賀肝樂膜衣錠 (Zepatier tablet) 醫療科技評估報告 財團法人醫藥品查驗中心 Center For Drug Evaluation 藥物納入全民健康保險給付建議書 - 藥品專用 資料摘要 藥品名稱 Zepatier tablet 成分 elbasvir/grazoprevir 建議者

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1 賀肝樂膜衣錠 (Zepatier tablet) 醫療科技評估報告 財團法人醫藥品查驗中心 Center For Drug Evaluation 藥物納入全民健康保險給付建議書 - 藥品專用 資料摘要 藥品名稱 Zepatier tablet 成分 elbasvir/grazoprevir 建議者 藥品許可證持有商 含量規格劑型 主管機關許可適應症 建議健保給付之適應 症內容 建議健保給付條件 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司 elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg/tablet; 膜衣錠 Zepatier 適用於治療成人的慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感 染症 適用於治療成人的慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症 無 有, 建議療程 1. 基因型第 1a 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/RBV 建議者自評是否屬突 破創新新藥 健保是否還有給付其 他同成分藥品 治療, 且治療前未帶有 NS5A 多形性 :Zepatier 12 週 2. 基因型第 1a 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/RBV 治療, 且治療前帶有 NS5A 多形性 :Zepatier + ribavirin 16 週 3. 基因型第 1b 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/RBV 治療 :Zepatier 12 週 4. 基因型第 1a 或 1b 型 : 先前曾使用 PegIFN/RBV/PI 治療 : Zepatier + ribavirin 12 週 5. 基因型第 4 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/RBV 復發者 :Zepatier 12 週 6. 基因型第 4 型 : 先前曾使用 PegIFN/RBV 治療, 治療中發生 病毒學失敗 :Zepatier + ribavirin 16 週 非突破創新新藥 突破創新新藥 無同成分 ( 複方 ) 健保給付藥品 有, 藥品名為, 從民國年月日起開始給付 醫療科技評估報告摘要 摘要說明 : 1/81

2 財團法人醫藥品查驗中心 Center For Drug Evaluation 一 參考品 : 本品建議者循突破創新新藥申請收載, 若經審議認定本品屬於突破創新新藥, 則不需要核價參考品 ; 但若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥, 則本報告參照全民健康保險藥物給付項目及支付標準, 綜合考量 ATC 分類 適應症 直接比較證據之後, 建議合併 daclatasvir,asunaprevir, 合併 ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir,dasabuvir, 以及建議收載中之 ledipasvir/ sofosbuvir 皆為可能之療效參考品 二 主要醫療科技評估組織之給付建議 : 如表二 三 相對療效與安全性 ( 人體健康 ): 與合併 sofosbuvir,pr 1 ( 簡稱 SOF,PR) 之直接比較試驗 (C-EDGE Head-2-Head) 此試驗為一多國多中心 隨機分派 開放式作業 活性藥品對照之第三期臨床試驗 針對未曾接受或先前曾接受 PR 治療失敗 併有或未併有肝硬化的慢性 C 型肝炎基因型第 1 或 4 型的病人, 比較本品 EBR/GZR 相較於合併使用 SOF,PR 的相對療效與安全性 研究結果顯示, 若未區分基因型, 整體而言 EBR/GZR 以及合併 SOF, PR 組的 SVR12 分別為 99.2%(128/129) 和 90.5%(114/126); SVR12 的估計調整差異為 8.8%(95% CI 3.6 to 15.3%;p<0.001), 因此 EBR/GZR 相較於合併使用 SOF, PR 達到不劣且優效性 依據基因型的次群組分析結果顯示, 在基因型第 1a 型病人, 兩組達 SVR12 反應的病人比例相當 (100% [18/18] vs 100% [17/17]) 在基因型第 1b 型和第 4 型病人, EBR/GZR 相較於合併使用 SOF,PR 組, 則有較高比例的病人可達到 SVR12(GT 1b:99% [104/105] vs 90% [94/104];GT 4:100% [6/6] vs 60% [3/5]) 間接比較 Ferreira 等人 (2016) 的間接比較網絡統合分析研究, 納入未曾接受或先前曾接受過治療 併有或未併有肝硬化 且未有其他共病症的慢性 C 型肝炎基因型第 或 6 型病人, 比較各種慢性 C 型肝炎不含干擾素治療處方之相對安全性結果 研究結果顯示,EBR/GZR 相較於合併 ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir, dasabuvir,rbv 合併 SOF,RBV 以及合併 sofosbuvir/ velpatasvir,rbv, 有顯著較低的任何不良事件發生率,OR 分別為 4.09(95% CI 1.17 to 14.09) 0.22(95% CI 0.07 to 0.72) 和 0.19(95% CI 0.03 to 0.98) 在嚴重不良事件的發生率, 則各種治療處方間皆未有顯著差異 1 PR:peginterferon alfa plus ribavirin 2/81

