儿童安全合理用药 ——临床常见不良反应及应对策略

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1 质子泵抑制剂的合理化应用 湖南省人民医院药学部 黄艾平 主任药师 百度文库 hnsryhap 微信公众号 : 药学在临床 1

2 一 质子泵抑制剂的不合理用药现象 二 质子泵抑制剂概述 三 合理化用药的指导原则 2

3 一 质子泵抑制剂 (proton-pump inhibitors,ppis) 的不合理用药现象 PPI 国内外乱象 PPI 临床主要问题表现 我院临床案例 3

4 百分比 (%) 质子泵抑制剂 ( PPI ) 不合理用药现象全球性问题 法国研究 美国研究 长期应用 PPI 的患者中,9.7% 的患者没有应用医生处方的 PPI, 占到 PPI 总花费的 57.3% 10 0 研究考察了法国一家大学医院过去 3 年的处方情况, 在 701 份 PPI 处方中, 涉及的问题包括 : 无指征用药 药物相互作用和用药方式或途径不当 一项关于美国在退伍军人事务部 (VA) 卫生保健系统, 纳入 例长期服用 PPI 的患者, 比较应用医生处方的 PPI 和不应用医生处方的 PPI 的花费情况 1. Skalli S, et al. J Pharm Belg Jun;(2): Ajumobi AB, et al. J Manag Care Pharm Jan-Feb;18(1):

5 限定日剂量 (DDD) 限定日剂量 (DDD) PPI 处方量在 10 年内增长 10.4 倍国内相关调研 PPI 处方量增长 10.4 倍, 从 2004 年的 24.2 万 DDD 增长至 2013 年的 251 万 DDD, 增长最快的是注射用 PPI(15.7 倍 ), 口服仿制药用量的增长速度大于口服原研药 在 年, 所有剂型的 PPI 用量增长 兰索拉唑增长 28.4 倍 雷贝拉唑增长 13.3 倍 泮托拉唑增长 9.7 倍 奥美拉唑增长 3.1 倍 因 2010 年 7 月后, 不再采购奥美拉唑仿制药, 导致奥美拉唑用量下降 总 PPI 总口服 PPI 总注射 PPI 总口服仿制 PPI 总口服原研 PPI 总注射仿制 PPI 总注射原研 PPI 奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑艾司奥美拉唑艾普拉唑 ( 年 ) ( 年 ) Zeng W, et al. BMC Health Serv Res Jan 22;15:11. 5

6 药品支出 ( 元 ) 药品支出 ( 元 ) PPI 支出在 10 年内增长 10.1 倍 PPI 支出增长 10.1 倍, 从 2004 年的 560 万元增长至 2013 年的 5670 万元, 且注射 PPI 的增长速度高于口服 PPI 口服仿制 PPI 占口服 PPI 的比例存在差异,2008 年达到最高的 80%; 注射仿制 PPI 占注射 PPI 的比例较稳定,2011 年和 2013 年分别达到 90% 和 91% 药品支出中, 增长最多的是兰索拉唑, 约 160 倍 ; 增长最少的是奥美拉唑, 约 1.8 倍 总 PPI 总口服 PPI 总注射 PPI 总口服仿制 PPI 总口服原研 PPI 总注射仿制 PPI 总注射原研 PPI 奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑艾司奥美拉唑艾普拉唑 ( 年 ) ( 年 ) Zeng W, et al. BMC Health Serv Res Jan 22;15:11. 6

7 PPI 不合理用药现象 无适应症 一项针对随机某天的 1025 住院患者的研究, 结果发现 :46.5% 的患者使用 PPI 药物治疗, 但其中仅 45.9% 的用药完全符合 FDA 批准的适应症, 超过半数的患者为无适应症或边缘适应症应用 FDA 批准的 PPI 药物的适应证 447 例使用 PPI 药物治疗的住院患者的药物使用分布 适应证 批准应用 10.9% 消化性溃疡 腐蚀食管炎 Hp 胃食管反流 病理学分泌亢进状态 应激性溃疡预防 胃 / 十二指肠溃疡的治疗 康复和维持 与适当的抗生素联合根除 对症治疗 卓 - 艾综合征 重症患者 43.2% 45.9% 符合适应 证无适应证 边缘适应 证 边缘适应症是指无严格的 FDA 批准适应症, 但在一般专家共识中被认为是可以接受的, 或是基于美国国家卫生和临床优化研究所 (NICE) 及美国胃肠病学会 (ACG) 的指导方针的内容 Christopher Tze Wei Chia et al. Singapore Med J 2014; 55(7):

8 不合理用药表现百分比 我国 PPI 药物的不合理应用现象 我国一项针对 1920 例住院患者进行的研究, 结果显示 :296 例未合理 * 使用 PPI 药物的患者中, 无适应证用药最为常见, 占 67.23%; 其次为用法用量不适宜 溶剂选择不当 存在药物相互作用 用药疗程过长等 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 67.2% 最严重 10.8% 7.8% 5.4% 4.7% 4.1% * 合理用药的评估标准是指依据 处方管理办法 医院处方点评管理规范 ( 试行 ) 第 17 版 新编药物学 2010 年版 中华人民共和国药典 临床用药须知 药品说明书 国家基本药物临床应用指南 2015 年版 应激性溃疡防治专家建议 及其他中华医学会和中华中医药学会等各专业委员会制订的用药指南和诊治标准 每月从医院信息管理系统 ( HIS) 随机抽取广州市花都区人民医院 32 个临床科室的住院患者 10 例, 抽取时间为 2017 年 1 月至 6 月, 共抽取 例 统计其 PPIs 的使用率, 对使用了 PPIs 的住院患者的医嘱进行处方点评, 计算其使用 PPIs 的不合理率, 并分析其不合理主要现象及原因 张拥军等. 中国药业. 2017;26(21):

9 二 质子泵抑制剂概述 PPI 药理及影响因子 不同 PPI 的适应症 不同 PPI 的抑酸比较 特殊人群的 PPI 选择 PPIs 的不良反应及药物间的相互作用 9

