 響 門 診 中 常 常 遇 到 來 求 診 的 病 人 說 : 醫 生 啊 我 的 手 指 關 節 有 點 痛, 去 外 面 的 檢 驗 所 驗 出 我 的 類 風 溼 因 子 是 陽 性, 我 是 不 是 得 了 類 風 溼 性 關 節 炎 呀? 難 道 類 風 濕 因 子 陽 性 就 等 於 類 風 濕 性 關 節 炎 嗎? ( 一 ) 何 謂 類 風 濕 因 子 ( rheumatoid factor )? 臨 床 上, 類 風 濕 因 子 常 用 來 作 為 診 斷 或 估 計 預 後 的 一 種 參 考 指 標, 這 是 血 液 中 產 生 對 抗 G 型 免 疫 球 蛋 白 (IgG ) 之 Fc 部 分 的 自 體 抗 體, 一 般 實 驗 室 所 檢 驗 的 類 風 濕 因 子 為 M 型 免 疫 球 蛋 白 (IgM ), 稱 為 IgM-RF 根 據 統 計, 大 約 75-80% 的

3 類 風 濕 性 關 節 炎 患 者 其 血 清 類 風 濕 因 子 呈 陽 性, 其 他 和 類 風 濕 因 子 陽 性 相 關 的 情 況, 尚 包 括 一 些 風 濕 病 肺 病 感 染 病 類 肉 瘤 病 (Sarcoidosis ) 惡 性 腫 瘤 老 年 人 與 少 數 健 康 者 ( 表 一 ) 由 此 可 知, 類 風 濕 因 子 陽 性 並 不 表 示 一 定 罹 患 類 風 濕 性 關 節 炎, 同 時 有 部 分 ( 20-30% ) 類 風 濕 性 關 節 炎 的 患 者 血 液 中 並 不 具 有 類 風 濕 因 子, 故 類 風 濕 因 子 陽 性 與 類 風 濕 性 關 節 炎 兩 者 之 間 並 不 能 畫 上 等 號 一 般 而 言, 類 風 濕 因 子 除 了 可 以 供 我 們 作 為 診 斷 的 參 考 之 外, 也 可 以 用 來 評 估 整 個 疾 病 的 預 後, 通 常 類 風 濕 因 子 數 值 越 高 者, 整 體 關 節 炎 的 情 況 會 更 嚴 重, 預 後 也 就 更 差 ( 二 ) 類 風 濕 性 關 節 炎 分 類 標 準 : 1987 年 美 國 風 濕 病 學 院 根 據 確 診 為 類 風 濕 性 關 節 炎 與 非 類 風 濕 性 關 節 炎 之 其 他 風 濕 病 患 者 的 比 較, 定 訂 類 風 溼 性 關 節 炎 的 分 類 標 準, 至 少 需 符 合 下 列 七 項 中 的 任 何 四 項, 其 中 第 1-4 項 須 達 六 星 期 以 上 1: 1. 晨 間 僵 硬 >1 小 時 ( morning stiffness > 1 hour ) 2. 在 十 四 個 關 節 區 中 ( 包 括 左 右 兩 側 的 肘 腕 掌 骨 指 骨 間 關 節 ( MCP ) 近 端 指 骨 間 關 節 (PIP ) 膝 踝 蹠 趾 關 節 ( MTP ) 有 三 個 以 上 的 關 節 區 發 炎 3. 侵 犯 手 部 關 節 ( arthritis of hand joints ): 包 括 腕 關 節 掌 骨 指 骨 間 關 節 ( MCP ) 或 近 端 指 骨 間 關 節 ( PIP ) 4. 對 稱 性 關 節 炎 ( symmetric arthritis ) 5. 出 現 類 風 濕 性 結 節 ( rheumatoid nodules ) 6. 血 中 類 風 濕 因 子 陽 性 ( serum rheumatoid factor) 7. 影 像 學 的 變 化 :marginal erosion, juxta-articular osteoporosis 這 項 標 準 在 長 期 的 觀 察 中, 其 敏 感 度 ( sensitivity) 可 達 到 91-94%, 特 異 度 ( specificity ) 為 89% 1, 但 在 疾 病 早 期 患 者 的 敏 感 度 則 低 的 多,Kaarela 等 人 的 研 究 發 現 在 發 病 六 個 月 內 的 敏 感 度 只 有 83% 2, 故 難 以 依 此 早 期 診 斷 出 類 風 濕 性 關 節 炎 然 而, 有 一 大 部 分 的 患 者, 在 疾 病 早 期 就 發 展 出 不 可 逆 的 關 節 骨 骼 及 軟 組 織 破 壞 3-4, 甚 至 導 致 嚴 重 的 失 能 與 殘 障, 故 早 期 確 定 診 斷 以 便 即 時 治 療, 對 於 維 持 患 者 本 身 的 生 活 品 質 與 社 會 功 能 是 非 常 重 要 的 ( 三 ) 何 謂 抗 環 瓜 氨 酸 抗 體 ( anti-cyclic citrullinated peptide antibody, anti-ccp Ab )? 1964 年,Nienhuis 等 人 發 現 一 種 抗 環 瓜 氨 酸 抗 體 和 類 風 濕 性 關 節 炎 有 關 5, 這 是 一 種 對 抗 細 胞 核 周 圍 因 子 ( anti-perinuclear factor, APF ) 及 角 質 ( anti-keratin ) 的 抗 體, 可 和 含 有 由 精 氨 酸 (arginine ) 修 飾 後 之 瓜 氨 酸 ( citrulline ) 的 環 狀 胜 月 太 鏈 ( cyclic peptide ) 結 合, 在 實 驗 室 可 以 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay ) 的 方 法 測 定 之 根 據 研 究, 抗 環 瓜 氨 酸 抗 體 在 類 風 濕 性 關 節 炎 的 敏 感 度 有 % 6-7, 並 不 比 類 風 濕 因 子 差, 而 其 特 異 度 更 可 達 到 89-99% 6-9, 較 類 風 濕 因 子 的 特 異 度 % 6,10 高 的 多, 且 在 70% 的 發 病 一 年 內 類 風 濕 性 關 節 炎 病 人 血 清 中 可 偵 測 到 抗 環 瓜 氨 酸 抗 體 的 存 在 11, 同 時 抗 環 瓜 氨 酸 抗 體 陽 性 也 可 以 用 來 預 測 嚴 重 破 壞 的 類 風 濕 性 關 節 炎 11 因 此 抗 環 瓜 氨 酸 抗 體 對 於 類 風