3 財團法人醫藥品查驗中心 Center For Drug Evaluation 四 醫療倫理 : 無相關系統性收集之資訊可供參考 五 成本效益 : 建議者並未提出國內藥物經濟學研究 廠商檢送 CADTH 的成本效用分析結果, 當 ICER 閾值設為 $50,000/QALY 時,elbasvir/grazoprevir 使用於慢性 C 型肝炎基因型第 1 型及第 4 型的病人時, 是具成本效益 (cost-effective) 的 ; 在未曾接受過治療的 C 型肝炎基因型第 3 型病人, 不具成本效益 (cost-effective) 廠商檢送 NICE 的經濟評估依據經濟模型模擬而得, 委員會認為此模型架構與其他已評議過之 C 型肝炎疾病模型相似, 用於決策分析是可以接受的, 本品與其他治療選項相較之下, 不論病患的病毒基因型 先前的治療史及肝硬化狀態, 遞增成本效果比值 (incremental cost-effectiveness ratio, 以下簡稱 ICER 值 ) 皆低於 20,000 英鎊 六 財務衝擊 : 本報告校正部分參數後重新推估, 以建議者假設之本品藥費及市占率計算, 納入健保後可能取代現行已給付之直接抗病毒藥物組合, 第 1 至第 5 年對整體健保財務節省約為 5 千萬至 6 百萬元 本品與 ritonavir/ombitasvir/paritaprevir + dasabuvir 之監測及其他相關醫療費用相當, 但與 daclatasvir + asunaprevir 相較下可節省醫療花費 敏感度分析中, 影響此財務分析最大的參數為市占率, 若 daclatasvir + asunaprevir 市占率逐年更下降的情況下, 財務節省金額也會減少 另外, 建議者並未納入檢測基因型第 1a 型病患之 NS5A 多型性費用, 若未來由健保給付, 可能會增加相關醫療費用 3/81

4 財團法人醫藥品查驗中心 Center For Drug Evaluation 表一本次提案藥品與目前健保已收載藥品 ( 參考品 ) 之比較資料 本案藥品參考品 1 參考品 2 參考品 3 商品名 Zepatier Viekirax + Exviera Daklinza + Sunvep a Harvoni 主成分 / 含量 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg ombitasvir 12.5 mg/ paritaprevir 75 mg/ ritonavir 50 mg dasabuvir 250 mg daclatasvir 30 mg 60 mg asunaprevir 100 mg ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg 劑型 / 包裝 116 膜衣錠 / 鋁箔盒裝 116 膜衣錠 / 鋁箔盒裝 116 膜衣錠 132 軟膠囊劑 / 鋁箔盒裝 116 膜衣錠 / 鋁箔盒裝 WHO/ATC 碼 J05A 68 J05AX67 J05AX16 J05AX14 J05AE15 J05AX65 主管機關許可適應症 Zepatier 適用於治療成人的慢 Viekirax: 適用於與 Exviera ribavirin Daklinza: 1. 與 sofosbuvir 併用, 治 HARVONI( 併用或未並用 性 C 型肝炎基 併用 ( 併用方式詳參劑量與 療成人慢性 C 型肝炎 ribavirin) 適用於 因型第 1 或第 4 投藥方法段 ), 以治療成人 基因型第 型之 治療患有慢性 C 型感染症 慢性 C 型肝炎基因型 1 4 感染 型肝炎病毒 之感染 2. 與 asunaprevir 併用, 治 (hepatitis C virus, 療代償性肝病 ( 包括肝 HCV) 基因型 1 Exviera: 硬化 ) 成人慢性 C 型肝 4 5 或 6 感染症 適用於與 Viekirax ribavirin 炎基因型第 1b 型之感 的患者 併用 ( 併用方式詳參劑量與 染 投藥方法段 ), 以治療成人 3. 與 asunaprevir 慢性 C 型肝炎基因型 1 之 peginterferon 及 感染 ribavirin 併用, 治療代 償性肝病 ( 包括肝硬化 ) 成人慢性 C 型肝炎基 因型第 1 型之感染 4. 與 peginterferon 及 ribavirin 併用, 治療成 人慢性 C 型肝炎基因 型第 4 型之感染 Sunvepra: 1. 與 daclatasvir 併用, 治 療先前未曾接受治 療 不適合接受 4/81

5 interferon 或 ribavirin 治 療或先前曾以 interferon 及 ribavirin 治 療失敗 ( 包括對先前治 療無反應 部份反應及 復發 ) 之代償性肝病 ( 包 括肝硬化 ) 成人患者 (18 歲及以上 ) 的慢性 C 型 肝炎基因型第 1b 型感 染症 2. 與 daclatasvir peginterferon 及 ribavirin 併用, 治療先 前未曾接受治療或先 前曾以 interferon 及 ribavirin 治療失敗 ( 包 括對先前治療無反 應 部份反應及復發 ) 之代償性肝病 ( 包括肝 硬化 ) 成人患者 (18 歲及 以上 ) 的慢性 C 型肝炎 基因型第 1 型感染症 健保給付條件 擬訂中 1. 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B 型及 C 型 1. 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B 型及 建議收載中 肝炎治療計畫 之成人慢 C 型肝炎治療計畫 之 性病毒性 C 型肝炎患者 成人慢性病毒性 C 型 2.Ombitasvir/paritaprevir/rit 肝炎患者 onavir 與 dasabuvir 合併使 2.Daclatasvir 與 用於 Anti-HCV 陽性超過 asunaprevir 合併使用 六個月 HCV RNA 為陽 於 Anti-HCV 陽性超過 性之病毒基因型第 1 型成 六個月 HCV RNA 為 人病患, 且需同時符合下 陽性之病毒基因型第 列條件 : 1b 型成人病患, 且需同 (1) 先前曾以 interferon 及 時符合下列條件 : ribavirin 合併治療失敗 (1) 先前曾以 interferon 及 且無肝功能代償不全 ribavirin 合併治療失 者 敗且無肝功能代償不 (2) 經由肝組織切片或肝臟 全者 5/81

