综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.40 NO.10 综述阿司匹林预防动脉粥样硬化心血管疾病新近指南的回顾和解读郑刚 ( 天津市第三中心医院分院心内科, 天津 ) 摘要 : 阿司匹林被广泛用于心血管疾病的预防目前, 大量研究肯定了阿司匹林用于动

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媚巢荤
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1 综述阿司匹林预防动脉粥样硬化心血管疾病新近指南的回顾和解读郑刚 ( 天津市第三中心医院分院心内科, 天津 ) 摘要 : 阿司匹林被广泛用于心血管疾病的预防目前, 大量研究肯定了阿司匹林用于动脉粥样硬化心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease,ascvd) 的二级预防效果, 但对其一级预防作用尚存争议本文回顾国内外新近发表的有关阿司匹 742 林预防 ASCVD 的指南, 并对其证据作简要解读, 以期为临床用药提供参考关键词 : 阿司匹林 ; 动脉粥样硬化 ; 心血管疾病中图分类号 :R54;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2019) DOI: /j.wph Review and interpretation of the guidelines for the prevention of atherosclerosis and cardiovascular diseases recently published ZHENG Gang (Department of Cardiology, Tianjin Third Center Hospital Branch, Tianjin Institute of Geriatric Diseases, Tianjin , China) Abstract: Aspirin is widely used in the prevention of cardiovascular diseases. At present, a large number of studies have confirmed the secondary prevention effects of aspirin in atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), but the primary prevention effect is still controversial. This review summarized the recently published guidelines of aspirin for the prevention of ASCVD in various countries, and briefly interpret the evidence, in order to provide reference for clinical medication. Key words: aspirin; atherosclerosis; cardiovascular diseases 1897 年, 拜耳公司化学家霍夫曼探明柳树皮中的活性成分后, 注意到柳树皮中水杨酸水杨酸钠的镇痛效果, 但其味道苦涩, 对胃的伤害也很大因此, 他给水杨酸加了一个乙酰基团降低酸性, 这就是乙酰水杨酸为了方便商业推广, 拜耳公司选用了乙酰的首字母 A 和绣线菊 ( 这种植物含有天然的水杨酸 ) 的前几个字母 spir, 加上后缀 in, 便生成了阿司匹林 (aspirin) 这个的名字 [1] 阿司匹林能够阻止血小板粘结形成阻塞, 因此可以预防动脉粥样硬化心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular 收稿日期 : 作者简介 : 郑刚, 科主任, 主任医师, 教授, 研究方向 : 心力衰竭及高血压的诊断和治疗 disease,ascvd) 早期全球 200 多项临床研究均提示, 阿司匹林对 ASCVD 一二级预防, 缺血性脑卒中的二级预防有显著疗效, 是目前循证医学证据最多的药物之一 [2] 2018 年欧洲心脏病学会年会上, 哈佛大学和牛津大学的研究团队分别报告了两项大型临床研究的结果, 其均显示对于心血管疾病中等风险的中老年人及糖尿病患者, 应用阿司匹林进行 ASCVD 预防基本无获益 [3] 这使得临床医生选择获益群体变得更为困难, 本文回顾新近发表的有关阿司匹林预防 ASCVD 指南, 以期为临床用药提供参考 1 各国有关阿司匹林指南的简介各不同指南的制定以各国获取的临床证据为依据, 因此各国所制定指南有所不同, 即便是根据