10 质子泵抑制剂是治疗酸相关消化系统疾病的主要药物 质子泵抑制剂主要作用于胃 H + /K + -ATP 酶, 从而达到抑制胃酸的目的 1 PPI 药物的疗效与其结构相关, 该结构在壁细胞内进行酸性活化, 使 PPI 药物被电离, 并与 H+/K+-ATP 酶 ( 壁细胞泌酸所需的一种酶 ) 结合, 而 PPI 与质子泵结合则导致泵被灭活, 从而用于治疗酸相关消化系统疾病 2 PPI 抑制 H + -K + ATP 酶 与酸相关疾病 1 : 消化性溃疡 ( 胃溃疡和十二指肠溃疡 ) 胃食管返流病 功能性消化不良 抑制胃酸分泌 局部给药无效 幽门螺杆菌感染导致的酸相关性疾病 上消化道出血 普通片口服 无效 注射液静注有效 ( 快 ) 肠溶片口服有效 ( 慢 ) 注射液口服 无效 1. 李浩等. 世界华人消化杂志. 2014;22(15): Ward RM, Kearns GL. Pediatr Drugs. 2013;15:

11 质子泵抑制剂 (PPIs) 是治疗酸相关疾病的最主要的药物 奥美拉唑阿斯利康 ( 瑞典 / 英国 ) 兰索拉唑武田 ( 日本 ) 泮托拉唑百克顿 ( 德国 ) 雷贝拉唑卫材 ( 日本 ) 艾司奥美拉唑阿斯利康 ( 英国 ) 艾普拉唑丽珠 ( 中国 ) 以口服为例 11

12 不同 PPI 的化学结构差异 奥美拉唑的 S- 对映体, 唯一以单一对映体研发的 PPI 一种单烷氧基吡啶化合物, 是 S 体 ( 艾司奥美拉唑 ) 和 R 体的消旋体混合物 艾司奥美拉唑 雷贝拉唑 其苯并咪唑部分没有取代基, 吡啶 3 号有甲基, 4 号有甲氧基丙取代基 兰索拉唑 奥美拉唑 苯并咪唑部分没有取代基, 吡啶 3 号有甲基, 4 号有三氟取代基 泮托拉唑 苯并咪唑有双氟烷基, 吡啶 3 号和 4 号有甲氧基 艾普拉唑 苯并咪唑环 5 位取代基为吡咯环 12

13 PPI 作用的影响因素 1. 理化因素 核 艾司奥美拉唑镁盐亚膜 肠溶衣外膜 PPIs 总体理化性质不稳定 对光 热 湿敏感 - 有效期 稳定性受环境 ph 影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解 口服制剂的胃不溶性是关键 电镜下视图即使药物磨损后, 微囊结构仍然保持完整 13

14 PPI 作用的影响因素 2. 壁细胞功能状态的影响 PPIs 均为短半衰期药物, 消除快 奥美拉唑对十二指肠溃疡患者的抑酸作用强于健 康人 处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受 PPI 抑制 餐前 min 用药血药浓度最高 晨起服用效果最显著 ( 进食早餐者效果好 ) 最好单独服用 ( 间隔一小时以上 ) 14

15 PPI 作用的影响因素 3. 给药频度 增加给药频度在一定程度上优于 增加药量 20mg bid > 40 mg qd 静滴 > 静推 是指单位时间内消除的体内药物量与血浆药物浓度成正比, 在单位时间内消的药物百分率不变, 血浆药物浓度高, 单位时间内消除的药物多, 血浆药物浓度降低时, 单位时间内消除的药物也相应降低 15

16 PPI 作用的影响因素 4. CYP2C19 基因多态性的影响 PPIs CYP2C19*1 (wt): 野生型 CYP 2C19*2 (m1, 突变型 ): 外显子 5 的第 681 个碱基处单个碱基突变 (G A) CYP2C19*3 (m2, 突变型 ): 外显子 4 的第 636 个碱基处单个碱基突变 (G A) PM s 突变纯合子 EM < s 杂合子 < EM s 野生型纯合子 CYP2C19 CYP3A4 无活性代谢物 14.71% 30.88% 54.41% homem hetem PM 快中慢 (mut /mut) (wt /mut) (wt /wt) 我国汉族 CYP2C19 基因型分组的构成比 所有 PPIs 都必须经过 CYP2C19 代谢 16

17 二 质子泵抑制剂概述 PPI 药理及影响因子 不同 PPI 的适应症 不同 PPI 的抑酸比较 特殊人群的 PPI 选择 PPIs 的不良反应及药物间的相互作用 17