4 濕 性 關 節 炎 的 早 期 確 定 診 斷 及 預 後 評 估 是 極 有 幫 助 的, 未 來 可 能 取 代 現 今 通 用 的 類 風 濕 因 子 二 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 ( Systemic lupus erythematosus ) 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 是 一 種 全 身 性 的 自 體 免 疫 疾 病, 全 人 口 中 盛 行 率 約 為 0.25%, 估 計 之 年 發 生 率 為 0.008%, 好 發 於 歲 的 年 輕 女 性, 男 女 比 約 為 1:9, 發 病 受 基 因 環 境 女 性 激 素 藥 物 所 影 響 讓 我 們 先 來 看 一 個 病 例 : 一 個 75 歲 女 性, 年 輕 時 務 農, 於 2002 年 被 告 知 罹 患 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡, 病 人 稱 當 時 的 表 現 為 蝴 蝶 斑 ( malar rash ) 眼 睛 發 癢, 過 去 病 史 有 C 型 肝 炎 合 併 肝 硬 化 膽 結 石, 於 2003 年 來 到 風 濕 科 門 診 要 求 進 一 步 檢 查 與 治 療 理 學 檢 查 可 見 雙 手 的 遠 端 指 間 關 節 有 Heberden's nodes, 腰 椎 部 可 見 脊 椎 側 彎, 臉 部 沒 有 明 顯 的 蝴 蝶 斑, 實 驗 室 檢 查 發 現 : 白 血 球 3200/μL, 血 小 板 8x104/μL, 血 紅 素 11.8 gm/dl, 類 風 濕 因 子 112 IU/mL, 抗 核 抗 體 1:160(+) speckled pattern, 補 體 4 ( C4 ) 11.4 mg/dl, 抗 C 型 肝 炎 病 毒 抗 體 陽 性, 此 病 人 真 得 了 晚 發 型 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 嗎? ( 一 ) 何 謂 抗 核 抗 體 ( anti-nuclear antibody )? 抗 核 抗 體 ( anti-nuclear antibody ) 是 血 清 中 對 抗 身 體 各 種 細 胞 核 成 分 的 自 體 抗 體, 存 在 95-99% 的 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 患 者 體 內, 可 見 其 敏 感 度 很 高 但 與 抗 核 抗 體 陽 性 相 關 的 疾 病, 還 包 括 一 些 風 濕 病 惡 性 腫 瘤 細 菌 或 病 毒 感 染, 甚 至 在 少 數 健 康 者 與 老 年 人 也 有 低 效 價 的 抗 核 抗 體 ( 表 二 ), 可 知 其 特 異 度 低, 因 此 有 抗 核 抗 體 並 不 能 代 表 罹 患 了 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 抗 核 抗 體 根 據 螢 光 染 色 型 態 可 分 為 五 型 : 均 質 型 ( homogeneous ) 週 邊 型 ( peripheral ) 斑 點 型 ( speckled ) 著 絲 點 型 ( centromere ) 核 仁 型 ( nucleolar ), 各 型 抗 體 針 對 細 胞 內 各 種 不 同 抗 原 而 產 生, 每 種 疾 病 常 見 的 抗 核 抗 體 有 所 不 同 ( 表 三 ) 因 此 對 於 抗 核 抗 體 陽 性 患 者, 不 但 要 考 慮 抗 核 抗 體 的 效 價 高 低, 同 時 也 要 知 道 屬 於 何 種 形 式, 才 能 夠 做 出 正 確 的 鑑 別 診 斷, 由 此 可 知, 抗 核 抗 體 陽 性 不 一 定 和 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 有 關 ( 二 ) 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 分 類 標 準 : 1982 年 美 國 風 濕 病 學 會 ( American Rheumatism Association, ARA ) 對 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 的 鑑 別 診 斷 制 定 了 分 類 標 準, 至 少 需 符 合 下 列 十 一 項 之 任 四 項 12: 1. 臉 頰 紅 斑 ( malar rash ) 2. 圓 盤 性 紅 斑 狼 瘡 ( discoid rash ) 3. 光 敏 感 ( photosensitivity ) 4. 非 疼 痛 性 口 腔 或 咽 潰 瘍 ( painless oral ulcers ) : 尤 其 位 於 硬 顎 ( hard palate ) 或 鼻 咽 部 ( nasopharynx ) 的 潰 瘍 5. 非 腐 蝕 性 多 關 節 炎 ( non-erosive polyarthritis ) 6. 漿 膜 炎 ( serositis ): 如 肋 膜 炎 ( pleuritis ) 心 包 膜 炎 ( pericarditis ) 7. 腎 病 變 ( renal disorder ): 蛋 白 尿 大 於 三 價 或 每 日 0.5 公 克, 或 尿 液 檢 查 出 現 細 胞 性 圓 柱 體 (cellular cast )

5 8. 神 經 精 神 病 變 ( neurologic disorder ): 抽 搐 (seizure ) 或 精 神 異 常 ( psychosis ) 9. 血 液 病 變 ( hematologic disorder ): 溶 血 性 貧 血 ( hemolytic anemia ) 白 血 球 減 少 ( leukopenia, WBC<4000 /μl ) 淋 巴 球 減 少 ( lymphopenia, lymphocyte<1500 / μl ) 等 異 常 結 果 出 現 兩 次 以 上, 且 兩 次 檢 查 需 間 隔 一 個 月 以 上, 或 曾 測 得 血 小 板 減 少 ( thrombocytopenia, platelet<105 /μl ) 10. 免 疫 系 統 病 變 ( immunologic disorder ): 如 抗 雙 股 DNA 抗 體 ( anti-dsdna ) 陽 性 抗 史 密 斯 抗 體 ( anti-smith antibody, Anti-Sm Ab ) 陽 性 狼 瘡 細 胞 ( LE cell ) 陽 性 梅 毒 血 清 檢 查 ( venereal disease research laboratory test, VDRL ) 偽 陽 性 反 應 ;1997 年 修 訂 版 : 狼 瘡 細 胞 和 梅 毒 血 清 檢 查 不 再 列 入, 改 以 抗 磷 脂 抗 體 ( anticardiolipin antibody ) 為 診 斷 依 據 11. 抗 核 抗 體 呈 現 陽 性 反 應 此 分 類 標 準 乃 根 據 確 定 診 斷 為 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 組 與 非 外 傷 或 退 化 性 之 結 締 組 織 疾 病 的 對 照 組 所 做 的 分 析 單 就 抗 核 抗 體 而 言, 其 敏 感 度 達 99%, 但 特 異 度 只 有 49%, 而 綜 合 此 分 類 標 準 來 說, 其 敏 感 度 與 特 異 度 均 達 到 96% 12 是 以 此 目 前 世 界 通 用 的 分 類 標 準, 亦 只 是 將 抗 核 抗 體 列 為 其 中 之 一, 抗 核 抗 體 和 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 絕 不 是 相 等 的 概 念, 但 因 抗 核 抗 體 有 相 當 高 的 敏 感 度, 故 若 一 個 從 未 驗 出 體 內 有 抗 核 抗 體 的 患 者, 可 說 其 幾 乎 不 可 能 罹 患 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 ( 三 ) 何 謂 抗 雙 股 DNA 抗 體 ( anti-dsdna antibody )? 抗 雙 股 DNA 抗 體 是 一 種 自 體 抗 體, 可 以 視 為 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 的 生 物 標 幟 抗 體 ( biomarker autoantibody ), 在 一 些 由 藥 物 所 引 起 的 紅 斑 性 狼 瘡 病 人, 抗 DNA 抗 體 常 常 是 陰 性 的 另 外, 在 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 ( 尤 其 是 狼 瘡 性 腎 炎 ) 開 始 惡 化 時, 常 常 也 會 發 現 到 抗 DNA 抗 體 的 效 價 開 始 往 上 攀 爬, 故 也 可 以 作 為 我 們 臨 床 上 對 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 的 活 性 監 測 之 重 要 指 標 回 到 前 面 我 們 的 病 例, 她 所 描 述 的 蝴 蝶 斑, 可 能 只 是 因 為 先 前 務 農, 長 時 間 在 烈 日 下 工 作 導 致 曬 傷, 至 於 Heberden's node, 是 遠 端 指 間 關 節 的 結 節 性 退 化 性 關 節 炎, 白 血 球 減 少 ( 3200/μL ) 血 小 板 減 少 ( 8x104/μL ) 補 體 4 降 低 ( 11.4 mg/dl ) 則 因 其 肝 硬 化 而 造 成, 低 效 價 的 抗 核 抗 體 1:160 ( + ) speckled pattern 則 常 見 於 這 個 年 紀 的 女 性, 因 此 病 人 並 非 罹 患 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 診 斷 一 個 老 年 人 的 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 時, 需 要 非 常 小 心 的, 以 免 給 予 病 患 不 需 要 的 醫 療 三 僵 直 性 脊 椎 炎 ( Ankylosing spondylitis ) 僵 直 性 脊 椎 炎 是 最 常 見 且 最 具 有 代 表 性 的 血 清 陰 性 脊 椎 關 節 病 變 ( sero-negative spondyloarthropathy ) 它 是 一 種 免 疫 異 常 造 成 的 慢 性 發 炎 性 風 濕 病, 其 特 徵 主 要 是 侵 犯 脊 椎 薦 腸 關 節 (sacroiliitis ) 與 附 近 的 肌 腱 韌 帶 等 軟 組 織 ( enthesopathy ), 盛 行 率 大 約 是 全 人 口 的 %, 好 發 於 十 六 至 四 十 歲 的 年 輕 人, 以 男 性 較 多, 男 女 比 例 約 為 3:1 門 診 中 常 碰 到 年 輕 的 男 病 人 說 : 醫 生 啊 我 腰 有 點 疼, 在 別 的 地 方 檢 查 出 HLA-B27 陽 性, 我 這 樣 是 不 是 就 可 以 不 當 兵 呀? ( 一 ) 何 謂 B27 型 人 類 白 血 球 抗 原 ( human leukocyte antigen-b27,