2 郑刚. 阿司匹林预防动脉粥样硬化心血管疾病新近指南的回顾和解读年第 40 卷第 10 期相同的临床证据, 因各国国情不同, 最终制定的指南也会存在差异 [4] 为了充分了解阿司匹林预防 ASCVD 指南, 应全面回顾近年发表的各国相关指南的内容年美国预防服务工作组 (United States Preventive Services Task Force,USPSTF) 阿司匹林一级预防指南 2016 年 4 月 USPSTF 对 2009 年阿司匹林预防心血管疾病推荐及 2007 年阿司匹林与非甾体抗炎药物预防结直肠癌推荐进行了更新工作组对 5 项研究及若干结直肠癌随访分析进行了审议, 并系统性汇总了结直肠癌的全死因及癌症发病率相关证据, 该推荐声明重要内容如下 [5] 对于 10 年内 ASCVD 发生风险 10% 无出血风险增加预期生存期 10 年且愿意长期 ( 10 年 ) 服用阿司匹林的 50 ~ 59 岁人群,USPSTF 推荐应以低剂量阿司匹林作为起始治疗 (B 级 ) 60 ~ 69 岁且 10 年内 ASCVD 发生风险 10% 的患者应用低剂量阿司匹林预防心血管事件的决策应视患者个体情况而定无出血风险增加预期寿命 10 年且愿意长期服用阿司匹林的患者从治疗获益的可能性更大, 即获益大于危害 (C 级 ) 对于年龄 < 50 岁及 > 70 岁的人群, 尚无足够证据作为推荐的依据相较于同龄男性, 在女性患者中, 阿司匹林对非致死性心肌梗死的预防效果较差, 但对缺血性卒中的预防效果更佳 ; 此外, 女性患者严重消化道出血及出血性卒中发生率与男性相似 [6] 年美国心脏病学会 (American College of Cardiology,ACC) 心血管预防指南 2018 年 ACC 心血管预防指南建议年龄 > 50 岁无 ASCVD 的患者, 若评估 10 年 ASCVD 发生风险 10%, 在平衡获益和出血风险后, 可服用阿司匹林 ( 一日 81 mg) 作为一级预防关于二级预防, ACC 心血管预防指南提出 ASCVD 患者应长期服用阿司匹林 ( 一日 81 ~ 162 mg,Ⅰ 级 ); 接受冠状动脉介入治疗后除予以阿司匹林外, 还需予以氯吡格雷普拉格雷或替格瑞洛等 P2Y12 抑制剂 ( Ⅰ 级 ); 若采用双联抗血小板治疗, 则建议给予阿司匹林一日 81 mg 此外,ACC 心血管预防指南指出年龄 > 70 岁的患者若发生非心源性缺血性脑卒中后, 应给予阿司匹林一日 81 ~ 325 mg( Ⅰ 级 ) [7] 年欧洲心脏病学会 (European Society of Cardiology,ESC) 心血管疾病预防指南 2016 年 ESC 心血管疾病预防指南中有关阿司匹林一级预防部分明确指出不推荐无 ASCVD 的糖尿病患者进行抗血小板治疗, 例如阿司匹林 ( Ⅲ 类推荐,A 级证据 ); 不推荐无 ASCVD 的个体进行抗血小板治疗, 因其会增加大出血的发生风险 ( Ⅲ 类推荐,B 级证据 ); 但对于年龄 > 50 岁无 ASCVD 且 10 年 ASCVD 风险 > 10% 的患者仍倾向于推荐应用阿司匹林 [8] 年中国心血管疾病预防指南 2017 年中国心血管疾病预防指南建议下列人群服用阿司匹林 ( 一日 75 ~ 100 mg) 进行 ASCVD 的一级预防 [9] : 1 10 年 ASCVD 风险 10%; 2 年龄 50 岁的糖尿病患者, 且至少伴有一项包含早发心脑血管疾病家族史 ( 男 < 55 岁女 < 65 岁发病史 ) 高血压吸烟血脂异常或蛋白尿 ( 尿白蛋白 / 肌酐比值 30 mg/g) 在内的主要危险因素 ;3 高血压患者, 血压 < 150/90 mmhg 且至少符合吸烟低高密度脂蛋白胆固醇以及男性 45 岁女性 55 岁这 3 项危险因素中的 2 项 ;4 慢性肾脏疾病患者, 肾小球滤过率估算值 (estimated glomerular filtration rate,egfr)30 ~ 45 ml/(min 1.73m 2 );5 不符合以上条件者同时具备以下 5 项危险因素中的至少 4 项, 吸烟男性 45 岁或女性 55 岁早发心脑血管疾病家族史 ( 男 < 55 岁女 < 65 岁发病史 ) 肥胖 ( 体质量指数 28 kg/m 2 ) 以及血脂异常 1.5 中国 75 岁以上老年抗栓治疗专家共识海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会发布了 75 岁以上老年抗栓治疗专家共识该共识指出, 约 1/3 罹患心肌梗死和 2/3 因心肌梗死死 743