18 口服 PPI 的适应症 禁忌症及用法用量一览 适应症 禁忌症 艾司奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑艾普拉唑 1. 胃食管反流病 - 反流性食管炎治疗 - 已治愈食管炎患者预防复发的长期治疗 - 症状控制 2. 幽门螺杆菌根除 - 与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡愈合 - 防止与幽门螺杆菌相关溃疡复发 3.NSAIDs 相关溃疡治疗 1. 溃疡 : - 胃 十二指肠溃疡 反流性食管炎 2. 根除幽门螺杆菌, 及引起的十二指肠溃疡胃食管反流病烧心和反流的对症治疗 ; 3. 预防非甾体抗炎药引起的胃或十二指肠溃疡胃十二指肠糜烂或消化不良慢性复发性消化溃疡和反流食管炎长期治疗 4. 卓艾综合征 已知对本品的任何成同艾司奥美拉唑份过敏者禁用 艾司奥美拉唑不可与奈非那韦合用 ( 详见药物相互作用 ) 1. 胃 十二指肠溃疡 吻合口溃疡 反流性食管炎 2. 卓 - 艾综合征 3. 辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺杆菌 1. 胃 十二指肠溃疡 吻合口溃疡 ; 2. 反流性食管炎 3. 卓 - 艾综合征 ( 无幽门螺杆菌根除适应症 ) 本品任何成同雷贝拉唑份有药物过敏史的患者 正在服用硫酸阿扎那韦患者 1. 胃 十二指肠溃疡 ; 2. 中 重度反流性食管炎 ; 3. 根除幽门螺杆菌, 以减少该微生物感染所致的十二指肠溃疡与胃溃疡的复发 潘妥洛克不能用于已知对该药的某种成分过敏的患者 1. 治疗十二指肠溃疡 ( 无幽门螺杆菌根除适应症 ) 对艾普拉唑及其它苯并咪唑类化合物过敏者禁用 肝 肾功能不全者禁用 用法用量 反流性食管炎 : 40mg qd; 幽门螺杆菌根除 : 20mg bid 胃食管反流病症状控制 :20mg qd 反流性食管炎 :20-60mg qd/bid; 幽门螺杆菌根除 :20mg bid 消化性溃疡 :20mg qd/bid 反流性食管反流性食管炎 : 炎 :20mg 15-30mg qd; bid; 消化性溃疡 : 幽门螺杆菌 15-30mg qd 根除 : 10mg bid 消化性溃疡 : 20mg qd 反流性食管炎 : 十二指肠溃 40mg qd; 疡 :10mg qd 消化性溃疡 : ( 不可咀嚼 ) 40mg qd; 幽门螺杆菌根除 : 40mg bid; 疗程不宜超过 8 周 PPIs 是有差别的 ; 以上资料均采用原研 PPIs 说明书 18

19 针剂 PPI 的适应症对比 通用名商品名适应症 注射用艾司奥美拉唑钠 注射用奥美拉唑钠 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 艾速平奥一明 奥美拉唑 ( 原研 ) 奥克奥西康 1. 作为当口服疗法不适用时, 胃食管反流病的替代疗法 2. 用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者 ( 胃镜下 Forrest 分级 llc-lll) 3. 用于降低成人胃和十二指肠溃疡出血内镜治疗后再出血风险 1. 作为当口服疗法不适用时, 胃食管反流病的替代疗法 2. 用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者 ( 胃镜下 Forrest 分级 llc-lll) 1. 消化性溃疡出血 吻合口溃疡出血 2. 应激状态时并发的急性胃黏膜损害 非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤 3. 预防重症疾病 ( 如脑出血 严重创伤等 ) 应激状态及胃手术后引起的上消化道 出血等 4. 作为当口服疗法不适用时下例病症的替代疗法 : 十二指肠溃疡 胃溃疡 反 流性食管炎及 Zollinger-Ellison 综合征 澳谓美 罗润圣吉 渭洛克 作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法 : 十二指肠溃疡 胃溃疡 反流性食管炎及 Zollinger-Ellison 综合征 注射用雷贝拉唑钠 澳博平 用于口服疗法不适用的胃 十二指肠溃疡出血 奥维加 兰索 用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡 注射用兰索拉唑用于口服疗法不适用的伴有出血的胃 十二指肠溃疡 急性应激溃疡 急性胃黏兰川膜损伤 注射用泮托拉唑钠 潘妥洛克 ( 奈科明 ) 潘妥洛克 ( 武田 ) 泮立苏潘妥洛克 (Altana) 韦迪 泰美尼克 注射用艾普拉唑钠壹丽安消化性溃疡出血 1. 十二指肠溃疡 2. 胃溃疡 3. 中 重度反流性食管炎 4. 十二指肠溃疡 胃溃疡 急性胃黏膜病变 复合性胃溃疡等引起的急性上消 化道出血 1. 十二指肠溃疡 2. 胃溃疡 3. 中 重度反流性食管炎 十二指肠溃疡 胃溃疡 急性胃黏膜病变 复合性胃溃疡等急性上消化道出血 1. 消化性溃疡出血 2. 非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生 3. 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎 19

20 PPI 的使用方法 ( 一 ) 艾司奥美拉唑 剂型 口服 使用方法 药片应和液体一起整片吞服, 而不应当咀嚼或压碎 除了艾司奥美拉唑 ( 原研 ), 其他 PPI 均不能掰开使用 1. 糜烂性反流性食管炎的治疗,40mg qd 4 周 2. 对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周 已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗, 20mg qd 3. 胃食管反流性疾病 ( 胃食管反流病 ) 的症状控制 20mg qd 4. 与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌 :20 mg + 阿莫西林 1 g + 克拉霉素 500 mg, 每日 2 次, 共 7 天 针剂 1. 对于不能口服用药的胃食管反流病患者, 推荐静脉注射或静脉滴注 20-40mg qd 反流性食管炎患者应使用 40mg qd; 对于反流疾病的症状治疗应使用 20mg qd 2. 对于不能口服用药的 Forrest 分级 IIc-III 的急性胃或十二指肠溃疡出血患者, 推荐静脉滴注 40mg q12h 5 天 3. 用于降低成人胃和十二指肠溃疡出血内镜治疗后再出血风险 (2018 年新批适应症 ) 奥美拉唑 口服 口服, 不可咀嚼 1. 消化性溃疡 :20mg qd/bid 胃溃疡 4-8 周, 十二指肠溃疡 2-4 周 2. 反流性食管炎 :20-60mg qd/bid, 疗程 4-8 周 3. 卓 - 艾综合征 :60mg qd. 针剂本品应缓慢静脉注射 40mg qd/bid 雷贝拉唑 口服 A. 活动性十二指肠溃疡和活动性良性胃溃疡患者 :20mg(2 片 ) qd B. 侵蚀性或溃疡性的胃 - 食管返流征患者 :20mg qd, 疗程为 4~8 周 C. 胃 - 食管返流征的长期治疗方案的维持治疗 : 疗程为 12 个月, 维持治疗量为 10mg(1 片 ) 或 20mg(2 片 ) qd D. 幽门螺旋杆菌的根治性治疗 : 与适当的抗生素合用, 可根治幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡 10 mg + 阿莫西林 750mg + 克拉霉素 200 mgbid,7 日 ; 克拉霉素最高剂量为每次 400mg* 针剂 静脉滴注 : 每次 20mg qd/bid, 疗程不超过 5 天 * 雷贝拉唑口服根除幽门螺杆菌抗生素使用剂量与临床药品常用规格不一样, 注意说明书要求 20