6 HLA-B27 )? HLA-B27 是 一 種 與 免 疫 反 應 有 關 的 人 類 白 血 球 抗 原,90-95% 的 僵 直 性 脊 椎 炎 患 者 帶 有 HLA-B27 基 因 在 台 灣 的 一 般 人 口 中 約 有 5% 帶 有 HLA-B27 的 基 因, 其 中 只 有 2-10% 終 會 得 到 僵 直 性 脊 椎 炎, 另 外 有 5-10% 的 僵 直 性 脊 椎 炎 患 者 並 不 帶 有 HLA-B27, 因 此 HLA-B27 並 不 等 同 於 僵 直 性 脊 椎 炎 ( 二 ) 僵 直 性 脊 椎 炎 分 類 標 準 : 1984 年 美 國 風 濕 病 學 會 對 僵 直 性 脊 椎 炎 提 出 修 正 後 的 紐 約 標 準 ( modified New York criteria ) 有 四 項 13: 1. 三 個 月 以 上 的 下 背 痛, 休 息 無 法 減 輕, 運 動 可 以 改 善 2. 腰 椎 之 屈 曲 ( flexion ) 伸 展 ( extension ) 及 側 彎 ( lateral flexion ) 均 受 限 3. 胸 腔 擴 張 受 限 4. 影 像 學 有 確 定 的 薦 腸 關 節 炎 : 雙 側 二 級 以 上 或 單 側 三 級 以 上 符 合 第 一 至 三 項 中 之 任 一 項, 加 上 第 四 項, 即 可 診 斷 為 僵 直 性 脊 椎 炎 此 標 準 為 目 前 世 界 通 用 的 僵 直 性 脊 椎 炎 分 類 標 準, 但 並 未 納 入 HLA-B27, 可 見 HLA-B27 和 僵 直 性 脊 椎 炎 並 不 相 等 ( 三 ) HLA-B27 對 於 診 斷 僵 直 性 脊 椎 炎 的 價 值 : 早 期 的 僵 直 性 脊 椎 炎 以 傳 統 的 X 光 檢 查 常 無 法 看 出 明 確 的 薦 腸 關 節 變 化, 這 使 早 期 診 斷 產 生 很 大 的 困 難, 此 時,HLA-B27 就 具 有 某 種 程 度 的 診 斷 價 值 根 據 數 學 家 Bayes 的 理 論, 做 完 一 個 檢 查 後 認 為 病 人 確 實 有 某 病 的 機 會 ( post-test probability ) 受 檢 查 前 認 為 病 人 有 某 病 的 機 會 (pre-test probability ) 檢 查 的 敏 感 度 ( sensitivity ) 特 異 度 ( specificity ) 及 檢 查 結 果 影 響 14.. 如 檢 查 結 果 為 陽 性,post-test probability= ( 100-%pre-test probability of disease )( 100-%specificity ) % pre-test probability of disease % sensitivity 如 檢 查 結 果 為 陰 性,post-test probability= ( 100-%pre-test probability of disease )( % specificity ) % pre-test probability of disease 100-% sensitivity Khan 等 人 依 此 公 式, 及 HLA-B27 在 白 人 中 的 敏 感 度 與 特 異 度 均 達 92%, 得 到 如 表 四 的 結 果 15, 當 pre-test probability 為 時,HLA-B27 的 陽 性 或 陰 性 對 於 post-test probability 影 響 最 大, 故 於 早 期 病 人 有 症 狀 但 尚 未 出 現 典 型 的 X 光 薦 腸 關 節 炎 的 變 化 時, 加 做 HLA-B27 對 於 診 斷 是 否 為 僵 直 性 脊 椎 炎 具 有 很 大

7 的 幫 助 回 到 上 面 的 病 例, 病 人 腰 有 點 疼,HLA-B27 陽 性, 但 還 是 需 要 經 過 醫 師 仔 細 評 估 其 疼 痛 特 徵 腰 椎 活 動 範 圍 胸 腔 擴 張 程 度 與 骨 盆 X 光 片 如 病 人 符 合 修 正 後 紐 約 分 類 標 準 中 之 一 項 症 狀, 且 X 光 片 有 明 顯 的 薦 腸 關 節 發 炎 的 變 化, HLA-B27 並 不 需 要 考 慮, 病 人 就 能 診 斷 為 僵 直 性 脊 椎 炎 ; 如 X 光 片 沒 有 薦 腸 關 節 炎 的 變 化, 其 HLA-B27 陽 性 表 示 罹 患 僵 直 性 脊 椎 炎 的 機 率 大 為 提 高, 此 時 可 做 核 子 醫 學 定 量 薦 腸 關 節 掃 描 的 檢 查 ( quantitative sacroiliac scan, QSS ), 算 出 薦 腸 關 節 與 薦 椎 對 放 射 性 同 位 素 的 攝 取 比 ( sacroiliac/sacrum index, SI/S index ), 如 兩 側 均 大 於 實 驗 室 的 標 準 值 ( 大 約 為 , 隨 不 同 實 驗 室 而 有 不 同 ), 便 能 診 斷 病 人 為 僵 直 性 脊 椎 炎 ; 然 若 病 人 的 症 狀 不 符 合,X 光 片 及 定 量 薦 腸 關 節 掃 描 也 沒 有 薦 腸 關 節 炎 的 表 現, 雖 然 其 HLA-B27 陽 性 也 不 能 診 斷 為 僵 直 性 脊 椎 炎 四 痛 風 ( Gout ) & 高 尿 酸 血 症 ( Hyperuricemia) 痛 風 是 因 嘌 呤 代 謝 異 常 及 ( 或 ) 尿 酸 排 泄 減 少, 使 尿 酸 鈉 鹽 ( monosodium urate, MSU ) 沉 積 所 引 起 發 炎 反 應 的 一 種 疾 病, 好 發 於 男 性, 男 女 比 約 為 6:1, 而 以 四 十 至 六 十 歲 男 性 為 主 要 之 高 危 險 群, 其 發 生 率 隨 年 齡 增 加 而 增 加, 女 性 尤 為 如 此, 在 全 人 口 中 的 盛 行 率 男 性 約 千 分 之 六, 女 性 約 千 分 之 一 在 門 診 或 健 康 檢 查 中 很 多 病 人 抽 血 發 現 有 高 尿 酸 血 症, 常 會 緊 張 地 問.. 我 這 樣 是 不 是 有 痛 風 啊? ( 一 ) 高 尿 酸 血 症 對 於 痛 風 的 意 義 : 高 尿 酸 血 症 是 血 液 中 尿 酸 升 高 的 現 象, 其 危 險 因 子 包 括 老 年 人 男 性 高 血 壓 飲 酒 過 量 飲 食 使 用 影 響 尿 酸 排 泄 的 藥 物 壓 力 濕 冷 環 境 等 ( 圖 一 ) 高 尿 酸 血 症 的 定 義 可 分 為 兩 種, 一 為 絕 對 性 高 尿 酸 血 症, 意 指 當 血 中 尿 酸 濃 度 超 過 可 溶 性 的 上 限, 以 37 為 例, 血 中 的 尿 酸 飽 和 度 為 7 mg/dl, 超 過 這 個 濃 度 就 會 漸 漸 有 針 狀 晶 體 析 出 ; 另 一 為 相 對 性 高 尿 酸 血 症, 即 以 正 常 人 的 血 尿 酸 濃 度 平 均 值 加 上 兩 個 標 準 差 為 上 限, 在 男 性 血 尿 酸 超 過 7 mg/dl, 女 性 超 過 6 mg/dl, 稱 為 相 對 性 高 尿 酸 血 症 根 據 國 立 陽 明 醫 學 院 在 南 投 埔 里 地 區 所 做 的 流 行 病 學 研 究, 發 現 三 十 歲 以 上 人 群 的 高 尿 酸 血 症 盛 行 率 為 17.3%, 其 中 男 性 之 高 尿 酸 血 症 盛 行 率 達 到 20.3%, 女 性 為 14.6%, 而 高 尿 酸 血 症 患 者 罹 患 痛 風 的 比 率 在 男 性 為 11.5%, 女 性 為 3% 雖 然 高 尿 酸 血 症 是 痛 風 發 作 最 主 要 的 生 化 基 礎, 但 高 尿 酸 血 症 患 者 中, 大 約 只 有 5-12% 的 人 會 發 展 為 痛 風, 而 發 展 成 痛 風 或 腎 病 變 的 機 率 和 血 尿 酸 值 或 高 尿 酸 血 症 持 續 時 間 呈 正 比 無 併 發 痛 風 的 高 尿 酸 血 症 稱 為 無 症 狀 高 尿 酸 血 症, 此 外, 在 痛 風 發 作 時 並 不 一 定 會 有 血 中 尿 酸 升 高 的 現 象, 但 痛 風 患 者 在 發 病 過 程 的 某 一 階 段 必 將 合 併 有 高 尿 酸 血 症 16 由 此 可 知, 痛 風 與 高 尿 酸 血 症 並 不 是 同 意 詞 ( 二 ) 痛 風 關 節 炎 的 診 斷 與 分 類 標 準 : 臨 床 上, 痛 風 的 確 定 診 斷 必 須 在 滑 膜 關 節 液 或 痛 風 石 中 發 現 有 被 多 形 核 白 血 球 吞 噬 的 尿 酸 鈉 鹽 ( MSU ) 結 晶, 此 晶 體 在 普 通 光 學 顯 微 鏡 下 為 細 針 狀, 在 偏 光 顯 微 鏡 下 可 見 強 負 性 雙 折 光 現 象, 其 他 如 急 性 單 一 關 節 炎 高 尿 酸 血 症 及 對 秋 水 仙