6 纖維化掃描或 FIB-4 證實, 等同 METAVIR system 纖維化大於或等於 F3; 或超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張, 或超音波診斷為肝硬化併脾腫大 3. 給付療程如下, 醫師每次開藥以 4 週為限 服藥後需定期監測病毒量, 使用 4 週後病毒量未能下降超過二個對數值 ( 即下降未達 100 倍 ) 者, 應停止治療, 給付不超過 6 週 (1) 基因型 1a 型且無肝硬化者, 需合併 ribavirin 治療, 給付 12 週 (2) 基因型 1a 型且具代償性肝硬化 (Child-Pugh score A) 者, 需合併 ribavirin 治療, 給付 24 週 (3) 基因型 1b 型且無肝硬化者或具代償性肝硬化 (Child-Pugh score A) 者, 給付 12 週 4. 限未曾申請給付其他同類全口服直接抗病毒藥物 (direct-acting anti-viral, DAAs), 且不得併用其他 DAAs (2) 經由肝組織切片或肝 臟纖維化掃描或 Fibrosis-4 (FIB-4) 證實, 等同 METAVIR system 纖維化大於或等於 F3; 或超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張, 或超音波診斷為肝硬化併脾腫大 3. 使用前應檢測血液病 毒非結構性蛋白 5A 處 (NS5A) 不具抗藥性病毒株者方可使用 4. 每人給付療程 24 週, 醫師每次開藥以 4 週為限 服藥後需定期監測病毒量, 使用 4 週後病毒量未能下降超過二個對數值 ( 即下降未達 100 倍 ) 者, 應停止治療, 給付不超過 6 週 5. 限未曾申請給付其他 同類全口服直接抗病毒藥物 (direct-acting anti-viral, DAAs), 且不得併用其他 DAAs ( 詳見附錄一 ) ( 詳見附錄一 ) 健保給付價擬訂中療程費 :249,984 療程費 :249,984 擬訂中 仿單建議劑量與用法 每天一次隨食物或不隨食物口服一顆錠劑, 對某些病患 基因型第 1 型 : 建議口服劑量為兩錠 Viekirax 12.5/ 75/ 50 mg 錠劑, 每日一次 ( 早上 ), 以及一錠 Exviera 250 Daklinza: 建議劑量為 60 毫克每日一次 Sunvepra: 建議劑量為 100 毫克每日兩次 建議劑量為每日一次口服一顆錠劑 族群,Zepatier mg 錠劑, 每日兩次 ( 早上與 6/81

7 須與 ribavirin 併 晚上 ) Viekirax 與 Exviera 用 可於特定病患族群中併用 ribavirin 基因型第 4 型 : 建議口服劑 量為兩錠 Viekirax 12.5/ 75/ 50 mg 錠劑, 每日一次 ( 早 上 ), 與 ribavirin 併用 療程 - 基因型第 1a 型 : 未曾接受 - 基因型 1b, 伴隨或未伴隨代償性肝硬化 :Viekirax - 治療基因型 1b 型, Daklinza + Sunvepra 24 - 基因型 1, 未伴隨代償性肝硬 治療或先前曾 與 Exviera 12 週 週 化 :Harvoni 12 使用 PegIFN/ - 基因型 1a, 未伴隨肝硬 週 RBV 治療, 且 化 :Viekirax 與 Exviera + - 基因型 1, 伴隨 治療前未帶有 ribavirin 12 週 代償性肝硬化 : NS5A 多形 - 基因型 1a, 伴隨代償性肝 Harvoni 24 週 性 :Zepatier 12 硬化 :Viekirax 與 - 基因型 1, 伴隨 週 Exviera + ribavirin 24 週 失償性肝硬化 : - 基因型第 1a - 基因型 4, 未伴隨肝硬 Harvoni + 型 : 未曾接受 化 :Viekirax + ribavirin 12 ribavirin 12 週 治療或先前曾 週 - 基因型 1 or 4, 使用 PegIFN/ 肝臟移植病人, RBV 治療, 且 且未伴隨肝硬 治療前帶有 化或伴隨代償 NS5A 多形 性肝硬化 : 性 :Zepatier + Harvoni + ribavirin 16 週 ribavirin 12 週 - 基因型第 1b - 基因型 4,5 or 型 : 未曾接受 6, 未伴隨肝硬 治療或先前曾 化或伴隨代償 使用 性肝硬化 : PegIFN/RBV Harvoni 12 週 治療 :Zepatier 12 週 - 基因型第 1a 或 1b 型 : 先前曾 使用 PegIFN/ RBV/ PI 治 療 :Zepatier + ribavirin 12 週 7/81

8 - 基因型第 4 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/ RBV 復發者 : Zepatier 12 週 - 基因型第 4 型 : 先前曾使用 PegIFN/ RBV 治療, 治療中發生病毒學失敗 : Zepatier + ribavirin 16 週 每療程 花費 擬訂中療程費 :249,984 療程費 :249,984 擬訂中 參考品建議理由 ( 請打勾 ) 具直接比較試驗 (head-to-head comparison) 具間接比較 (indirect comparison) 近年來, 最多病人使用或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素, 請說明 : 註 : 若經審議認定本品屬於突破創新新藥, 則表列之參考品僅供療效比較, 而不做為核價之依據 ; 若審議 認定本品尚不屬於突破創新新藥, 則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據 8/81