3 744 亡患者的年龄 > 75 岁, 故年龄 > 75 岁的老年人是 ASCVD 的高发人群该共识通过总结临床研究结果并引入新的出血风险评分系统, 提出适合我国年龄 > 75 岁高龄患者的评价体系和抗栓治疗建议针对年龄 > 75 岁人群, 该共识的主要建议如下 [10] : 1 不推荐阿司匹林作为 ASCVD 的一级预防用药 ; 2 有明显 ASCVD 症状的患者, 除存在过敏活动性出血及既往颅内出血外, 推荐使用小剂量阿司匹林 (75 ~ 100 mg, 一日 1 次 ) 2 对阿司匹林一级预防的争议自一百多年前人类合成阿司匹林以来, 其已从最早的解热镇痛抗炎药物发展成为能够有效防治 ASCVD 的基本药物因阿司匹林作为预防用药, 其获益和风险并存, 所以近年学界对阿司匹林用于 ASCVD 一级预防尚存争议 [11] USPSTF 的一项系统回顾和 Meta 分析显示, 使用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防可使胃肠道出血的发生风险增加 58%[ 比值比 (odds ratio,or) = 1.58] 出血性卒中的发生风险增加 27%(OR = 1.27) 出血风险的增加与入选者基线特征相关因此, 考虑到安全性, 在应用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防前应综合评估患者临床获益及其出血事件发生风险, 对有出血危险的低危患者不建议使用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防 [12] 慢性肾病是 ASCVD 的危险因素之一,Major 等 [13] 纳入 3 项临床研究共例慢性肾病患者进行 Meta 分析, 结果发现, 与对照组相比, 使用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防的患者主要心血管事件 [ 相对危险度 (relative risk,rr) = 0.92] 和死亡率 (RR = 0.74) 均无显著性差异, 但出血事件发生率增加 98% 该研究提示, 慢性肾病患者使用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防无益且有害 Huang 等 [14] 纳入 2 项临床研究共例患者进行分析结果显示, 既往有 ASCVD 的患者每天给予阿司匹林可使心血管相关死亡率降低 22%[ 风险比 (hazard ratio,hr) = 0.78]; 但无 ASCVD 患者每天使用阿司匹林并不能降低心血管相关死亡率 (HR = 1.06), 而每天使用阿司匹林次数 2 次可使患者心血管相关死亡率增加 29%(HR = 1.29) 该研究再一次提示阿司匹林作为心血管一级预防无法使患者获益 Rothwell 等 [15] 纳入 10 项研究共例受试者, 依据体质量 ( 每 10 kg 为一组 ) 和身高 ( 每 10 cm 为一组 ) 对不同剂量阿司匹林的 ASCVD 预防效果进行分析, 同时根据年龄性别和血管危险因素对结果进行分层结果发现, 剂量为 75 ~ 100 mg 的阿司匹林降低心血管事件的效果随受试者体质量的增加而降低, 在体质量 50 ~ 69 kg 的人群中其获益显著, 但对于体质量 70 kg 的人群作用降低此外, 在体质量 70 kg 的人群中, 低剂量阿司匹林会增加首次心血管事件的死亡率较高剂量的阿司匹林 ( 325 mg) 可降低高体质量人群的心血管风险, 对于 70 kg 者,325 mg 的阿司匹林能够将心血管疾病发生风险减少 17%, 而当剂量增加到 500 mg 时, 风险更是减少了 45%, 且上述结果不受性别及糖尿病等因素影响但是若个体体质量 < 70 kg,325 mg 的阿司匹林则会使心源性猝死的发生风险增加 99% 该研究提示, 低剂量阿司匹林 (75 ~ 100 mg) 仅对体质量 < 70 kg 的患者具有心血管事件预防作用, 而对体质量 70 kg 者无益相比之下, 高剂量阿司匹林仅对体质量 70 kg 的人群有益换而言之, 如果阿司匹林剂量对于体型而言太低或太高, 则预防效果可能丧失, 并且可能由于过量给药引起其他不良反应, 因此在临床应用中对阿司匹林一级预防应采用个体化方案 ARRIVE 研究共纳入来自 7 个国家的例患者, 所有入选患者男性年龄 > 55 岁女性年龄 > 60 岁 [16] 入选患者被随机分为阿司匹林组 (n = 6 270) 及安慰剂组 (n = 6 276), 分别给予阿司匹林 100 mg 或安慰剂, 中位随访 60 个月意向分析显示, 阿司匹林组有 269 例 (4.29%) 患者发生终点事件, 安慰剂组为 281 例 (4.48%,HR = 0.96); 阿司匹林组和安慰剂组分别有 61 例 (0.97%) 及 29 例 (0.46%,