8 素 治 療 效 果 良 好, 都 只 能 當 作 參 考 建 議 遵 照 下 列 美 國 風 濕 病 學 院 制 定 的 急 性 痛 風 性 關 節 炎 的 分 類 標 準 17, 才 能 做 出 正 確 的 鑑 別 診 斷 A. 在 關 節 液 中 出 現 具 有 特 徵 的 尿 酸 鹽 結 晶 或 B. 以 化 學 方 法 或 偏 光 顯 微 鏡 證 實 含 有 尿 酸 鈉 鹽 結 晶 之 痛 風 石 或 C. 下 列 十 二 項 臨 床 實 驗 室 或 X 光 表 現 出 現 六 項 以 上 : 1. 超 過 一 次 的 急 性 關 節 炎 發 作 2. 發 炎 反 應 在 一 天 內 達 到 最 高 峰 3. 單 關 節 炎 之 發 作 4. 觀 察 到 關 節 發 紅 5. 第 一 蹠 趾 關 節 疼 痛 或 腫 脹 6. 單 側 發 作 犯 及 第 一 蹠 趾 關 節 7. 單 側 發 作 犯 及 跗 骨 關 節 8. 疑 似 痛 風 石 9. 高 尿 酸 血 症 10.X 光 檢 查 顯 示 一 個 關 節 有 非 對 稱 性 腫 脹 11.X 光 檢 查 顯 示 骨 皮 質 下 囊 泡, 而 不 伴 有 骨 糜 爛 12. 關 節 發 炎 時, 關 節 液 微 生 物 培 養 呈 陰 性 反 應 ( 譯 自 Wallace SL, et al:preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20: ) ( 三 ) 痛 風 的 臨 床 表 現 分 型 : 大 致 可 分 為 兩 種 形 式, 即 典 型 ( typical ) 與 非 典 型 ( atypical ) 18: 1. 典 型 痛 風.. 多 為 男 性, 各 年 齡 層 均 可 發 生, 以 急 性 單 一 關 節 炎 來 表 現, 下 肢 為 主, 最 常 見 的 是 第 一 大 腳 趾 的 蹠 趾 關 節 ( first metatarsophalangeal joint ), 有 非 常 厲 害 的 紅 腫 熱 痛, 但 多 屬 自 限 性, 且 很 少 看 到 痛 風 石, 病 人 可 能 合 併 有 低 燒 與 倦 怠 感, 常 會 被 誤 診 為 蜂 窩 組 織 炎 細 菌 性 關 節 炎 或 假 性 痛 風 2. 非 典 型 痛 風 : 男 女 均 可 發 生, 老 年 人 為 主, 發 病 的 形 式 為 慢 性 多 發 性 關 節 炎, 也 可 能 有 急 性 的 發 作, 上 下 肢 都 可 侵 犯, 雖 然 不 會 有 明 顯 的 紅 腫 熱 痛, 但 常 合 併 有 痛 風 石, 常 被 誤 診 為 類 風 濕 性 關 節 炎 退 化 性 關 節 炎, 而 痛 風 石 常 被 當 做 其 他 疾 病 引 起 的 結 節 由 這 兩 種 表 現 形 式, 我 們 可 以 知 道, 其 實 痛 風 關 節 炎 也 常 和 其 他 關 節 炎 不 易 區 分, 故 於 診 斷 時 必 須 小 心 謹 慎, 以 避 免 可 能 發 生 的 錯 誤 風 濕 病 的 治 療 一 合 併 性 療 法 ( combination therapy )-- 類 風 濕 性 關 節 炎 治 療 的 新 概 念 1972 年,Smyth 提 出 金 字 塔 型 模 式 ( therapeutic pyramid ) 來 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 19 幾 十 年 來, 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 大 多 因 循 此 法 ( 圖 二 ) 20 當 位 於 金 字 塔 底 層 的 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ( non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 休 息 與 復 健 治 療 無 法 達 到 病 情 的 控 制 時, 才 加 上 高 一 層 的 皮 質 類 固 醇 ( corticosteroids ), 進 而 至 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 ( disease-modifying anti-rheumatic

