下部胆管原発mixed adenoneuroendocrine carcinomaの1例　第76巻10号2516頁

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1 日臨外会誌 76(10), ,2015 症例下部胆管原発 mixed adenoneuroendocrine carcinoma の 1 例中国労災病院外科, 同病理 2) 赤羽慎太郎福田三郎田澤宏文先本秀人江藤高陽西田俊博 2) 症例は61 歳, 男性. 検診で肝機能異常を指摘され, 当院を紹介受診. 血液検査で肝胆道系酵素の上昇を認めた. 造影 CTで胆管拡張と, 膵鉤部に境界不明瞭な28mm 大の腫瘍性病変を認めた. 乳頭部の生検で高分化腺癌であり, 亜全胃温存膵頭十二指腸切除術, D2 郭清を施行. 病理所見では腺癌が30% 程度, 内分泌癌が70% 程度を占めており, mixed adenoneuroendocrine carcinoma( 以下,MANEC) と診断した. 経過は良好で, 術後 34 日目で退院. 術後補助化学療法としてCPT-11/CDDPを開始し, 術後 10カ月で再発徴候は認めていない.MANECは早期の段階から肝転移やリンパ節転移を認め, 予後不良とされるが, 胆管に発生したMANECについては報告例が少なく, 術後治療には確立されたものはないのが現状である. 今回, 下部胆管に発生したMANECの 1 例を経験したので, 文献的考察を加え報告する. 索引用語 : 混合型腺神経内分泌癌, 腺内分泌癌, 胆管緒言 2010 年に改定されたWHO 分類では, 腺癌とNEC (neuroendocrine carcinoma) の成分が30% 以上混在する腫瘍はMANECと定義されている. 早期の段階から肝転移や遠隔リンパ節転移を認めることが多く, 予後不良とされる. しかし, 胆管に発生したMANEC については報告例が少なく, 術後補助療法には確立されたものはないのが現状である. 今回, 下部胆管に発生したMANECの 1 切除例を経験したので, 文献的考察を加えて報告する. 症例患者 :61 歳, 男性. 主訴 : なし. 現病歴 : これまで特に腹部症状の自覚を認めなかった. 受診 1 カ月前の会社での検診で肝機能異常を指摘され, 当院内科を紹介受診した. 既往歴 :25 歳時に結核で半年入院. 高脂血症. 来院時現症 : 身長 173cm, 体重 74kg. 血圧 :121/80 mmhg, 脈拍 :84/min, 体温 :36.7. 腹部診察では 2015 年 6 月 23 日受付 2015 年 8 月 13 日採用所属施設住所呉市広多賀谷特記所見を認めなかった. 入院時血液検査 :AST 113IU/L,ALT 128IU/L, ALP 1,746IU/L,γ-GTP 1,008IU/L,T. Bil 0.6mg/dl と肝胆道系酵素の上昇を認め, 腫瘍マーカーについては CEA 2.4ng/ml,CA U/ml と高値を認めた. 腹部 CT: 胆管拡張と下部胆管に境界不明瞭な 28mm 大の腫瘤性病変を認めた (Fig. 1a,b,c). 腹部に有意なリンパ節腫大を認めなかった. MRCP 所見 : 総胆管は拡張し, 膵頭部主膵管の 2 箇所に透亮像を認めた (Fig. 1d). ERCP 所見 : 乳頭は腫大し, 開口部は開大していた (Fig. 2a). 乳頭部の生検では腺腫様の異型上皮の増生を認め, 高分化腺癌の疑いであった. 造影にて下部胆管の狭窄と総胆管の拡張を認めたため (Fig. 2b), 胆道減圧の目的で ERBD チューブ挿入した. また, 主膵管と副膵管分岐部の尾側に欠損像を認めたので, ENPDチューブを挿入し, 膵液細胞診を行った. その結果は classi であった. EUS 所見 : 乳頭部付近に mm 大の一部高エコーを伴う低エコー腫瘤を認め (Fig. 2c), 下部胆管は腫瘍により閉塞していた. 以上の検査より, 十二指腸乳頭部癌の疑いで手術施 150

d : Magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP)reveals dilation of the common bile duct and two filling defects in the main pancreatic duct (white arrow).