21 PPI 的使用方法 ( 二 ) 兰索拉唑 泮托拉唑 剂型口服针剂口服 使用方法 口服, 不可咀嚼, 通常成人口服兰索拉唑片, 每日一次, 一次 1 至 2 片 (15-30mg) 十二指肠溃疡, 需连续服用 4-6 周 ; 胃溃疡反流性食管炎 卓 - 艾综合征, 需连续服用 6-8 周 ; 或遵医嘱 静脉滴注 : 通常成年人一次 30mg, 用 0.9% 氯化钠注射液 100ml 溶解后, 一日 2 次, 推荐静滴时间 30 分钟, 疗程不超过 7 天 本品不能咀嚼或咬碎, 应在早餐前 1 小时配水完整服用 为根除幽门螺杆菌感染而使用联合疗法时, 每日第 2 次服药应在晚餐前进行 联合疗法一般持续 7 天, 此后如症状持续存在, 需继续服用泮托拉唑以保证溃疡的完全愈合, 用药应遵守治疗胃 十二指肠溃疡的推荐剂量 通常十二指肠溃疡在 2 周内愈合, 如果 2 周的疗程不够, 可继续延长治疗 2 周 胃溃疡和反流性食管炎需要治疗 4 周 如果疗程不够, 可继续延长治疗 4 周 由于长期用药的经验有限, 疗程不宜超过 8 周 针剂 静脉滴注 一次 40mg, 每日 1 ~ 2 次, 临用前将 10ml 专用溶剂注入冻干粉小瓶内, 将上述溶解后的药液加入 0.9% 氯化钠注射液 100ml 中稀释后供静脉滴注, 静脉滴注时间要求 15 ~ 30 分钟内滴完 潘妥洛克溶解和稀释后必须在 3 小时内用完, 禁止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释 艾普拉唑口服每日晨起空腹吞服 ( 不可咀嚼 ), 一次 10mg, 一日一次 疗程为 4 周 21

22 二 质子泵抑制剂概述 PPI 药理及影响因子 不同 PPI 的适应症 不同 PPI 的抑酸比较 特殊人群的 PPI 选择 PPIs 的不良反应及药物间的相互作用 22

23 5 种 PPIs 抑酸比较, 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 治疗第 5 天较其他 PPI 显著延长胃内 ph>4 时间 2-4 小时 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 耐信 标准剂量 40mg qd 15.3h 雷贝拉唑 20mg qd 13.3h P= 奥美拉唑 20mg qd 12.9h P< n=34 兰索拉唑 30mg qd 12.7h P< 泮托拉唑 40mg qd 11.2h P< 胃内 ph 值 >4 的平均时间 ( 小时 ) 一项发表于 2003 年, 采用五交叉研究设计, 提供跨治疗组一致受控条件的首项公开发表的药效学对照研究纳入 45 例患者, 最终 34 例完成试验, 随机给予五项序列治疗之一 : 标准剂量艾司奥美拉唑 40mg/ 日 兰索拉唑 30mg/ 日 奥美拉唑 20mg/ 日 泮托拉唑 40mg/ 日或雷贝拉唑 20mg/ 日, 连续治疗各 5 天, 之间间隔至少 10 天洗脱期, 主要药效学终点为 PPI 治疗第 5 天 24 小时期间 ph>4 时间 1,2 1. Miner P, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98(12): Miner P, et al. Am J Gastroenterol 2006; 101(2): 艾司奥美拉唑 ( 曾用名 : 埃索美拉唑 ) 23

24 二 质子泵抑制剂概述 PPI 药理及影响因子 不同 PPI 的适应症 不同 PPI 的抑酸比较 特殊人群的 PPI 选择 PPIs 的不良反应及药物间的相互作用 24

25 PPI 的储藏条件以及有效期 艾司奥美拉唑 奥美拉唑 雷贝拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 剂型储藏条件有效期 口服 艾司奥美拉唑 MUPS 剂型 ( 原研 ): 密封, 在 30 以下保存国产莱美舒 肠溶胶囊 :2-10, 冷处保存 * 耐信 MUPS:36 个月莱美舒 肠溶胶囊 :18 个月 针剂艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 粉针剂 : 遮光, 密闭, 在 30 以下保存耐信 粉针剂 :24 个月 口服 针剂 口服 奥美拉唑 ( 原研 ) 肠溶口服制剂 : 遮光, 密封, 在干燥处保存奥克 肠溶胶囊 : 遮光 密封 在干燥处保存奥西康 肠溶片 : 遮光, 凉暗处 ( 避光并不超过 20 ), 密闭保存 洛赛克 肠溶口服制剂 :36 个月奥克 肠溶胶囊 奥西康 肠溶片 :24 个月 奥美拉唑 ( 原研 ) 粉针剂 : 密闭, 在暗凉处保存 ( 避光并不超过 20 ); 专用溶媒 : 避光, 在 密封保存洛赛克 粉针剂 :24 个月奥克 粉针剂 : 密闭, 避光, 阴凉干燥处保存奥克 奥西康 粉针剂 :24 个月奥西康 粉针剂 : 密闭, 在暗凉处 ( 避光并不超过 20 ) 保存 波利特 肠溶片 : 遮光, 密闭,25 以下保存济诺 肠溶胶囊 : 密封避光, 在阴凉干燥处保存瑞波特 肠溶片 : 避光, 密闭阴凉处 ( 不超过 20 ) 保存 波利特 肠溶片 :36 个月济诺 肠溶胶囊 :18 个月瑞波特 肠溶片 :24 个月 针剂澳博平 粉针剂 : 密闭, 阴凉 ( 不超过 20 干燥处保存 ) 澳博平 粉针剂 :18 个月 口服达克普隆 肠溶胶囊 : 遮光, 密封干燥处保存达克普隆 肠溶胶囊 :36 个月 针剂奥维加 粉针剂 : 遮光, 密闭保存奥维加 粉针剂 :24 个月 口服 针剂 潘妥洛克 肠溶片 :30 以下存放泮立苏 肠溶胶囊 : 遮光 密封, 在凉暗处保存 潘妥洛克 粉针剂 : 密闭, 遮光保存泮立苏 韦迪 粉针剂 : 遮光, 密闭, 在阴凉处 ( 不超过 20 ) 保存 潘妥洛克 肠溶片 :36 个月泮立苏 肠溶胶囊 :36 个月 潘妥洛克 粉针剂 :24 个月泮立苏 韦迪 粉针剂 :24 个月 艾普拉唑口服壹丽安 肠溶片 : 遮光 密封, 在阴凉处 ( 不超过 20 ) 保存壹丽安 肠溶片 :36 个月 国产艾司奥美拉唑由于需要冷藏, 临床及药房需要告知患者 25