9 drugs, DMARDs ), 再 無 效 時 才 嘗 試 實 驗 中 藥 物 的 使 用 這 些 藥 物 分 述 如 下 : ( 一 ) 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 : 具 有 止 痛 與 抗 發 炎 的 效 果, 但 在 嚴 重 的 病 例 中 通 常 效 果 不 彰, 也 無 法 避 免 關 節 破 壞 或 改 變 病 程 ( 二 ) 口 服 或 局 部 注 射 皮 質 類 固 醇 : 雖 然 對 於 類 風 濕 性 關 節 炎 的 抗 發 炎 效 果 快 速 有 效, 且 曾 有 研 究 證 實 能 夠 預 防 關 節 的 破 壞 21-22, 但 長 期 或 大 量 使 用 卻 可 造 成 嚴 重 的 副 作 用, 同 時 可 能 也 無 法 改 變 病 程 23 ( 三 ) 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 ( DMARDs, disease modifying anti-rheumatic drugs ): 又 稱 為 慢 作 用 抗 風 濕 藥 物 ( SAARDs, slow acting anti-rheumatic drugs ) long-acting drugs 和 remission-inducing drugs 這 類 藥 物 包 括 :hydroxychloroquine sulfasalazine azathioprine d-penicillamine gold methotrexate ( MTX ) cyclosporin 及 leflunomide 等, 通 常 需 要 一 至 六 個 月 才 能 見 效 然 而, 雖 在 臨 床 症 狀 上 有 改 善, 但 長 期 的 觀 察 中 卻 發 現 即 使 持 續 用 藥, 其 效 果 仍 難 維 持 數 年 以 上 24-25,Wolfe 與 Hawley 的 研 究 發 現, 在 服 用 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 的 情 況 下, 只 有 不 到 2% 的 患 者 可 以 獲 得 三 年 以 上 的 緩 解 期 25 ( 四 ) 生 物 製 劑 : 近 年 來 由 於 風 濕 病 學 家 對 類 風 濕 性 關 節 炎 的 致 病 機 轉 更 加 了 解, 生 物 科 技 技 術 的 進 步, 使 新 一 代 的 生 物 製 劑 漸 漸 被 研 發 出 來 目 前 這 類 藥 物 有 抗 細 胞 激 素 ( cytokine ) 的 抗 體, 如 抗 腫 瘤 壞 死 因 子 單 珠 抗 體 ( anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody, anti-tnf MoAb ), 細 胞 激 素 受 器 拮 抗 劑 如 腫 瘤 壞 死 因 子 受 器 拮 抗 劑 ( tumor necrosis factor receptor antagonist ) 第 一 介 白 質 受 器 拮 抗 劑 ( interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra ) 和 抗 第 六 介 白 質 受 器 單 珠 抗 體 ( anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, anti-il-6r mab ), 對 抗 T 細 胞 的 抗 體 如 抗 CD4 抗 體 ( anti-cd4 antibody ) 抗 CD20 抗 體 ( anti-cd20 antibody ) 抗 CD40 抗 體 ( anti-cd40 antibody ) 等 不 同 於 非 選 擇 性 的 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物, 生 物 製 劑 是 選 擇 性 的 免 疫 抑 制 劑, 作 用 的 對 象 非 常 明 確, 不 但 效 果 良 好, 對 細 胞 的 正 常 生 理 機 能 也 沒 有 影 響 然 而, 這 類 藥 物 的 最 大 缺 點 就 是 價 格 過 於 昂 貴, 而 類 風 濕 性 關 節 炎 的 盛 行 率 達 1%, 因 此 絕 大 部 分 的 患 者 無 法 獲 得 這 樣 的 醫 療 由 於 類 風 濕 性 關 節 炎 對 關 節 的 破 壞 以 病 程 的 前 兩 年 為 甚 3-4,26, 如 按 金 字 塔 型 依 序 漸 進 的 模 式, 在 嚴 重 難 以 控 制 的 患 者 才 採 取 併 用 數 種 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 的 合 併 性 療 法 ( combination therapy ) 27, 可 能 因 此 錯 失 治 療 的 黃 金 期 1989 年,Wilske 和 Healey 提 出 下 階 梯 模 式 ( step-down bridge) 的 觀 念 28, 在 診 斷 類 風 濕 性 關 節 炎 初 期 便 給 與 最 佳 的 合 併 性 療 法,Dr. McCarty 稱 此 為 將 金 字 塔 型 模 式 倒 轉 29, 就 如 同 倒 金 字 塔 型 模 式 臨 床 上, 當 關 節 發 炎 在 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 與 類 固 醇 治 療 一 個 月 後 仍 無 法 控 制 時, 便 結 合 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 類 固 醇 與 數 種 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 來 治 療, 因 各 種 藥 物 的 作 用 機 制 不 同, 可 發 生 療 效 的 時 間 不 同, 類 固 醇 與 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 可 在 短 期 內 發 揮 藥 效, 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 則 需 較 長 時 間 才 有 效 果, 儘 可 能 使 疾 病 於 一 年 內 獲 得 控 制, 待 病 情 穩 定 後, 再 將 藥 物 漸 漸

10 減 少, 如 ( 圖 三 ) 是 一 個 例 子 28, 這 是 在 類 風 濕 性 關 節 炎 治 療 上 的 一 項 重 大 創 新 最 常 合 併 使 用 的 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 為 hydroxychloroquine methotrex-ate D-penicillamine 和 sulfasalazine, 病 人 若 無 法 忍 受 D-penicillamine 的 副 作 用 時, 可 使 用 azathioprine 30, 近 來 較 新 的 cyclosporin 和 leflunomide 也 常 用 於 合 併 性 療 法 中 這 種 療 法 可 使 疾 病 緩 解 率 提 高, 延 緩 關 節 的 破 壞, 改 善 預 後 即 使 有 研 究 發 現 合 併 性 療 法 導 致 較 單 一 療 法 更 大 的 副 作 用 34, 但 也 有 學 者 認 為, 合 併 性 療 法 中 因 各 種 藥 物 毒 性 是 不 同 的, 且 使 用 兩 種 以 上 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 可 能 減 少 個 別 藥 物 的 劑 量, 因 此 藥 物 毒 性 並 不 會 增 加 28,35; 另 外, 藉 此 種 療 法 也 可 以 減 少 類 固 醇 的 用 量 28, 35, 以 避 免 其 副 作 用 因 此, 即 使 這 種 觀 念 尚 未 成 為 風 濕 科 醫 師 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 的 例 行 模 式, 但 至 少 提 醒 了 我 們, 當 遇 到 難 治 性 類 風 濕 性 關 節 炎 時, 應 儘 早 考 慮 採 取 這 種 治 療 方 式, 以 改 善 其 預 後 二 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 基 本 上, 紅 斑 性 狼 瘡 的 病 情 是 起 起 伏 伏 的 過 程, 雖 然 無 法 根 治, 但 可 以 控 制 在 急 性 期 時, 以 控 制 病 情 為 先, 目 標 是 挽 救 生 命 及 搶 救 受 損 器 官 ; 慢 性 期 的 治 療 則 包 括 病 患 教 育 定 期 病 情 評 估 與 治 療 藥 物 的 調 整 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 依 其 侵 犯 器 官 與 程 度 的 不 同, 用 藥 種 類 和 劑 量 也 有 不 同 常 用 的 藥 物 包 括 : ( 一 ) 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 : 用 於 較 輕 微 的 關 節 炎 肋 膜 炎 等 症 狀 ( 二 ) 皮 質 類 固 醇 : 此 為 治 療 紅 斑 性 狼 瘡 最 重 要 的 藥 物 在 皮 膚 病 灶 可 以 局 部 使 用, 若 是 內 臟 器 官 受 侵 犯, 可 依 病 情 輕 重 調 整 口 服 類 固 醇 劑 量 靜 脈 注 射 超 大 劑 量 類 固 醇 的 脈 衝 療 法 ( pulse steroid therapy ) 用 於 某 些 口 服 類 固 醇 無 法 控 制 的 紅 斑 性 狼 瘡, 如 : 狼 瘡 性 腎 炎 中 樞 神 經 受 侵 犯 或 狼 瘡 性 肺 炎, 用 法 為 點 滴 注 射 類 固 醇 藥 物 methylprednisolone 1000 mg, 持 續 1-2 小 時, 每 個 月 一 次, 連 續 6-12 個 月 類 固 醇 雖 然 有 很 多 副 作 用, 但 至 今 沒 有 任 何 藥 物 可 以 完 全 取 代 其 於 紅 斑 性 狼 瘡 治 療 上 的 地 位, 因 此, 謹 慎 使 用 類 固 醇, 並 教 育 病 人 確 實 與 醫 師 配 合, 才 能 安 全 而 有 效 的 使 用 它 ( 三 ) 抗 瘧 疾 藥 物 ( Anti-malarials ): 對 於 紅 斑 性 狼 瘡 所 造 成 之 皮 膚 症 狀 關 節 炎 療 效 相 當 不 錯 抗 瘧 疾 藥 物 可 能 造 成 腸 胃 道 以 及 皮 膚 色 素 沈 著 的 副 作 用, 長 期 服 用 時 藥 物 累 積 在 體 內 還 可 能 造 成 視 網 膜 的 病 變, 雖 然 機 會 很 小, 但 仍 建 議 給 藥 後 每 年 要 做 一 次 視 網 膜 檢 查, 以 早 期 發 現 避 免 之 ( 四 ) 免 疫 抑 制 劑 ( immuno-suppressive agents ): 此 類 藥 物 有 細 胞 毒 性 ( cytotoxicity ) 及 代 謝 拮 抗 ( anti-metabolism ) 的 特 性, 副 作 用 較 大 包 括 : azathioprine cyclophasphamide methotreaxate 和 cyclosporin 等 很 多 人 畏 懼 其 副 作 用 而 不 敢 使 用, 使 頑 固 的 病 情 難 以 獲 得 控 制, 殊 不 知 這 類 藥 物 如 與 類 固 醇 合 併 使 用, 不 但 能 減 少 類 固 醇 的 用 量 16, 36-37, 同 時 也 使 病 情 更 容 易 獲 得 控 制 故 當 病 情 難 以 控 制 或 病 人 無 法 忍 受 類 固 醇 的 副 作 用 時, 就 應 該 使 用 免 疫 抑 制 劑 以 挽 救 重 要 器 官 的 功 能 三 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ( NSAIDs ) 是 萬 靈 丹 嗎?