手術時間は11 時間 16 分, 出血は840mlであった. 摘出標本 : 腫瘍はVater 乳頭部より 3 cmにわたって総胆管を充満するように増殖していた (Fig. 3a,b). 病理所見 : 腫瘍は総胆管壁より周囲の膵のごくわずか, 十二指腸粘膜固有層にまで浸潤していた.

4b), 高度のリンパ管侵襲とわずかな脈管侵襲は, いずれも内分泌癌であった. 免疫染色では, 内分泌癌巣においてchromogranin A は陰性,synaptophysin(Fig. 4d) と CD56が陽性で, Ki-67は90% 程度に陽性であった (Fig. 4e).

2 10 号下部胆管に発生した MANEC の 1 例 2517 Fig. 1a, b, c : Abdominal computed tomography (CT)reveals intrahepatic duct dilatation and mass formation at the head of the pancreas (white arrow). d : Magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP)reveals dilation of the common bile duct and two filling defects in the main pancreatic duct (white arrow). 行した. 手術所見 : 亜全胃温存膵頭十二指腸切除術,D2 郭清を施行. 術中切離した主膵管から出てきた浮遊物を迅速病理検査に提出したところ, 壊死物質のみで, 悪性所見を認めなかった. これが,ERCPで認めた主膵管尾側の欠損像の原因と考えられた. また, 術中迅速病理検査で胆管膵管断端陰性を確認した. 手術時間は11 時間 16 分, 出血は840mlであった. 摘出標本 : 腫瘍はVater 乳頭部より 3 cmにわたって総胆管を充満するように増殖していた (Fig. 3a,b). 病理所見 : 腫瘍は総胆管壁より周囲の膵のごくわずか, 十二指腸粘膜固有層にまで浸潤していた. 腫瘍は総胆管内に乳頭膨張的, かつ周囲浸潤性に増殖し, 腫瘍塊内に開口する膵管内には, 膵内の主膵管内に長さ 2 cmにわたって嵌頓するように突出していた. 組織学的には乳頭状腫瘍の大部分は高分化の管状腺癌よりなり (Fig. 4a), 浸潤部の大部分はN/C 比の高い裸核状の内分泌癌像を呈し (Fig. 4b), 高度のリンパ管侵襲とわずかな脈管侵襲は, いずれも内分泌癌であった. 免疫染色では, 内分泌癌巣においてchromogranin A は陰性,synaptophysin(Fig. 4d) と CD56が陽性で, Ki-67は90% 程度に陽性であった (Fig. 4e). 腫瘍の比率は, 腺癌部分が30% 程度, 内分泌癌部分が70% 程度を占めており (Fig. 4c),mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC),Bd, 3 1.5cm, 乳頭浸潤型,INFβ,ly3,v1,pn0,pHM0,pEM0,PV0, A0,R0,pT3a(pancreas)pN1 pm0 pstage IIB と診断した. 内分泌癌の一部には管腔形成を伴い, 管腔面には CEA 陽性所見も認めた (Fig. 4f). 術後経過 : 経過は良好で術後 34 日目に退院. 術後補助化学療法として術後 3 カ月目よりCPT-11+CDDP を開始し, 外来で経過観察中である. 現在, 術後 10カ月経過しているが, 再発の徴候は認めていない. 151

cholangiopancreatography (ERCP)shows swelling of the

Two filling defects are also apparent in the main

c : Endoscopic ultrasonography (EUS)reveals a mass in

3 2518 日本臨床外科学会雑誌 76 巻 Fig. 2a, b : Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP)shows swelling of the ampulla and dilatation of the common bile duct. Two filling defects are also apparent in the main pancreatic duct (white arrow). c : Endoscopic ultrasonography (EUS)reveals a mass in the inferior common bile duct (white arrow). Fig. 3a : Macroscopic findings ; subtotal stomach-preserving pancreaticoduodenectomy was performed. b : In the resected specimen, a 30-mm mass is seen in the lumen of the inferior common bile duct. 152

10 号下部胆管に発生した MANEC の１例 a b c d e f 2519 Fig.

well-differentiated adenocarcinoma H.E. staining.

synaptophysin. ｅ : Positivity for Ki-67 in the endocrine component is 90%.