9 表二主要醫療科技評估組織之給付建議來源最新給付建議 CADTH/pCODR 於民國 105 年 5 月 19 日公告, 建議收載 EBR/GZR(Zepatier ) ( 加拿大 ) 作為成人的慢性 C 型肝炎基因型第 1 3 或第 4 型感染之治療用藥 須滿足下列條件 : 應由有治療慢性 C 型肝炎經驗的醫師開始治療, 以及實惠的價格降低 PBAC( 澳洲 ) 於民國 105 年 7 月公告, 委員會基於最低成本法, 在基因型第 1 型病人以 LDV/SOF 為比較品 在基因型第 4 和 6 型病人以合併 SOF,PR 為比較品, 建議收載 elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) ± RBV 作為未曾接受與先前曾接受治療之慢性 C 型肝炎基因型第 1 4 和 6 型病人的治療用藥 委員會注意到未有與主要比較品直接比較之試驗證據, 因此沒有任一種治療優於他種治療之建議依據 NICE( 英國 ) 於民國 105 年 10 月公告, 建議收載 EBR/GZR 慢性 C 型肝炎基因型第 1 或 4 型成年病人之治療用藥 但廠商需提供 EBR/GZR 的價格等同或低於 Commercial Medicines Unit 所同意的價格為前提 註 :CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的縮寫 ; pcodr 為 pan-canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫, 於 2010 年成立成為 CADTH 的合作夥伴, 主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益 ; PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫 ; NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫 9/81

10 賀肝樂膜衣錠 醫療科技評估報告 前言 : 報告撰寫人 : 財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期 : 民國 106 年 3 月 27 日 近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度, 做為新藥 新醫材給付決策參考, 以促使有限的醫療資源能發揮最大功效, 提升民眾的健康福祉 醫療科技評估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式, 對新穎醫療科技進行療效與經濟評估 為建立一專業 透明 且符合科學性的醫療科技評估機制, 財團法人醫藥品查驗中心 ( 以下簡稱查驗中心 ) 受衛生福利部委託, 對於建議者向衛生福利部中央健康保險署 ( 以下簡稱健保署 ) 所提出之新醫療科技給付建議案件, 自收到健保署來函後, 在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告 ( 以下稱本報告 ), 做為全民健康保險審議藥品給付時之參考, 並於健保署網站公開 惟報告結論並不代表主管機關對本案藥品之給付與核價決議 本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付建議, 提醒讀者各國流行病學數據 臨床治療型態 資源使用量及單價成本或健康狀態效用值可能與我國不同 另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述, 讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據, 病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方案 一 疾病治療現況 ( 一 ) C 型肝炎簡介 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 可引貣急性和慢性肝炎 急性 C 型肝炎通常是自限性的 (self-limited), 很少引貣肝衰竭, 但很常演變成慢性感染 慢性 C 型肝炎病毒感染是導致肝硬化 (cirrhosis) 肝臟功能失去代償(hepatic decompensation) 以及肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 的主要原因之一 [1, 2] 根據亞太肝臟研究學會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL) 於 2015 年發表的文獻, 臺灣成人的 C 型肝炎病毒感染之盛行率為 4.4%, 而南臺灣地區更高達 8.6%[3] 就 C 肝病毒感染的自然史而言, 急性 C 肝病毒感染後有 70% 到 80% 的人會變成為慢性 C 肝病毒感染 這些慢性 C 肝病毒感染者中, 有近兩成的人在 20 年後會產生肝硬化 在肝硬化的 C 肝患者中, 每年有 1-4% 的機會產生肝細胞癌,4-5% 的機會發生肝功能代償失調 [4] 10/81

11 C 型肝炎病毒為 55 nm 至 80 nm 直徑大小 具脂質外套的 RNA 病毒, 可以分成六種主要的基因型 (genotype), 分別為 GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6, 和數種次要基因型, 不同的基因型對於各種藥品治療的反應與療效會有所不同 臺灣主要的 HCV 基因型為 GT1 和 GT2, 其中又以 GT1b 基因亞型居多, 約占 53%; 而 GT2a 基因亞型則盛行於南臺灣,GT2a 加上 GT2b 基因亞型約占 47%[3, 5] ( 二 ) 慢性 C 型肝炎之治療 慢性 C 型肝炎治療之主要目標為根除 HCV RNA, 以避免之後發生肝臟與非肝臟之相關併發症, 包括壞死性的肝發炎 肝臟纖維化 肝硬化 失償性肝硬化 肝細胞癌 其他相關之非肝臟疾病甚至於死亡 臨床上以持續病毒學反應 (sustained virological response, SVR) 作為抗病毒治療的療效指標 ; 其定義為於治療結束 12 週 (SVR12) 或 24 週 (SVR24) 後, 以極敏感的分子學檢驗方法, 仍無法從病人的血清中偵測到 HCV RNA(HCV RNA 15 IU/mL)[6] SVR 與 99% 的機會長期追蹤後仍檢測不到 HCV RNA 相關, 因此若病人能達 SVR, 即視為病毒學上的 C 肝治癒 [7] 長期以來, 治療 C 型肝炎的用藥主要是每週施打一次長效型干擾素 (pegylated interferon), 配合每日口服 ribavirin, 於 GT1/GT4 和 GT2/GT3 的病人分別治療 48 週和 24 週 在臺灣基因型 GT1 的慢性 C 型肝炎病人, 以此療法約有 75 至 80% 的病人可達 SVR; 基因型 GT2 的病人, 約有 85 至 95% 能達 SVR[3] 雖然此種療法已取得一定的成果, 但干擾素合併 ribavirin 治療有許多的副作用, 如持續發燒 咳嗽 食慾不振等, 也會出現貧血 血小板 白血球降低 甲狀腺功能異常 情緒低落等, 且干擾素需以注射方式給藥, 副作用與給藥型式兩者皆會影響病人的治療意願 近年來 C 型肝炎治療已有重大進展, 新一代直接作用抗病毒藥品 (direct-acting antiviral agent, DAA) 陸續上市, 將其合併至原有療法, 甚或不須搭配干擾素之全口服直接作用抗病毒藥品處方, 只需服用 3 至 6 個月治癒率可達 90% 以上, 成效相對顯著, 提供慢性 C 型肝炎病人新的治療選擇 目前研發的 DAA 藥品, 其作用機轉為針對 C 型肝炎病毒的非結構性蛋白, 依據其作用標的可分為三大類 : 第一類是 NS3/4A 蛋白酶抑制劑 (NS3/4A protease inhibitor); 第二類是 NS5A 抑制劑 (NS5A inhibitor); 第三類是 NS5B 聚合蛋白酶抑制劑抑制劑 (NS5B polymerase inhibitor) 關於已於國際間上市或開發中之慢性 C 型肝炎直接抗病毒藥品與分類請參見表三 目前的治療策略, 大多會合併不同機轉的抗病毒藥品一貣治療, 藉以針對 11/81