26 艾司奥美拉唑与其他 PPI 的特殊人群用药 所有 PPIs 哺乳期禁用 剂型肾功能损害肝功能损害儿童老年患者妊娠安全等级 艾司奥美拉唑 奥美拉唑 雷贝拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 艾普拉唑 口服 针剂 无需调整剂量 轻 - 中度肝功能损害患者无需调整剂量 ; 严重肝功能损因没有相关的数据, 儿童不应使用无需调整剂量害的患者使用最大剂量不应超过 20mg 口服慎用慎用儿童使用经验有限慎用 针剂无需调整剂量慎用, 酌情减量目前尚无儿童使用本品的经验无需调整剂量 口服 - 针剂 - 口服 每日一次, 口服 15mg 针剂无需调整剂量 口服 每日泮托拉唑的剂量一般不应超过 40mg 肝功能障碍患者慎用 慎用 尚缺乏儿童临床用药经验和安全性研究资料, 不推荐使用 安全 有效性尚未确立, 不推荐使用 慎用 慎用 B ( 无胚胎致畸性或危害 有限的人类妊娠数据 ) C ( 动物胚胎毒性 人体个案报道提示类似结果 ) 每日一次, 口服 15mg 对儿童用药的安全性尚未确立慎用, 如从较低剂量开始 B 严重肝功能损伤患者静脉给安全性尚未确定, 尚无使用经验药剂量应减少 严重肝功能受损的患者剂量应减少至隔日 1 片 (40mg 泮目前尚无儿童用药经验托拉唑肠溶片 ) 慎用 每日泮托拉唑的剂量一般不应超过 40mg 针剂无需调整剂量慎用, 酌情减量尚无儿童用药经验每日剂量不应超过 40mg 口服 肾功能不全者禁用 肝功能不全者禁用 目前尚无儿童临床试验资料 ; 婴幼儿禁用 慎用 B B 未见报道 26

27 急性出血患者 : 艾司奥美拉唑 ( 原研 )80+8 方案的使用方法 80mg 推注剂量 将两瓶 40mg 剂量分别溶解于 5mL 的配置溶液中, 再将上述浓度为 8mg/mL 配置溶液稀释在 100mL 的 0.9% 氯化钠溶液中, 静脉注射给药 30 分钟 72h 8mg/h 剂量 将上述经 0.9% 氯化钠溶液稀释好的溶液, 按 8mg/h 持续静脉给药 71.5 小时 1. 注射用艾司奥美拉唑钠 ( 耐信 ) 说明书. 艾司奥美拉唑 ( 曾用名 : 埃索美拉唑 ) 27

28 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 获批目前中国唯一大剂量治疗消化性溃疡的适应症 PPI 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 剂型 奥美拉唑 泮托拉唑 兰索拉唑 雷贝拉唑 艾普拉唑 静推静滴常规剂量 每次 40mg 每日 2 次 每次 40mg 每日 1-2 次 每次 40mg 每日 1-2 次 每次 30mg 每日 1-2 次 获批剂量 大剂量 (80mg 静推 +8mg/h 持续静滴 ) 每次 20mg 每日 1-2 次 起始剂量 20mg 每次 10mg 每日 1 次 1. 注射用艾司奥美拉唑钠 ( 耐信 ) 说明书. 2. 注射用奥美拉唑钠 - 供静脉滴注说明书. 3. 注射用奥美拉唑钠 - 供静脉注射说明书. 4. 注射用泮托拉唑说明书. 5. 注射用兰索拉唑说明书. 6. 注射用雷贝拉唑拉唑钠说明书. 7. 注射用艾普拉唑 艾司奥美拉唑 ( 曾用名 : 埃索美拉唑 ) 28

29 影响 PPI 临床疗效的决定因素 抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度 快速升高胃内 ph, 并维持 长期维持稳定的胃内 ph 80mg 首剂迅速提高血药浓度, 最大限度结合活性质子泵维持 8mg/ 小时, 持续捕获活化质子泵

30 前 3 小时 ph>6 的时间比 例 80+8 方案最优 100 前 3h 平均值 (%) 80 *p<0.05 vs 80 mg + 8 mg/h %* 46.7% 47.7% 43.3% %* 0 2% 基线 40 mg + 8 mg/h 80 mg + 4 mg/h 80 mg + 8 mg/h 120 mg +8 mg/h 120 mg (2h) + 8 mg/h n=25 n=23 n=24 n=24 n=22 n=20 该研究在健康志愿者中进行, 疾病状态下理论上抑酸效应更强 Röhss K, et al. Intl J Clin Pharm Ther 2007;45:

31 时间 ( 小时 ) 艾司奥美拉唑 808 方案提供最优 24h 胃内 ph 管理 健康志愿者中, 艾司奥美拉唑 80mg+8mg/h 剂量方案的 ph>4 及 ph>6 时间长达 21.5h 及 12.6h, 其抑酸效果较低剂量方案更具优势, 且与高剂量方案无显著差异 * 19.2 * ph>4 时间 ( 小时 ) ph>6 时间 ( 小时 ) * 与 80mg+8mg/h 相比,p<0.05 Röhss K, et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(6): 艾司奥美拉唑 ( 曾用名 : 埃索美拉唑 ) 31