考察 carcinoma 以下 NEC と分類される1 さらに NEC 消化器腫瘍の2010年新 WHO 分類に基づいて消化

4 10 号下部胆管に発生した MANEC の１例 a b c d e f 2519 Fig. 4 Microscopic findings ａ : On the surface of the tumor, cells represent well-differentiated adenocarcinoma H.E. staining. ｂ : The infiltrative tumor comprises neuroendocrine carcinoma H.E. staining. ｃ : Approximately 70% of the tumor is composed of neuroendocrine carcinoma cells H.E. staining. ｄ : Immunohistochemically, the specimen shows positive staining for synaptophysin. ｅ : Positivity for Ki-67 in the endocrine component is 90%. ｆ : Slight positive staining for CEA is seen in the endocrine component. 考察 carcinoma 以下 NEC と分類される1 さらに NEC 消化器腫瘍の2010年新 WHO 分類に基づいて消化管内分泌細胞腫瘍や膵内分泌腫瘍といった神経内分泌は腺癌と合併することがあり胆道癌取扱い規約第６版2 において混合型腺神経内分泌癌 MANEC を細胞由来の腫瘍を neuroendocrine tumor NET と神経内分泌細胞癌と腺癌が混在し各々の成分が30 総称するようになった NET は悪性度に応じて以上存在する腫瘍と定義している通常腺癌成 NET G1 NET G2 神経内分泌癌 neuroendocrine 分は高中分化型管状腺癌で粘膜表層に位置し深 153

5 2520 日本臨床外科学会雑誌 76 巻 Table 1 Resected cases of adenoneuroendocrine cell carcinoma of the bile duct. Case Age Sex Location Operation Adjuvant chemotherapy Recurrence Prognosis Year Author 1 71 M Bm~Bi PD (-) Liver(19M) Dead(30M) 1992 Ashizawa 10) 2 75 F Bi PD (-) Liver(6M) Dead(9M) 1994 Miyoshi 5) 3 65 M Bm PD (-) Liver Dead(3M) 1996 Takimoto M N.D. PD (-) Brain(72M) Alive(80M) 1999 Tanaka 12) 5 67 M Bi PPPD (-) Liver(21M) Alive(26M) 2000 Nishie 13) 6 74 M Bm~Bi PPPD (-) (-) Alive(22M) 2001 Ohta 14) 7 64 F Bi PD (-) Liver Dead(9M) 2001 Umiwatari 15) 8 53 M Bi PPPD (-) Liver Dead(3M) 2003 Okimura 16) 9 71 M Bi PD (-) Liver Dead(6M) 2003 Ueshima 17) M Bs~Bm PPPD (-) Liver(5M) Dead(7M) 2004 Nishimura 18) M Bs~Bm BDR UFT(300mg)/day Liver(2M) Dead(4M) 2005 Shinchi 19) F Bm BDR UFT Liver(15M) Dead(22M) 2005 Mori 20) M Bi PPPD (-) Liver Dead(3M) 2005 Sato F Bm PPPD CDDP/CBDCA/VP16 Liver(7M) Dead(8M) 2005 Kaiho 22) M Bi PPPD (-) (-) Alive(14M) 2006 Kurozumi 23) F Bi PD (-) (-) Alive(24M) 2006 Mikami 24) M Bi PPPD UFT/CPT-11 Liver(14M) Alive(34M) 2008 Endo 25) M Bs PPPD (-) Liver Dead(21M) 2008 Hattori 26) M Bi PPPD (-) Liver(6M) Dead(12M) 2009 Yamada 27) F Bs~Bm Hepatectomy+BDR (-) Liver(4M) Daed(5M) 2009 Sakurai 28) M Bi PD GEM CDDP/CPT-11 Liver Dead(9M) 2009 Yamada 29) F Bi PPPD CBDCA/VP16 Liver, bone(8m) Alive(13M) 2010 Yoshida 30) M Bi PD GEM Liver(3M) Dead(5M) 2010 Sugano M Bm BDR (-) Liver(3M) Dead(6M) 2011 Masui 32) M Bi PD (-) (-) Alive(3M) 2012 Arakawa 33) M Bp~Bi HPD GEM Liver(3M) Dead(5M) 2014 Wakabayashi 7) Our case 61 M Bi PD CDDP/CPT-11 (-) Alive(10M) 2015 M, male ; F, female ; N.D., not described ; Bs, superior bile duct ; Bm, middle bile duct ; Bi, inferior bile duct ; Bp, perihilar bile duct ; UFT, tegafur-uracil ; CDDP, cisplatin ; CBDCA, carboplatin ; VP16, etoposide ; CPT-11, irinotecan ; GEM, Gemcitabine ; PPPD, pylorus-preserving pancreatoduodenectomy ; BDR, bile duct resection. 154