12 HCV 之病毒生命週期的多個步驟產生作用 本案藥品 Zepatier 即為結合一種 HCV NS5A 抑制劑 elbasvir, 和一種 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑 grazoprevir 處方 組合之固定劑量複方 針對各種基因型之全口服慢性 C 型肝炎處方組合請參見 表四 表三已於國際間上市或開發中之慢性 C 型肝炎直接作用抗病毒藥品與分類 分類 藥品 NS3/4A protease inhibitors telaprevir boceprevir simeprevir vaniprevir asunaprevir paritaprevir grazoprevir danoprevir * vedroprevir (GS-9451) * NS5A inhibitors daclatasvir ledipasvir ombitasvir elbasvir NS5B polymerase inhibitors velpatasvir samatasvir * odalasvir * ravidasvir (PPI-668) * GSK * ruzasvir (MK-8408) * NPIs sofosbuvir mericitabine * NNPIs dasabuvir tegobuvir (GS-9190) * beclabuvir * NPI, nucleot(s)ide polymerase inhibitors;nnpi, non-nucleoside polymerase inhibitors * under development 已於我國上市 於我國已註銷許可證 表四 EASL 臨床指引中針對全口服直接作用抗病毒藥品處方組合作為各種 HCV 基因型之治療選擇 a [6] 處方組合 GN1 GN2 GN3 GN4 GN5/6 Sofosbuvir + ribavirin No Suboptimal Suboptimal No No Sofosbuvir/ledipasvir ± ribavirin Yes No No Yes Yes Sofosbuvir/velpatasvir ± ribavirin Yes Yes Yes Yes Yes Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + Yes No No No No dasabuvir ± ribavirin Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± No No No Yes No ribavirin Grazoprevir/elbasvir ± ribavirin Yes No No Yes No Sofosbuvir + daclatasvir ± ribavirin Yes Yes Yes Yes Yes Sofosbuvir + simeprevir ± ribavirin Suboptimal No No Yes No a 由於 asunaprevir 並未於歐洲上市, 故其相關治療組合未列於本表格內 12/81

13 ( 三 ) 臨床診療指引 1. AASLD/IDSA 美國肝臟研究學會 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 與美國感染症學會委員會 (Infectious Diseases Society of America, IDSA) 於 2016 年 10 月公佈的更新指引 [8] 中, 針對慢性 C 型肝炎基因型第 1 型和第 4 型的治療建議, 以下僅摘錄與本案藥品相關之內容如後 (1) 未曾接受治療的病人 未曾接受治療的基因型第 1a 型 : 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 1a 型, 且無肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 於治療前未帶有 NS5A 抗藥性相關變異 (resistance-associated variants, RAV) 者 (I b -A c ) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg (I-A) - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg 和 ribavirin ( I-A) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg (I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg (I-A) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg ( I-B) 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 1a 型, 且有代償性肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 於治療前未帶有 NS5A RAV 者 (I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 1a 型, 且無肝硬化者, 替代治療選 b c Strength of the recommendation Class I: Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a given diagnostic evaluation, procedure, or treatment is beneficial, useful, and effective Class II: Conditions for which there is conflicting evidence and/or a divergence of opinion about the usefulness and efficacy of a diagnostic evaluation, procedure, or treatment Class IIa: Weight of evidence and/or opinion is in favor of usefulness and efficacy Class IIb: Usefulness and efficacy are less well established by evidence and/or opinion Class III: Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a diagnostic evaluation, procedure, or treatment is not useful and effective or if it in some cases may be harmful Level of the evidence Level A: Data derived from multiple randomized clinical trials, meta-analyses, or equivalent Level B: Data derived from a single randomized trial, nonrandomized studies, or equivalent Level C: Consensus opinion of experts, case studies, or standard of care 13/81

14 項為 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 合併 ribavirin 治療 16 週, 於治療前帶有 NS5A RAV 者 (IIa-B) 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 1a 型, 且有代償性肝硬化者, 替代治療選項包括以下 : - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg 和 ribavirin, 治療 24 週 (I-A) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週, 於未帶有 Q80K 多形性者 (II-B) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週 (IIa-B) - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 併用 ribavirin 治療 16 週, 於治療前未帶有 NS5A RAV 者 (IIa-B) 未曾接受治療的基因型第 1b 型 : 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 1b 型, 且無肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg ( I-A) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg ( I-B) 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 1b 型, 且有代償性肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 1b 型, 且有代償性肝硬化者, 替代治療選項包括以下 : - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週 (IIa-B) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週 (II-B) 未曾接受治療的基因型第 4 型 : 14/81

15 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 4 型, 且無肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併 ribavirin ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg ( IIa-B) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( IIa-B) 針對未曾接受治療的 HCV 基因型第 4 型, 且有代償性肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併 ribavirin ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg ( IIa-B) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( IIa-B) (2) 先前曾接受治療的病人 先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療的基因型第 1a 型 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1a 型, 且無肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 於治療前未帶有 NS5A 抗藥性相關變異 (resistance-associated variants, RAV) 者 (I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg 和 ribavirin ( I-A) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg ( I-B) 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1a 型, 且有代償性肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 於治療前未帶有 NS5A RAV 者 (I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1a 型, 且無肝硬化者, 替代治療選項為 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 合併 ribavirin 治療 16 週, 於治療前帶有 NS5A RAV 者 (IIa-B) 15/81