32 不同 PPI 静脉给药后胃内 PH 值 幽门螺杆菌阴性的健康志愿者 24 h 静脉输注 n 24-h ph 中位值 ph>6 的时间 % (0 24 h) 艾司奥美拉唑 80 mg + 8 mg/h % 泮托拉唑 80 mg + 8 mg/h % 兰索拉唑 90 mg + 6 mg/h % 1 Röhss K, et al. Intl J Clin Pharm Ther 2007;45:345 54; 2 Metz DC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:

33 8mg/h 的持续输注对 PPI 的稳定性有较高需求 80+8 方案首剂 80mg 静注后需 8mg/h 长时间维持, 输注时间长达 5h 兰索拉唑需 4-6h 内应用 目前国内的兰索拉唑产品尚不能满足持续输注的要求 兰索拉唑 30mg 与 100ml 生理盐水配伍后建议 4h 内或 6h 内用完 泮托拉唑国产需 3-4h 应用 国产大部分产品要求配制后在 4h 内用完, 部分要求 3h 内用完, 持续输注稳定性难以保障 雷贝拉唑需 4h 内应用 由于稳定性的问题, 雷贝拉唑不宜在高温下配制 放置, 国产的产品要求配置好在 4h 内使用, 不能满足持续输注的要求 艾司奥美拉唑配置后 12h 内应用 原研的艾司奥美拉唑 ( 耐信 ) 可用于静脉注射及与生理盐水 100ml 配伍后静脉滴注, 配制后在 30 12h 内使用, 足以满足 80mg+8mg/h 的要求 1. 罗一冲, 等. 中国医院用药评价与分析 2014; 14(3): 刘留成, 等. 中国药师 2009; 12(1):

34 PPIs 针剂配置考虑因素 : 时间 过滤器, 静滴 静推方法 配置后最长存放时间 轻至中度肾功能损害患者 特殊人群使用注意事项 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 针剂 1 12 小时无需调整剂量 * 老年患者 泮托拉唑针剂 ( 国产 ) 3,4 4 小时慎用无需调整剂量 泮托拉唑针剂 ( 进口 ) 5 每日剂量不超过 40mg 特殊人群使用注意事项 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 针剂 给药方法及使用指导 无需过滤, 静滴 静推均可 轻至中度肾功能损害患者 无需调整剂量 * 老年患者 兰索拉唑针剂 ( 国产 ) 必须过滤, 不可静推 # 无需调整剂量慎用 # 兰索拉唑过滤器孔径为 1.2um 1. 艾司奥美拉唑 ( 原研 ) 针剂说明书 [Nexium IV ]. 2. 兰索拉唑针剂 ( 国产 ) 说明书. 3. 泮托拉唑针剂 ( 国产 ) 说明书 (1). 4. 泮托拉唑针剂 ( 国产 ) 说明书 (2). 5. 泮托拉唑针剂 ( 进口 ) 说明书. 34

35 二 质子泵抑制剂概述 PPI 药理及影响因子 不同 PPI 的适应症 不同 PPI 的抑酸比较 特殊人群的 PPI 选择 PPIs 的不良反应及药物间的相互作用 35

36 PPIs 的不良反应 常见 消化系统 ( 腹痛 腹泻 便秘 消化不良 恶心 肠道菌群紊乱 ) 中枢神经系统 : 头疼 头晕 泌尿 内分泌 造血等 长期应用 ( 1 年 ) 胃嗜铬细胞增生和类癌形成 血清铁 VitB12 和白细胞等下降 髋骨骨折 严重和新的 横纹肌溶解 致幻觉 36

37 PPIS 长期使用 不合理用药的不良反应 1) 肠道感染 胃酸对经口摄入的酸敏感细菌如沙门菌 艰难梭菌等的杀灭非常重要 PPI 的应用会造成宿主防御能力降低 肠道细菌过度生长, 可能是增加肠道感染风险的主要原因 2) 呼吸道感染胃内 ph 值升高引起口咽部正常菌群发生变化, 导致细菌的胃内定植增加 3) 腹腔感染 PPI 的应用可以引起胃肠道细菌的过度生长, 在肠道通透性改变的肝硬化患者中使细菌及内毒素易位更加容易 37

38 PPIS 长期使用 不合理用药的不良反应 4) 微量元素及维生素吸收障碍 PPI 影响机体对钙离子的吸收, 可提高骨质疏松和骨折的发生率 可能引起严重的低镁血症以及维生素 B12 及铁离子的吸收 5) 消化道肿瘤 长期应用 PPI 可以引起胃泌素分泌增多, 而胃泌素对类上皮细胞有促进生长的作用, 可能增加正常细胞的突变及肿瘤组织的增殖 6) 心血管事件 氯吡格雷与 PPI 合用时可能会增加患者心血管不良事件发生的风险 7)PPI 依赖 PPI 依赖指使用 PPI 后撤药可引起酸反跳, 给 PPI 治疗的终止带来困难 38