6 10 号下部胆管に発生した MANEC の 1 例 2521 部浸潤部で神経内分泌細胞癌へと移行する症例が多いとされている 3). このため, 一般的に術前の内視鏡下生検では腺癌と診断される可能性が高く, 正確な術前診断は困難であると考えられている. だが, 本症例において EUS-FNAを使用すれば, 内分泌癌巣の術前診断がついた可能性はあるものと思われる. 内分泌細胞癌の発生に関しては諸説があるが, 先行した粘膜内の高中分化管状腺癌の癌腺管深部内に腺癌細胞の分化により出現する増殖能の高い腫瘍性内分泌細胞クローンの増殖により, 腺内分泌細胞癌を経て分化していくとする説が有力である. 腺癌細胞の分化によって, 腫瘍深部に内分泌細胞が出現し, その高い増殖能により腫瘍の大部分を占めるに至るのではないかと考えられている 4). 今回の病理所見からも内分泌癌の一部には管腔形成を伴い, 管腔面にはCEA 陽性所見も認めたことから, 腺癌からの移行の可能性が考えられた. 腺内分泌癌の画像所見については, 胆道造影で平滑な腫瘤, 半球状または粘膜下腫瘍様の外観を示すとする報告もあるが 5), 一定の見解はなく, 画像所見のみで術前に診断を下すのは困難と思われる. 首藤ら 6) の報告では, 膵消化管 NETは一般的に多血性充実性腫瘍の特徴があり, 動脈相から著明な腫瘍濃染を認め, 平衡相まで造影効果を認めるとしている. よって MANECでは,NEC 成分と腺癌成分が混在することで,NEC 部分が強く染まり, 腺癌部分が淡く染まると考察している. しかし, 本症例におけるdynamic CT 所見では, 腫瘍全体が漸増性の造影効果を認める程度で, 腫瘍のNEC 成分と腺癌成分の造影効果の違いは確認できなかった. このことから, 本症例においては画像のみでの術前診断は困難であったと考えられた. MANECにおける肝リンパ節転移の頻度は高く, 転移巣はNEC 成分であることがほとんどであるとされている 7). 術式に関して一定の見解はないが, 2 群リンパ節郭清を施行し, 根治切除後にはNECに準じた術後補助化学療法が重要であると考えられる 3). しかし, 現在 NECやMANECに対する術後補助化学療法を含めた標準的な化学療法は確立されていない. NECに対しては小細胞癌に準じた化学療法が推奨されており, 本邦では肺小細胞癌に対してCPT-11+ CDDP が CDDP+VP-16よりも全生存率において優越性を示したことから,CPT-11+CDDPが用いられることが多い 8). 術前化学療法についての報告は乏しいが, 胆管小細胞癌において,Hazama らが CDDP+ VP-16による化学療法で縮小効果があり手術可能となった 1 例を報告している 9) ことから, 術前化学療法についても検討する余地はあるものと考えられる 7). 本邦の報告例においてわれわれが検索し得る限りでは, 肝外胆管発生の腺神経内分泌癌の報告は自験例を含めて27 例認めた (Table 5)7)10)~33). 平均年齢は68 歳, 男性が20 例, 女性が 7 例と男性に多い傾向があった.18 例が下部胆管に発生しており, 術式としては膵頭十二指腸切除術が多くなっていた. 根治手術を施行したとしても, 癌死の転帰をたどったものが18 例であり, 非常に予後が悪いものと考えられる. MANECは疾患概念が確立されてからの期間がまだ短く, これらの症例の中でMANECとしたものは 7) 若林らの報告例と自験例のみであった. 腺癌成分と内分泌癌成文の具体的な割合について記載のあったものは沖村ら 16) と Masui ら 32) の報告であり, これらついては現在の取扱い規約上はMANECとされる可能性がある. 術後補助化学療法を行ったものについては自験例を含めて 9 例あるが, 効果が確認されているのは遠藤ら 25) の Tegafur-Uracil+CPT-11, 吉田ら 30) の Carboplatin+Etoposide のみである. MANEC の標準術式や, 術後補助化学療法に関してはいまだ十分に解析されておらず, 今後の症例の集積と検討が必要と考えられる. 結語下部胆管原発 mixed adenoneuroendocrine carcinoma の 1 切除例を経験した. 文献村上隆英, 成田匡大, 山本哲郎他 : 十二指腸乳頭部に発生した mixed adenoneuroendocrine carcinoma の 1 例. 日消外会誌 2014;47: ) 日本肝胆膵外科学会 / 編 : 臨床病理胆道癌取扱い規約. 第 6 版, 金原出版, 東京,2013,p43 3)Harada K, Sato Y, Ikeda H, et al : Clinicopathologic study of mixed adenoneuroendocrine carcinomas of hepatobiliary organs. Virchows Arch 2012 ; 460 : ) 畑中信良, 黒住和史, 吉川幸伸他 : 肝外胆管 ( 胆管, 胆嚢管, 総胆管 ) 腫瘍胆管腺内分泌細胞癌. 別冊日本臨牀肝胆道系症候群 III, 日本臨牀社, 大阪,2011,p ) 三好広尚, 中澤三郎, 山雄健次他 : 明瞭な画像が得られた胆管小細胞がんの 1 例. 腹部画像診断 155