16 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1a 型, 且有代償性肝硬化者, 替代治療選項包括以下 : - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg 和 ribavirin, 治療 24 週 ( I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg, 治療 24 週 (I-A) - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 併用 ribavirin 治療 16 週, 於治療前未帶有 NS5A RAV 者 (I-B) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週 (IIa-B) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週, 於未帶有 Q80K 多形性者 (IIa-B) 先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療的基因型第 1b 型 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1b 型, 且無肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg ( I-A) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg ( IIa-B) 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1b 型, 且有代償性肝硬化者, 建議治療選項包括以下, 治療 12 週 : - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg, 併用 ribavirin ( I-A) - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 合併每日 2 次 dasabuvir 250 mg ( I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg ( I-A) 針對未先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1b 型, 且有代償性肝硬化者, 替代治療選項包括以下, 治療 24 週 : - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg ( I-A) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin ( IIa-B) - 每日合併 simeprevir 150 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin ( IIa-B) 16/81

17 先前曾合併使用 sofosbuvir 與 ribavirin, 併用或未併用 Peg-IFN 治療的 HCV 基因型第 1 型, 不論其次要基因型 針對無肝硬化者, 建議使用每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg, 併用 ribavirin 治療 12 週 (IIa-B) 針對有代償性肝硬化者, 建議使用每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg, 併用 ribavirin 治療 24 週 (IIa-B) 先前曾合併使用 NS3 蛋白酶抑制劑與 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 1 型, 不論其次要基因型 針對無肝硬化者, 建議治療選項包括以下 : - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg 治療 12 週 (I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg 治療 12 週 ( I-A) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg 治療 12 週 ( IIa-B) - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 合併 ribavirin 治療 12 週 針對治療前帶有 NS5A RAV 的第 1a 型病人, 治療需延長至 16 週 (IIa-B) 針對有代償性肝硬化者, 建議治療選項包括以下 : - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg, 併用 ribavirin 治療 12 週 (I-A) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg 治療 24 週 (I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg 治療 12 週 (I-A) - 每日合併 daclatasvir 60 mg 與 sofosbuvir 400 mg, 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週 (IIa-B) - 每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg, 合併 ribavirin 治療 12 週 針對治療前帶有 NS5A RAV 的第 1a 型病人, 治療需延長至 16 週 (IIa-B) 先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療的基因型第 4 型 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 4 型, 且無肝硬化者, 建議治療選項包括以下 : - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 併用 ribavirin 治療 12 週 (I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg 治療 12 週 (I-A) - 對於先前曾使用 Peg-IFN/RBV 復發者, 以每日固定劑量複方 17/81

18 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg 治療 12 週 對於先前使用 Peg-IFN/RBV 治療中發生病毒學失敗者, 須再加上 ribavirin, 並延長治療至 16 週 (IIa-B) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg 治療 12 週 (IIa-B) 針對先前曾使用 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV 基因型第 4 型, 且有代償性肝硬化者, 建議治療選項包括以下 : - 每日固定劑量複方 paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg/ ombitasvir 25 mg, 併用 ribavirin 治療 12 週 (I-A) - 每日固定劑量複方 sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg 治療 12 週 (I-A) - 對於先前曾使用 Peg-IFN/RBV 復發者, 以每日固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg 治療 12 週 對於先前使用 Peg-IFN/RBV 治療中發生病毒學失敗者, 須再加上 ribavirin, 並延長治療至 16 週 (IIa-B) - 每日固定劑量複方 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg, 併用 ribavirin 治療 12 週 (IIa-B) 另外,AASLD/IDSA 臨床診療指引中針對本案藥品含 elbasvir/ grazoprevir 之處方組合, 不建議用於下列族群病人 : 代償不全之肝硬化 (decompensated liver cirrhosis), 中度或嚴重肝功能不全,Child Turcotte Pugh Class B 或 C ( III-C) 肝臟移植的病人, 包括且有代償性肝硬化者 (III-C) 肝臟移植且具有代償不全之肝硬化者 (III-C) 2. 歐洲肝臟研究學會 EASL 歐洲肝臟研究學會 (European Association for the Study of the Liver, EASL) 於 2016 年 9 月公佈的指引 [6] 當中, 針對本案藥品 elbasvir/grazoprevir 用於慢性 C 型肝炎基因型第 1 型和第 4 型治療之相關建議如下 : 基因型第 1 型 對於感染 HCV 基因型第 1 型的病人, 可以使用固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg 單一錠劑, 每日給藥一次 (A1 d ) d Evidence and recommendations have been graded according to the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) system. Evidence quality: Grading A (High): Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect Grading B (Moderate): Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate Grading C (Low): Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate 18/81