39 耐信 针剂简明处方资料 药品名称通用名称 : 注射用艾司奥美拉唑钠英文名称 :Esomeprazole Sodium for Injection 汉语拼音 :Zhusheyong Aisi ao meilazuona 曾用名 : 注射用埃索美拉唑钠 适应症 1. 作为当口服疗法不适用时, 胃食管反流病的替代疗法 2.. 用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者 ( 胃镜下 Forrest 分级 IIc-III) 3. 用于降低成人胃和十二指肠溃疡出血内镜治疗后再出血风险 规格 40mg( 按 C 17 H 19 N S 计 ) 用法用量 1. 对于不能口服用药的胃食管反流病患者, 推荐每日 1 次静脉注射或静脉滴注本品 20~40mg 反流性食管炎患者应使用 40mg, 每日 1 次 ; 对于反流疾病的症状治疗应使用 20mg, 每日 1 次 本品通常应短期用药 ( 不超过 7 天 ), 一旦可能, 就应转为口服治疗 2. 对于不能口服用药的 Forrest 分级 IIc-III 的急性胃或十二指肠溃疡出血患者, 推荐静脉滴注本品 40mg, 每 12 小时一次, 用药 5 天 3. 降低成人胃和十二指肠溃疡出血内镜治疗后 72 小时内再出血风险 经内镜治疗胃及十二指肠溃疡急性出血后, 应给予患者 80mg 艾司奥美拉唑静脉注射, 持续时间 30 分钟, 然后持续静脉滴注 8mg/h 71.5 小时 静脉治疗期结束后应进行口服抑酸治疗 给药方法静脉注射用 40mg 剂量 : 溶解于 5ml 的配置溶液 (8mg/ml), 静脉注射时间应至少在 3 分钟以上 20mg 剂量 :2.5ml 即一半的配置溶液 (8mg/ml), 静脉注射时间应至少在 3 分钟以上, 剩余的溶液应作丢弃处理 静脉滴注用 40mg 剂量 : 将上述配置溶液稀释至终体积 50mL, 静脉滴注时间应在 分钟 20mg 剂量 : 将上述配置溶液稀释至终体积 50mL, 静脉滴注 25mL 即一半, 滴注时间应在 分钟, 剩余的溶液应作丢弃处理 80mg 推注剂量 : 将两瓶 40mg 剂量分别溶解于 5mL 的配置溶液中, 再将上述浓度为 8mg/mL 配置溶液稀释在 100mL 的 0.9% 氯化钠溶液中, 静脉注射给药 30 分钟 8mg/h 剂量 : 将上述经 0.9% 氯化钠溶液稀释好的溶液, 按 8mg/h 持续静脉给药 71.5 小时 使用指导注射液的制备是通过加入 5ml 的 0.9% 氯化钠溶液至本品小瓶中供静脉注射使用 滴注液的制备是通过将本品 1 支溶解至 0.9% 氯化钠溶液 100ml, 供静脉滴注使用 配制后的注射用或滴注用液体均是无色至极微黄色的澄清溶液, 应在 12 小时内使用, 保存在 30 以下 从微生物学的角度考虑最好立即使用 禁忌 1. 已知对艾司奥美拉唑 其它苯并咪唑类化合物或本品的任何其他成份过敏者禁用 2. 本品禁止与奈非那韦 (nelfinavir) 联合使用 ; 不推荐与阿扎那韦 (atazanavir) 沙奎那韦联合使用 ( 见 药物相互作用 ) 不良反应常见不良反应为腹痛 便秘 腹泻 腹胀 恶心呕吐 头痛 给药部位反应等 ( 详见说明书 ) 注意事项 1. 当病人被怀疑患有胃溃疡或已患有胃溃疡时, 如果出现异常症状 ( 如明显的非有意识的体重减轻 反复呕吐 吞咽困难 呕血或黑便 ), 应排除恶性肿瘤的可能 因为使用本品治疗可减轻症状, 延误诊断 2. 肾功能损害的患者无需调整剂量 由于严重肾功能不全的患者使用本品的经验有限, 治疗时应慎重 ( 见 [ 药代动力学 ]) 3. 对驾驶和使用机器能力的影响 : 尚未观察到这方面的影响 4. 消化性溃疡出血内镜止血后应用高剂量艾司奥美拉唑时, 肝功能受损患者 80mg 静脉推注剂量不需调整, 伴有轻至中度肝损害 (Child-Pugh A 和 B 级 ), 最大持续滴注速度不超过 6mg/h; 伴有重度肝损害患者 (Child-Pugh C 级 ) 最大持续滴注速度不超过 4mg/h 治疗成人 GERD 时, 轻到中度肝功能损害的患者无需调整剂量 严重肝功能损害的患者每日剂量不应超过 20mg( 见 药代动力学 ) ( 仅供医药专业人士参考详细资料备索 ) 批准文号国药准字 H 仅供医疗专业人士参考 CN 有效期至 2019 年 6 月 13 日

40 PPIs 的药物相互作用 1. 抑制胃酸分泌, 胃内 ph 值发生变化, 影响其他药物吸收 如奥美拉唑 20mg po qd + 琥珀酸亚铁 0.2g po tid 奥美拉唑 20mg po qd + 多潘立酮 10mg po tid 2. 主要通过 CYP450 酶代谢, 影响其他药物的代谢 如奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用 CYP2C19 抑制剂中,PPIs 效果由强至弱排泄依次为 : 奥美拉唑 > 兰索拉唑 > 艾司美拉唑 > 泮托拉唑 > 雷贝拉唑 40

41 PPI 为什么使氯吡格雷减效? 氧化 1. 氯吡格雷为一前体药物, 必须经 CYP2C19 代谢才能活化 2. PPI 既是 CYP2C19 的底物, 又是 CYP2C19 的强效抑制剂, 同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物 ; 3. PPI 与氯吡格雷同服, 因 OMP 也是 CYP2C19 的底物可发生竞争性消耗 CYP2C19, 同时抑制 CYP2C19, 大大减少了氯吡格雷代谢转化为活性产物 4. 如患者的 CYP2C19 为基因多态型如 CYP2C19*2, 其表型药酶活性很低 甚至无活性, 称为 PM 型, 氯吡格雷很难活化, 从而不能发挥抑制血小板的功能 ; 41