11 臨 床 上, 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 常 用 來 緩 解 各 種 疼 痛, 包 括 各 種 風 濕 病 的 發 炎 女 性 生 理 期 腹 痛 頭 痛 等, 但 有 胃 腸 肝 及 腎 的 副 作 用, 如 何 減 少 這 些 副 作 用 呢? 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 是 一 群 化 學 性 質 不 相 似 的 藥 物, 但 同 樣 具 有 抗 發 炎 鎮 痛 和 解 熱 的 效 果, 並 且 共 有 對 胃 與 腎 的 副 作 用 1971 年,Vane JR 發 表 其 作 用 機 制 為 透 過 抑 制 環 氧 化 酉 每 ( cyclooxygenase, COX, 又 稱 為 前 列 腺 素 雙 氧 鍵 合 成 酉 每 prostaglandin endoperoxide synthase, PGHS ) 的 作 用 而 減 少 發 炎 物 質 前 列 腺 素 ( prostaglandin ) 的 合 成 39 阿 斯 匹 靈 ( aspirin ) 是 此 類 藥 物 中 最 早 被 發 現 的, 故 這 些 藥 物 又 稱 為 aspirin-like drugs, 阿 斯 匹 靈 常 被 拿 來 和 其 他 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 做 比 較, 然 而 大 部 分 病 人 對 抗 發 炎 劑 量 的 阿 斯 匹 靈 耐 受 性 不 佳, 但 對 其 他 非 阿 斯 匹 靈 的 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 的 耐 受 性 較 好, 且 抗 發 炎 效 果 可 能 優 於 阿 斯 匹 靈, 故 較 阿 斯 匹 靈 更 常 用 於 抗 發 炎 的 目 的 直 至 1991 年, 第 二 型 環 氧 化 酉 每 ( COX-2 ) 被 發 現 後, 大 家 才 知 道 環 氧 化 酉 每 有 兩 種, 即 第 一 型 環 氧 化 酉 每 ( COX-1 ) 和 第 二 型 環 氧 化 酉 每 第 一 型 環 氧 化 酉 每 分 布 於 各 種 細 胞 中, 為 正 常 生 理 所 需, 如 保 護 胃 黏 膜 的 完 整 性 與 維 持 腎 血 流 通 暢, 而 第 二 型 環 氧 化 酉 每 在 正 常 細 胞 中 含 量 很 低, 但 在 發 炎 時 可 被 一 些 細 胞 激 素 ( cytokine ) 與 細 胞 內 傳 訊 者 (intracellular messenger ) 誘 發 出 來 40 近 來 一 些 新 型 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 選 擇 性 地 抑 制 第 二 型 環 氧 化 酉 每, 保 留 第 一 型 環 氧 化 酉 每 的 正 常 生 理 功 能, 與 傳 統 的 非 選 擇 性 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 比 起 來, 明 顯 減 少 了 對 胃 腸 的 刺 激 性 根 據 Luo 41 等 人 的 研 究, 在 自 體 免 疫 疾 病 的 患 者 中, 消 化 性 潰 瘍 的 主 要 危 險 因 子 有 年 齡 大 於 60 歲 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ( 尤 以 非 選 擇 性 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 為 甚 ) 和 唾 液 分 泌 不 足 等 ( 表 五 ), 同 時 有 唾 液 分 泌 不 足 且 併 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 者, 消 化 性 潰 瘍 的 危 險 更 提 高 至 倍 41 此 外, 自 體 免 疫 疾 病 患 者 常 服 用 的 腎 上 腺 皮 質 類 固 醇 亦 為 消 化 性 潰 瘍 之 一 危 險 因 子 42-43, 而 併 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 時 更 使 胃 潰 瘍 的 危 險 大 為 提 高 44 因 此, 吾 人 在 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 時 務 必 小 心, 尤 其 對 於 自 體 免 疫 疾 病 患 者 更 是 如 此, 如 需 要 較 長 時 間 使 用 時, 以 選 擇 性 的 COX-2 抑 制 劑 為 首 要 考 量 是 以 胃 痛 時 如 再 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥, 是 絕 對 不 正 確 的 作 法 四 痛 風 關 節 炎 的 預 防 與 治 療 因 為 痛 風 與 高 尿 酸 血 症 的 關 係 為 人 所 熟 知, 為 了 避 免 痛 風 的 發 生, 醫 師 通 常 會 勸 病 人 避 免 高 嘌 呤 的 飲 食, 使 患 者 戒 絕 一 切 豆 類 肉 類 與 海 鮮 等 此 外, 一 旦 發 現 高 尿 酸 血 症 時, 即 開 給 降 尿 酸 藥 物 治 療, 這 是 正 確 的 嗎? 下 面 是 一 些 預 防 或 治 療 痛 風 關 節 炎 的 正 確 觀 念 : ( 一 ) 飲 食 避 免 高 嘌 呤 飲 食, 尤 其 是 動 物 內 臟 沙 丁 魚 蠔 蛤 蟹 等, 至 於 豆 類 含 量 並 不 高 不 需 禁 食 避 免 過 量 飲 酒, 尤 其 是 偶 爾 過 度 飲 酒 最 容 易 造 成 高 尿 酸 血 症 45 宜 多 喝 水, 維 持 尿 量 達 每 天 2000 ml 以 上, 以 促 進 尿 酸 的 排 除 ( 二 ) 無 症 狀 高 尿 酸 血 症