19 對於未曾接受治療或先前曾接受過治療的基因型第 1b 型病人, 不論是否有代償性肝硬化, 應接受 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 (A1) 若未進行 NS5A 抗藥性檢測, 對於未曾接受治療或先前曾接受過治療的基因型第 1a 型病人, 且 HCV RNA >800,000 IU/ml, 不論是否有代償性肝硬化, 應接受 elbasvir/grazoprevir 併用 ribavirin(<75 kg 和 75 kg 分別給予 1000 mg 或 1200 mg) 治療 16 週 對於基因型第 1a 型且 HCV RNA 800,000 IU/ml 的病人, 不論是否有代償性肝硬化病人, 應接受 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 (B1) 若有進行 NS5A 抗藥性檢測, 對於未曾接受治療或先前曾接受過治療的基因型第 1a 型病人, 不論是否有代償性肝硬化, 若病人 HCV RNA >800,000 IU/ml, 且帶有 NS5A 抗藥性相關變異 (M28A/G/T Q30D/E/G/H/K/L/R L31F/M/V H58D 和 / 或 Y93C/H/N/S), 應接受 elbasvir/grazoprevir 併用 ribavirin(<75 kg 和 75 kg 分別給予 1000 mg 或 1200 mg) 治療 16 週 對於基因型第 1a 型 不論是否有代償性肝硬化 HCV RNA 800,000 IU/ml 和 HCV RNA >800,000 IU/ml, 若病人未帶有 NS5A 抗藥性相關變異, 應接受 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 (B1) 基因型第 4 型 對於感染 HCV 基因型第 4 型的病人, 可以使用固定劑量複方 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg 單一錠劑, 每日給藥一次 (A1) 對於未曾接受治療的基因型第 4 型病人, 不論是否有代償性肝硬化, 應接受 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 (A1) 對於先前曾接受過治療的基因型第 4 型病人, 且 HCV RNA >800,000 IU/ml, 不論是否有代償性肝硬化, 應接受 elbasvir/grazoprevir 併用 ribavirin(<75 kg 和 75 kg 分別給予 1000 mg 或 1200 mg) 治療 16 週 (B2) 腎功能不全 血液透析 對於嚴重腎功能不全 (egfr <30 ml/min/1.73 m 2 ) 或末期腎臟病接受血液透析不適合接受腎臟移植的 HCV 基因型第 1a 型感染的病人, 應接受 paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir, 併用 dasabuvir 治療 12 週 ; 或接受 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週, 若 haemoglobin >10 g/dl 合併 ribavirin 200 mg/day ( B1) of effect and is likely to change the estimate. Any change of estimate is uncertain Recommendation: Grading 1 (Strong): Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost Grading 1 (Strong): Variability in preferences and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumption 19/81

20 對於嚴重腎功能不全 (egfr <30 ml/min/1.73 m2) 或末期腎臟病接受血液透析不適合接受腎臟移植的 HCV 基因型第 1b 型感染的病人, 應接受 paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir, 併用 dasabuvir 治療 12 週 ; 或接受 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 (A1) 對於嚴重腎功能不全 (egfr <30 ml/min/1.73 m2) 或末期腎臟病接受血液透析不適合接受腎臟移植的 HCV 基因型第 4 型感染的病人, 應接受 paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir 治療 12 週, 若病人 haemoglobin >10 g/dl 需合併 ribavirin 200 mg/day ; 或接受 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 (B1) 3. 亞太肝臟研究學會 APASL 亞太肝臟研究學會 (Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL) 於 2016 年 4 月公佈的指引 [9] 當中, 針對慢性 C 型肝炎基因型第 1 型之 治療共識建議 : 對於感染 HCV 基因型第 1 型的病人 ( 未曾接受治療或先前曾使用 Peg-IFN/RBV), 建議使用 ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir 400 mg 治療 12 週 ( A1) 對於感染 HCV 基因型第 1b 型的病人 ( 未曾接受治療或先前曾使用 Peg-IFN/RBV ), 也可使用其他處方組合如 paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir, 併用 dasabuvir 治療 12 週 ; 或 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 ( A1) 對於感染 HCV 基因型第 1b 型的腎功能不全病人 ( 未曾接受治療或先前曾使用 Peg-IFN/RBV), 也可使用其他處方組合如 elbasvir/grazoprevir 治療 12 週 ; 或 asunaprevir 併用 daclatasvir 治療 24 週 使用 asunaprevir 和 daclatasvir 治療前, 應進行抗藥性相關變異 (RAVs) 之檢測 (A2) 其他關於慢性 C 型肝炎 (chronic hepatitis C, CHC) 之疾病治療介紹, 詳細內容請參閱財團法人醫藥品查驗中心 坦克干膜衣錠及速威干軟膠囊 (Daklinza Tablet 30mg,60mg 及 Sunvepra Capsule 100mg) 醫療科技評估報告 [10] 與 易奇瑞 / 維建樂膜衣錠 (Viekirax 及 Exviera) 醫療科技評估報告 [11] 內文 二 疾病治療藥品於我國之收載現況 賀肝樂膜衣錠 (Zepatier tablet) 之有效成分為 elbasvir 與 grazoprevir 的口 服固定劑量複方劑型 Zepatier 結合了兩種作用機制不同且抗藥性概況無重疊現 象的直接作用性抗病毒劑, 藉以針對 HCV 之病毒生命週期的多個步驟產生作 用 Elbasvir 是一種 HCV NS5A 抑制劑,NS5A 乃是病毒 RNA 複製及病毒顆粒 20/81