4 郑刚. 阿司匹林预防动脉粥样硬化心血管疾病新近指南的回顾和解读年第 40 卷第 10 期 HR = 2.11) 患者出现中度胃出血 ; 其他严重不良事件发生率 (20.19% 比 20.89%) 及总不良事件发生率 (82.01% 比 81.72%) 差异不显著总体治疗相关的不良事件发生率较低, 组间死亡率差异不显著该研究结果提示, 对于 ASCVD 中低危老年人群无需使用阿司匹林作为一级预防 3 支持阿司匹林一级预防的证据 Agus 等 [17] 通过建立模型进行研究, 结果发现, 若受试者遵照 USPSTF 及美国心脏协会指南的推荐每天服用阿司匹林, 则 79 岁时心血管事件发生率将下降, 但同时受试者消化道出血发生率将增加 25% 该模型还发现, 若受试者遵从指南治疗, 每例患者中将增加 8 例存活至 80 岁的患者, 增加 3 例存活至 100 岁的患者, 整体预期寿命可增加 0.28 年此外, 依从指南治疗将使 2036 年的美国人口增加人, 并使未来 20 年内的医疗健康成本降低亿美元该研究结果提示, 对心血管风险较高的高龄老人而言, 每天使用低剂量阿司匹林可降低心血管事件的发生风险并延长寿命, 且能降低医疗费用 Karmali 等 [18] 进行了一项 ASCVD 预防用药的系统回顾和 Meta 分析, 比较了阿司匹林对致死性和非致死性 ASCVD 一级预防的有效性和安全性结果显示, 与对照组相比, 阿司匹林可使 ASCVD 事件的发生率降低 10%(HR = 0.90), 但同时会增加出血事件的发生风险 (HR = 1.54) 总体而言该研究支持应用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防此外, Capodanno 等 [19] 通过综述相关文献发现, 糖尿病患者发生动脉粥样硬化血栓事件的风险较高, 而应用阿司匹林可使其获益, 故而支持糖尿病患者采用阿司匹林进行一级预防 Dehmer 等 [20] 研究发现, 使用阿司匹林作为 ASCVD 一级预防的费用远低于对高血压和高胆固醇血症进行筛查和治疗的费用提示, 采用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防效价比较高 Amirsadri 等 [21] 采用 Markov 模型对伊朗男性患者使用阿司匹林一级预防的成本效益进行评价, 结果显示, 采用阿司匹林进行心血管一级预防比任何方法均廉价 4 引发阿司匹林一级预防争议的原因阿司匹林被广泛应用于心血管疾病的预防, 大量设计良好的多中心大规模随机对照研究评价了阿司匹林对无心血管疾病者的一级预防效果, 但到目前为止, 其效果仍不明确 [22] 早期研究入选的受试者大多心血管疾病发生风险较低, 且观察指标主要集中在心肌梗死和脑卒中, 其结果提示阿司匹林可显著降低男性心肌梗死和女性脑卒中的发生风险 [23] 近期的研究则主要集中在正在使用具有心血管保护作用的药物且心血管危险分层较高的老年人群, 观察指标也更广泛, 其大部分研究结果均未发现阿司匹林一级预防的获益研究对象治疗药物及观察指标的差异可能是引发阿司匹林一级预防争议的重要原因 5 小结阿司匹林被广泛应用于心血管疾病的预防, 通过回顾新近发表的阿司匹林预防 ASCVD 指南, 笔者认为阿司匹林对 ASCVD 的二级预防已达成共识, 对已患有 ASCVD 的患者均应使用阿司匹林进行预防但对无 ASCVD 者使用阿司匹林作为一级预防的效果尚未明确, 学界仍存争议导致争议产生的原因可能为不同研究所纳入对象治疗药物及观察指标存在差异因争议存在, 可促使更多相关研究展开, 以获取更多阿司匹林是否可被用作 ASCVD 一级预防的临床证据参考文献 : [1] Walker J, Hutchison P, Ge J, et al. Aspirin: 120 years of innovation. A report from the 2017 scientific conference of the international aspirin foundation, 14 September 2017, Charité, Berlin[J]. Ecancermedicalscience, 2018, 12: [2] Newman JD, Schwartzbard AZ, Weintraub HS, et al. Primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus[j]. J Am Coll Cardiol, 2017, 70(7): [3] Bowman L, Mafham M Stevens W, et al. ASCEND: a 745

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<4D6963726F736F667420576F7264202D203035BA43A9CAB5C7B049BADCB177AACCAABAC0E7BE69B7D3C5402DB3AFBEE5AF5CA141B3AFA5C9B1D32E646F63> 慢性腎衰竭患者的營養照護陳曉珮陳玉敏 * 摘要營養不良的問題常見於慢性腎衰竭的患者, 且與心血管罹病率及死亡率有密切相關護理人員在面對此類患者逐年上升的情況下, 應具備營養照護的相關知識, 才能給予適當的營養介入, 以