7 2522 日本臨床外科学会雑誌 76 巻 1994;14: ) 首藤毅, 村上義昭, 上村健一郎他 : 特徴的 CT 画像を呈した十二指腸乳頭部 mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) の 1 例 ( 図説 ). 胆道 2014;28: ) 若林俊樹, 佐藤勤, 新保知規他 : 広範囲胆管癌に発生した混合型線神経内分泌癌の 1 例. 日臨外会誌 2014;75: )Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al : Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002 ; 346 : )Hazama K, Suzuki Y, Takahashi M, et al : Primary small cell carcinoma of the common bile duct, in which surgical treatment was performed afer neoadjuvant chemotherapy : report of a case. Surg Today 2003 ; 33 : ) 芦沢敏, 佐藤光史, 高井智子他 : 肝骨転移をきたした胆管 small round cell carcinomaの 1 症例. 北里医 1992;22: 瀧本篤, 遠藤格, 疋田草生子他 : 胆管原発小細胞癌 ( 神経内分泌癌 ) の 1 例. 胆道 1996; 10: )Tanaka M, Shibui S, Nomura K, et al : Brain metastasis from adenoendocrine carcinoma of the common bile duct : a case report. Jpn J Clin Oncol 1999 ; 29 : ) 西江浩, 水澤清昭, 小川東明他 :PTCD 経路に播種性転移をきたした胆管内分泌細胞癌の 1 例. 日臨外会誌 2000;61: ) 太田岳洋, 吾妻司, 橋健他 : 胆管腺内分泌細胞癌の 1 例. 手術 2001;55: ) 海渡裕郎, 鳥居明, 藤川透他 :CKアノマリー, NSE 著明高値を示した総胆管原発腺内分泌細胞癌の 1 例. 日内会誌 2001;90: ) 沖村明, 西上隆之, 中正恵二他 : 総胆管下部に発生した腺内分泌細胞癌の1 例. 診断病理 2003;20: ) 植嶋しのぶ, 植嶋輝久, 山村章次他 :PTCD 細胞診で診断し得た総胆管腺内分泌細胞癌の 1 例. 鳥取赤十字病医誌 2003;12: ) 西村淳, 河内保之, 永橋昌幸他 : 胆管腺内分泌細胞癌の 1 例. 日臨外会誌 2004;65: ) 新地洋之, 高尾尊身, 前村公成他 : 総胆管原発腺内分泌細胞癌の 1 例. 日消外会誌 2005;38: ) 森俊治 : 中部胆管原発の腺内分泌細胞癌. 胆道 2005;19: 佐藤勝明, 上見嘉子, 河村常作他 : 大細胞内分泌癌成分を伴う下部胆管原発腺内分泌細胞癌の 1 例. 日臨細胞会誌 2005;44: )Kaiho T, Tanaka T, Tsuchiya S, et al : A case of small cell carcinoma of the common bile duct. Hepatogastroenterology 2005 ; 52 : ) 黒住和史, 小関萬里, 畑中信良他 : 胆管腺内分泌細胞癌の 1 例. 外科 2006;68: ) 三上和久, 関誠, 小菅崇之他 : 膵腫瘍との鑑別が困難であった胆管原発腺内分泌細胞癌の 1 切除例. 胆と膵 2006;27: ) 遠藤良幸, 中村泉, 小山善久他 : 下部胆管に発生した腺内分泌細胞癌の 1 例. 癌の臨 2008; 54: ) 服部昌志, 乾和郎, 芳野純治他 : 胆道癌診療の最前線. 医学図書出版, 東京,2008,p ) 山田恭子, 永野靖彦, 國崎主税他 : 下部胆管原発腺内分泌細胞癌の 1 例. 日臨外会誌 2009;70: ) 桜井直樹, 飯澤肇, 田村元 : 胆管腺内分泌細胞の 1 例. 日臨外会誌 2009;70: ) 山田達治, 上松俊夫, 根東順子 : 下部胆管に発生した腺内分泌細胞癌の 1 例. 胆と膵 2009;30: ) 吉田龍一, 八木孝仁, 貞森裕他 : 下部胆管原発腺内分泌細胞癌の 1 例. 外科治療 2010;102: 菅野敦, 佐藤賢一, 廣田衛久他 : 術前に診断し得た下部胆管原発腺内分泌細胞癌の 1 例. 胆道 2010;24: )Masui T, Doi R, Kawaguchi Y, et al : Adenoendocrine cell carcinoma of the extrahepatic bile duct : a case report and review of the literature. Clin J Gastroenterol 2011 ; 4 : ) 荒川和久, 小川哲史, 安東立正他 : 肝腸間膜動脈幹由来の総肝動脈が膵内を走行した胆管腺内分泌細胞癌の 1 例. 日臨外会誌 2012;73:

8 10 号下部胆管に発生した MANEC の 1 例 2523 A CASE OF MIXED ADENONEUROENDOCRINE CARCINOMA OF THE BILE DUCT Shintaro AKABANE, Saburo FUKUDA, Hirohumi TAZAWA, Hideto SAKIMOTO, Takaaki ETO and Toshihiro NISHIDA 2) Departments of Digestive Surgery and Pathology 2), Chugoku Rosai Hospital A 61-year-old man was admitted to our hospital for investigation of liver function abnormalities. Abdominal computed tomography (CT) revealed intrahepatic duct dilatation and luminal narrowing of the lower CBD due to tumor at the head of the pancreas. Biopsy of the ampulla suggested adenocarcinoma. Subtotal stomach-preserving pancreatoduodenectomy with regional lymph node dissection was performed. Pathological examination showed neuroendocrine carcinoma (NEC) with concurrent adenocarcinoma of the bile duct and regional lymph node metastasis of NEC. This case was finally diagnosed as mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) according to the 2010 WHO Classification of Tumors of the Digestive System. We started adjuvant chemotherapy with CPT-11/CDDP 3 months after surgery. The patient has remained alive more than 10 months since surgery, with no sign of recurrence. Adenoneuroendocrine cell carcinoma is characterized by poor prognosis, due to early metastasis to the liver and lymph nodes. MANECs of the bile ducts are extremely rare, and few cases have been reported to date. We report herein a case of MANEC arising from the bile duct. Key words:mixed adenoneuroendocrine carcinoma,adenoendocrine carcinoma,bile duct 157

121025　資料４　国民年金保険料の後紊制度の実施状況等について

121025　資料４　国民年金保険料の後紊制度の実施状況等について平成 24 年 10 月 25 日国民年金部資料 4 国民年金保険料の後納制度の実施状況等について高齢期の年金権の確保等を目的とした国民年金及び企業年金等による高齢期における所得の確保を支援するための国民年金法等の一部を改正する法律 ( 平

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