12 1. 幾 乎 不 需 要 治 療, 但 須 長 期 監 控 尿 酸 濃 度 與 肌 酸 酐 值 查 明 造 成 高 尿 酸 血 症 的 原 因, 並 避 免 痛 風 的 誘 發 因 素, 如.. 肥 胖 高 嘌 呤 及 高 熱 量 飲 食 影 響 尿 酸 排 泄 的 藥 物 ( 如 thiazide 和 loop 類 利 尿 劑 低 劑 量 阿 斯 匹 靈 抗 結 核 菌 藥 物 ethambutol 和 pyrazinamide niacin cyclosporin didanosine 等 ) 酗 酒 過 度 勞 累 創 傷 濕 冷 環 境 及 精 神 緊 張 等 2. 如 有 下 列 狀 況 發 生 時 可 考 慮 給 予 降 尿 酸 藥 物.. 開 始 有 痛 風 臨 床 症 狀 有 明 顯 的 痛 風 或 尿 路 結 石 的 家 族 史 24 小 時 尿 酸 排 泄 量 >1100 mg 經 食 物 控 制 或 停 用 影 響 尿 酸 代 謝 的 藥 物 血 尿 酸 值 仍 持 續 六 個 月 >9 mg/dl 3. 高 尿 酸 血 症 常 伴 隨 著 其 他 的 疾 病, 包 括 高 血 壓 第 二 型 糖 尿 病 高 血 脂 冠 狀 動 脈 心 臟 病 肥 胖 等, 應 針 對 這 些 疾 病 治 療 ( 三 ) 急 性 痛 風 性 關 節 炎 急 性 發 作 的 幾 小 時 內 給 予 秋 水 仙 素, 抑 制 白 血 球 的 趨 化 反 應 (chemotaxis), 有 效 率 達 到 90%, 但 如 果 在 發 作 後 小 時 給 予, 效 果 就 只 有 75%, 目 前 廣 為 接 受 的 劑 量 約 為 口 服 每 日 mg 如 病 人 有 消 化 道 出 血 或 無 法 進 食 的 情 況, 可 以 秋 水 仙 素 溶 於 生 理 食 鹽 水 中 做 靜 脈 注 射 此 外, 配 合 非 類 固 醇 消 炎 藥 ( NSAIDs ) 的 使 用, 以 達 到 最 佳 效 果, 必 要 時 以 類 固 醇 做 局 部 關 節 注 射, 或 用 肌 肉 或 靜 脈 注 射 ACTH 但 此 時 期 不 宜 使 用 降 尿 酸 藥 物, 以 避 免 尿 酸 值 的 上 下 波 動 誘 發 痛 風 的 急 性 發 作 ( 四 ) 間 歇 期 及 慢 性 期 1. 降 尿 酸 藥 物 : 維 持 血 清 尿 酸 值 於 正 常 值 內 可 防 止 急 性 痛 風 發 作, 並 可 防 止 形 成 痛 風 石 及 減 輕 腎 臟 損 害 需 長 期 使 用 降 尿 酸 藥 物 的 患 者 包 括 : 經 飲 食 控 制 血 尿 酸 仍 大 於 9 mg/dl 每 年 急 性 發 作 在 兩 次 以 上 者 有 痛 風 石 或 有 腎 功 能 損 害 者 ( 1 ) 促 進 尿 酸 排 泄 藥 物 ( uricosuric agents ): 主 要 透 過 抑 制 近 端 腎 小 管 對 尿 酸 的 重 吸 收 而 促 進 尿 酸 的 排 泄 腎 功 能 正 常 或 輕 度 損 害,24 小 時 尿 酸 排 除 量 低 於 600 mg 時, 應 用 此 類 藥 物 此 類 藥 物 如 benzbromarone, 服 用 時 須 配 合 大 量 飲 水, 並 考 慮 鹼 化 尿 液, 以 避 免 對 腎 臟 的 損 害 ( 2 ) 抑 制 尿 酸 合 成 藥 物 ( xanthine oxidase inhibitor ):allopurinol, 用 藥 時 須 小 心 過 敏 性 皮 疹, 如 毒 性 上 皮 壞 死 ( toxic epidermal necrosis ) 2. 預 防 急 性 痛 風 發 作 : 在 發 作 頻 繁 的 患 者, 可 併 用 口 服 秋 水 仙 素, 每 日 mg, 或 於 急 性 發 作 前 兆 時, 投 與 單 一 口 服 劑 量 秋 水 仙 素 mg 結 論 由 上 列 疾 病 的 探 討 得 知, 很 多 日 常 我 們 所 認 為 理 所 當 然 的 風 濕 病 診 療 觀 念, 竟 是 錯 誤 或 已 經 過 時 的 面 對 風 濕 病 患 者, 我 們 應 極 力 避 免 可 能 的 錯 誤, 追 求 最 正 確 的 診 斷, 並 給 予 最 適 當 且 即 時 的 醫 療, 達 到 良 好 控 制 的 目 標, 以 減 少 因 長 期 慢 性 發 炎, 關 節 肌 肉 等 組 織 破 壞 而 導 致 殘 障 的 後 遺 症 參 考 文 獻 1.Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShance DJ, Fries JF, Cooper NS. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of

13 rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: Kaarela K, Kauppi MJ, Lehtinen KE. The value of the ACR 1987 criteria in very early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1995; 24: Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan LF, et al. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. J Rheumatol 1989; 16: van der Heijde DM. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34 Suppl 2: Nienhuis RLF, Mandema E. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis, the antiperinuclear factor. Ann Rheum Dis 1964; 23: Suzuki K, Sawada T, Murakami A, et al. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2003; 32: van Venrooij WJ, van de Putte LB. Early diagnosis of rheumatoid arthritis with a test based upon a specific antigen: cyclic citrullinated peptide. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2003; 147: Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1998; 101: Schellekens GA, Visser H, de Jong BAW, et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 2000; 43: Bas S, Perneger TV, Kunzle E, Vischer TL. Comparative study of different enzyme immunoassays for measurement of IgM and IgA rheumatoid factors. Ann Rheum Dis 2002; 61: Kroot EJ, de Jong BA, van Leeuwen MA, et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: Tan EM, Cohen AS, Fries J F, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25: Khan MA, van der Linden SM. Ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies. Rheumatic Disease Clinics of North America 1990; 16: Braun WE. HLA and Diseases: a comparison review. Boca Raton, Florida; CRC Press; 1979: Khan MA, Khan MK. Diagnostic value of HLA-B27 testing in ankylosing spondylitis and Reiter's syndrome. Ann Intern Med 1982; 96: 70-6.

14 16.Lin KC, Lin HY, Chou P. Community based epidemiological study on hyperuricemia and gout in Kin-Hu, Kinmen. J Rheumatol 2000; 27: Wallace SL, Robinson H, Masi AT, Decker JL, McCarty DJ, Yu TF. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20: Rott KT, Agudelo CA. Gout. JAMA 2003; 289: Smyth CJ. Therapy of rheumatoid arthritis. A pyramidal plan. Postgrad Med 1972; 51: Blackburn WD Jr. Management of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: Prospects and possibilities. Am J Med 1996, 100 suppl 2A: 24S-30S. 21.Joint Committee of the Medical Research Council and Nuffield Foundation: A comparison of prednisolone and aspirin or other analgesics in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1959; 18: Kirwan JR and the Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Eng J Med 1995; 333: Paulus HE, Di Primeo D, Sanda M, et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000; 27: Pincus T. Rheumatoid arthritis: disappointing long term outcomes despite successful short-term clinical trials. J Clin Epidemiol 1988; 41: Wolfe F, Hawley DJ. Remission in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1985; 12: Brook A, Corbett M. Radiographic change in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1977; 36: McCarty DJ, Carerra GF. Intractable rheumatoid arthritis: Treatment with combined cyclophosphamide, azathioprine and hydroxychloroquine. JAMA 1982; 248: Wilske KR, Healey LA. Remodeling the pyramid--a concept whose time has come. J Rheumatol 1989; 16: McCarty DJ. Suppress rheumatoid inflammation early and leave the pyramid to the Egyptians. J Rheumatol 1990; 17: McCarty DJ. Personal experience in the treatment of seropositive rheumatoid arthritis with drugs used in combination. Seminars in Arthritis Rheum 1993; 23 (2 Suppl 1) : Marchesoni A, Battafarano N, Arreghini M, Panni B, Gallazzi M, Tosi S. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporin and methotrexate with