42 氯吡格雷的胃肠道反应 1. 本品亦可抑制胃肠黏膜的血小板生长因子 PDGF 和血管内皮生长因子 VEGF 等, 故长期服用可致胃肠道溃 疡 ; 一项纳入 2777 例上消化道出血患者和 5532 例正常人对比, 发现服用氯吡格雷 75mg/d 者上消化道出血 风险校正后 RR 为 2.8;(95%CI1.9~4.2); 服用阿司匹林 100mg/d 者为 2.7 ;(95%CI2.0~3.6); 2. 根据美国心脏协会, 美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议, 所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的 60 岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂, 以防止胃出血 由于心脏病发作后, 氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用, 因此, 全世界数百万患者都同时服用质子泵抑制剂与氯吡格雷 研究者们估计, 考虑到心脏病发作后接触的各种药物, 约有 5%~15% 的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者, 可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果 由于质子泵抑制剂的普遍使用, 每年导致成千上万例的额外的心梗复发 研究者们表示, 其实, 服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂治疗时, 只需选择性服用泮托拉唑, 所有这一切是可以避免的 42

43 氯吡格雷 / 阿司匹林 /PPIs 联用问题 1. In the MATCH trial, aspirin with clopidogrel was no more effective than clopidogrel alone in preventing vascular events after ischaemic stroke or TIA (16% vs 17%), but caused more life-threatening bleeding (3% vs. 1%) 2. 美国心脏协会, 美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议, 所有心脏病发作后接受治疗的 60 岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂, 以防止胃出血

44 PPIs 与 H2RA 44

45 三 合理化用药的指导原则 PPI 在不同疾病 科室的管理 45

46 PPI IV 目前应用的主要领域 2015 年医院处方分析合作项目数据库 注射剂处方数占比 各器官肿瘤 % 剩余 ( 未分类 ) % 肿瘤化疗 % 心脑血管病 % 外伤多发伤骨折 % 其他占位囊肿 % 冠心病 % 呼吸道感染 % 消化道出血 % 胃炎 % 胆囊疾患 % 肝占位 % 腹痛 % 免疫系统疾病 % 器官功能衰竭 % 胰腺炎 % 高血压 % 消化道出血 应激性黏膜病变 化疗止吐 协和处方数据库

47 不同酸相关疾病的抑酸需求 治疗目的最适胃内 ph 值 ph 值维持时间 胃溃疡 ph>3 12h 以上 十二指肠溃疡 ph>3 18h 以上 胃食管反流病 ph>4 18h 以上 预防应激性黏膜病变 ph>4 12h 以上 根除幽门螺杆菌 ph>5 18h 以上 上消化道出血 ph>6 20h 以上 1. 李瑜元. 中华消化杂志, 2001, 21(11): 中华消化杂志编委会. 中华消化杂志, 2016, 36(8):

48 基于大量循证依据的指南为选择适当剂型提供推荐方案 口服 PPI 药物的适应人群 消化性溃疡 1 根除幽门螺杆 菌 2-3 胃食管反流病 4 功能性消化不良 5 应激性溃疡的预防 6 NASIDs 相关消化道性 溃疡 7 治疗时通常采用标准剂量的 PPIs, 每日 1 次, 早餐前 0.5 h 口服给药 口服 PPI 药物 口服 PPIs 是胃食 管反流病治疗的首选 药物 口服 PPI 是经验性 治疗的首选药物 术前预防 : 口服 PPI 药物 首选 PPI 药物 针剂 PPI 药物的适应人群 非静脉曲张性上消化道出血 8 应激性溃疡的治疗 6 说明书标明的疾病诊断且有禁食医嘱或吞咽困难的患 者 9 静脉给予 PPI 药物治疗 首选 PPI 针剂, 推荐疗程为 4-6 周 选择 PPI 针剂治疗 1. 中华消化杂志编委会. 中华消化杂志 (8): Malfertheiner P et al. Gut.2017;66(1)_ 中华消化杂志 (10): 中华医学会消化病学分会. 中华消化杂志 (10): 中华消化杂志 (4): 中华医学杂志 (20): 中华内科杂志 (1): 中华消化杂志 (12): 国家基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录 (2017 年版 ) 48

49 酸相关疾病国家 / 组织年份指南 / 共识名称 PPI 是酸相关疾病治疗的金标准, 不是辅助用药 消化性溃疡 酸相关疾病国内外权威指南 中国 2016 消化性溃疡诊断与治疗规范 1 日本 2015 JSGE 循证临床实践指南 : 消化性溃疡 2 中国 2017 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 3 幽门螺杆菌感染 美国 2017 ACG 临床指南 : 幽门螺杆菌感染的治疗 4 欧洲 2016 马斯特里赫特 V/ 佛罗伦萨共识报告 : 幽门螺杆菌感染的管理 5 中国 2014 中国胃食管反流病专家共识意见 6 胃食管反流病 美国 2013 ACG 胃食管反流病诊断和治疗指南 7 WGO 2015 WGO 全球指南 : 胃食管反流病 8 消化道出血 中国 2015 急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识 9 欧洲 2015 ESGE 指南 : 非静脉曲张性上消化道出血的诊断和管理 中华消化杂志编委会. 中华消化杂志, 2016, 36(8). 2. Satoh K, et al. J Gastroenterol Mar;51(3): 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组, 等. 中华消化杂志, 2017,37(06): Chey WD, et al. Am J Gastroenterol Feb;112(2): Malfertheiner P, et al. Gut Jan;66(1): 中华医学会消化病学分会. 中华消化杂志.2014,34(10): Philip O, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108: Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease (Update October 2015) 9. 中国医师协会急诊医师分会. 中国急救医学, 2015(10): Gralnek IM, et al. Endoscopy Oct;47(10):a

50 50

51 湖南省人民医院药学部 黄艾平 百度文库 hnsryhap 微信公众号 : 药学在临床 51

52 谢谢 52

Slide 1

Slide 1 审批编号 38074.022 仅供医疗专业人士参考 强效持久 3-4, 抗击多种酸相关疾病 5 第一个上市的 PPI( 质子泵抑制剂 ) 洛赛克 专利技术, 理化性质更稳定 2 抑制胃酸程度更强 3 时间更长 4 适应症广泛, 有效治疗多种酸相关疾病 5. 张桂英. 中华消化杂志, 2006; 26(4): 280-28 2. Davidson et al. Drug Dev Ind Pharm.

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