15 methotrexate alone. Rheumatolology 2003; 42: Ferraccioli GF, Gremese E, Tomietto P, Favret G, Damato R, Di Poi E. Analysis of improvements, full responses, remission and toxicity in rheumatoid patients treated with step-up combination therapy (methotrexate, cyclosporin A, sulphasalazine) or monotherapy for three years. Rheumatolology 2002; 41: Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137: Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis. A meta-analysis. Arthritis Rheum 1994; 37: McCarty DJ, Harman JG, Grassanovich JL, Qian C, Klein JP. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995; 22: Klippel JH. Indications for, and use of, cytotoxic agents in SLE. Bailliere's Clin Rheumatol 1998; 12: Griffiths B, Emery P. The treatment of lupus with cyclosporin A. Lupus 2001; 10: Dammacco F, Della Casa Alberighi O, Ferraccioli G, Recanelli V, Casattal L, Bartoli E. Cyclosporine-A plus steroids versus steroids alone in the 12-month treatment of systemic lupus erythematosus. Intern J Clin Lab Res 2000; 30: Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New Biol 1971; 231: Xie W, Robertson DL, Simmons DL. Mitogen-inducible prostaglandin G/H synthase: a new target for nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drug Dev Res 1992; 25: Luo JC, Lin HY, Chang FY, et al. Occurrence of peptic ulcer disease in connective tissue disease patients associated with xerostomia. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: Robert A, Nezamis JE. Histopathology of steroid-induced ulcer. Arch Pathol 1964; 77: Voutilainen M, Sokka T, Juhola M, Farkkila M, Hannonen P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal lesions in rheumatoid arthritis patients. Scan J Gastroenterol 1998; 332: Luo JC, Chang FY, Lin HY, et al. The potential risk factors leading to peptic ulcer formation in autoimmune disease patients receiving corticosteroid treatment. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Lin KC, Lin HY, Chou P. The interaction between uric acid level and other risk factors on the development of gout among asymptomatic hyperuricemic men in a

16 prospective study. J Rheumatol 2000; 27: 表 一 : 血 清 類 風 濕 因 子 陽 性 相 關 的 疾 病 Diseases Rheumatic diseases Rheumatoid arthritis Sjogren's syndrome Systemic lupus erythematosus Cryoglobulinemia syndrome Hypergammaglobulinemic purpura Lung diseases Interstitial fibrosis Silicosis Infections Hepatitis C virus infection Acute viral infections Endocarditis Tuberculosis Leprosy Syphilis Parasite infections Miscellaneous Sarcoidosis Malignancies Periodontal diseases Elderly 表 二 : 抗 核 抗 體 陽 性 相 關 的 疾 病 疾 病 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 混 合 結 締 組 織 病 硬 皮 病 乾 燥 症 藥 物 引 起 的 狼 瘡 類 風 濕 性 關 節 炎, 尤 其 併 關 節 外 侵 犯 者 慢 性 自 體 免 疫 性 肝 炎 多 發 性 肌 炎 惡 性 腫 瘤, 尤 其 是 淋 巴 瘤

17 愛 滋 病 毒 感 染 細 菌 性 心 內 膜 炎 盤 型 狼 瘡 一 般 女 性, 尤 其 服 用 避 孕 藥 表 三 : 風 濕 病 相 關 的 特 異 性 自 體 免 疫 抗 體 疾 病 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 藥 物 引 起 的 狼 瘡 混 合 結 締 組 織 病 全 身 性 硬 皮 病 CREST 症 候 群 Wegener's 肉 芽 腫 等 血 管 炎 Sjogren's 症 候 群 多 發 性 肌 炎 / 皮 肌 炎 自 體 抗 體 Anti-dsDNA Anti-Sm Anti-histone Anti-RNP Anti-Scl-70 Anti-centromere ANCA Anti-Ro/SSA Anti-La/SSB Anti-Jo-1 表 四 : 白 種 人 的 僵 直 性 脊 椎 炎 之 Post-Test Probability. Pre-Test probability Probability Given Positive Test Result Probability Given Negative Test Result Sensitivity of HLA-B27 test = 0.92;specificity = 0.92

18 ( 摘 自 Khan MA, et al. Diagnostic value of HLA-B27 testing in ankylosing spondylitis and Reiter's syndrome. Ann Intern Med 1982; 96: ) 表 五 : 自 體 免 疫 疾 病 患 者 罹 患 胃 潰 瘍 的 危 險 因 子 之 單 變 數 回 歸 分 析 Odds ratio 95% CI P value Age 60 years <0.001 Male Dyspeptic symptoms Smoking habit ( one pack daily) Alcohol consumption ( 60g weekly) Tea consumption ( one cup daily) Coffee consumption ( one cup daily) Use of NSAIDs Non-specific cyclo-oxygenase inhibitors Specific cyclo-oxygenase-2 inhibitors Use of steroids Peptic ulcer history Gastric ph value (<2) Helicobacter pylori infection Stimulated salivary output ( 1mL/min) Stimulated salivary EGF output ( 2ng/min) CI, confidence interval; EGF, epidermal growth factor; NSAID, noon-steroidal anti-inflammatory drugs. ( 摘 自 Luo JC, et al. Occurrence of peptic ulcer disease in connective tissue disease patients associated with xerostomia. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: ) The Pitfalls in the Diagnosis and Treatment of Rheumatic Diseases Yi-Chun Lin, Hsien-Tzung Liao1, Toong Hua Liang2, and Hsiao-Yi Lin1,3 Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Taipei Medical University Hospital 1Section of Allergy, Immunology and Rheumatology, Department of Medicine, Taipei Veterans General Hospital

19 2Section of Allergy, Immunology and Rheumatology, Department of Medicine, Taipei Municipal WanFang Hospital 3School of Medicine, National Yang-Ming University Rheumatism is defined as any abnormalities related to bone, joint, muscle or other connective tissues. It is presented as different clinical symptoms/signs and even atypical ones during the disease progressed. Besides, the highly overlapping characteristics exist between many rheumatic diseases and some doctors may fall into the unnecessary pitfalls in daily practice. These factors lead to over-, under- or mis-diagnosis occasionally. The two major pitfalls are that individual carrying an immunological marker is sometimes considered as a victim of rheumatic disease and some kind of rheumatic diseases affects only specific age group or gender exclusively. The examples of the former are rheumatoid factor is looked as the same meaning as rheumatoid arthritis; anti-nuclear antibody is equivalent to systemic lupus erythematosus; human leukocyte antigen HLA-B27 equals to ankylosing spondylitis; and hyperuricemia means gouty arthritis. The instances of the latter are systemic lupus erythematosus affect young females only; ankylosing spondylitis solely involve young male; gouty arthritis seldom happen in young people. In fact, these concepts are all misunderstanding. There are several out-of-date or wrong notions about the treatment of rheumatic diseases which may induce ineffective results. For example, treating rheumatoid arthritis according to the conventional pyramid model may lead to the missing of golden treatment period; prescribing large amount of corticosteroid in patients of systemic lupus erythematosus for afraid of potential side effects of immuno-suppressive agents and eventually lead to un-wanted side effects of steroid; abuse of non-steroidal anti-inflammatory drugs leads to severe complications such as upper gastro-intestinal bleeding; prescribing hypouricemic agents promptly for any patients of asymptomatic hyperuricemia. The purpose of this article is to discuss and clarify the pitfalls frequently encountered in the daily medical practice. (J Intern Med Taiwan 2004; 15: )