21 組裝所必需的蛋白質 ;grazoprevir 是一種 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑, 此蛋白酶乃是帶有多蛋白基因編碼之 HCV 進行蛋白溶解性裂解 ( 形成成熟形式的 NS3 NS4A NS4B NS5A 及 NS5B 蛋白 ) 所必需的酵素, 也是病毒複製所必需的酵素 [12] 本品於 2016 年 12 月 9 日經主管機關許可之適應症為 適用於治療成人的慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症 [13] Zepatier 的 ATC 分類碼為 J05AX68, 屬 antiinfectives for systemic use/ antivirals for systemic use/ direct acting antivirals/ other antivirals 類別 [14],ATC 分類同屬 J05AX, 且已獲得我國上市許可用於 C 型肝炎基因型第 1 型或第 4 型之治療者, 包括 daclatasvir sofosbuvir dasabuvir sofosbuvir/ ledipasvir 及 ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 在食品藥物管理署 西藥 醫療器材 含藥化妝品許可證查詢 作業平台網頁下, 以 C 型肝炎 作為適應症關鍵字查詢, 並限制許可證種類為藥品 註銷狀態為未註銷, 除本案藥品 elbasvir/ grazoprevir 外, 其中與本案申請藥品具類似許可適應症可用於 C 型肝炎基因型第 1 型或第 4 型感染症 之治療者, 共有 10 種藥品共 13 種成分, 包括注射劑型之 peginterferon alfa-2a peginterferon alfa-2b 和 interferon alfa-2a, 以及口服劑型之 ribavirin asunaprevir daclatasvir sofosbuvir dasabuvir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 和 ledipasvir/sofosbuvir 依據健保現行給付條件,peginterferon alfa 或 interferon alfa 需與 ribavirin 併用於治療慢性 C 型肝炎 ;daclatasvir 應與 asunaprevir 併用於治療慢性 C 型肝炎基因型第 1b 型感染 ;ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 應與 dasabuvir 合併使用於治療慢性 C 型肝炎基因型第 1 型感染 針對 C 型肝炎全口服新藥之給付, 目前僅開放給付病毒基因型為第 1 型之治療 截至 2017 年 2 月,ledipasvir/sofosbuvir 仍建議收載中, 其許可適應症可用於基因型 或 6 感染症的患者 綜合上述資料, 本案藥品 elbasvir/grazoprevir 為全口服直接作用抗病毒藥品處方組合之固定劑量複方單一錠劑, 與本案申請藥品具有相近治療地位, 屬全口服直接作用抗病毒藥品處方組合, 且可用於 C 型肝炎基因型第 1 型或第 4 型感染症 之治療者, 包括已收載中之合併 daclatasvir 與 asunaprevir, 合併 ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 與 dasabuvir, 以及建議收載中之 ledipasvir/ sofosbuvir 彙整與本案藥品相近用於慢性 C 型肝炎治療藥品之 ATC 分類碼 我國許可 適應症 健保藥品給付規定等資訊如表五, 以供參考 表五與本案藥品具有相近用於慢性 C 型肝炎治療之藥品 ATC 分類碼 成分名 我國許可適應症 劑型 單位 含量 健保現行給付條件 21/81

22 ATC 分類碼成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付條件 含 Peg-IFN IFN 藥品處方 J05AB04 1. 與 Peginterferon Alfa 或 130 膠 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B ribavirin Interferon Alfa 併用治療 囊劑 ; mg/cap; 型及慢性 C 型肝炎治療詴辦計畫 之下 於 : (1) 曾經使用 116 膜 200 列慢性病毒性 C 型肝炎患者且應與 Interferon Alfa 單一療法 衣錠 mg/tab interferon-alfa 2a 或 interferon-alfa 2b 或 治療後又復發的慢性 C interferon alfacon-1 或 peginterferon 型肝炎 (2) 首次接受治 alfa-2b 或 peginterferon alfa-2a 合併治 療的慢性 C 型肝炎 (3) 療 : 限 ALT 值異常者, 且 Anti-HCV 與 合併感染臨床穩定 HIV HCV RNA 均為陽性, 或經由肝組織切 的慢性 C 型肝炎 片 ( 血友病患及類血友病患經照會消化 2. 與 Peginterferon Alfa 併 系專科醫師同意後, 得不作切片 ), 以 用治療於曾以 Interferon METAVIR system 證實輕度纖維化大於 Alfa 併用 Ribavirin 治療 或等於 F1 及肝炎變化, 且無肝功能代償 無效或復發之慢性 C 型 不全者 肝炎 2. 療程依 Viral Kinetics 區分如下 : (1) 有 RVR(rapid virological response, 快速 病毒反應 ) 者, 給付治療不超過 24 週 (2) 無 RVR, 但有 EVR(early virologic response) 者, 給付治療 48 週 (3) 到第 12 週未到 EVR 者, 應中止治療, 治療期間不超過 16 週 (4) 第一次治療 24 週後復發者, 可以給予 第二次治療, 給付不超過 48 週 L03AB11 1. 治療慢性 B 型肝炎 : 對 270 注 90 mcg/ 1. 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B peginterferon 於沒有肝硬化的病人以 射劑 0.5 ml 型及 C 型肝炎治療計畫 之下列慢性病 alfa-2a 及有代償功能的肝硬化 135 mcg/ 毒性 B 型或慢性病毒性 C 型肝炎患者 病人, 珮格西施適合用 0.5 ml (1) 用於慢性病毒性 B 型肝炎患者 來治療 HBeAg 陽性或 180 mcg/ (2) 用於慢性病毒性 C 型肝炎治療時 : HBeAg 陰性, 有病毒複 0.5 ml Ⅰ. 應與 Ribavirin 併用 製和肝臟發炎證據之慢 Ⅱ. 限 ALT 值異常者, 且 Anti-HCV 與 HCV 性 B 型肝炎 RNA 均為陽性, 或經由肝組織切片 ( 血 2. 治療慢性 C 型肝炎成人 友病患及類血友病患經照會消化系專科 病患 : 珮格西施可單獨 醫師同意後, 得不作切片 ) 以 METAVIR 或合併其他治療 C 型肝 system 證實輕度纖維化大於或等於 F1 炎藥物一貣使用, 適合 及肝炎變化, 且無肝功能代償不全者 用來治療沒有肝硬化的 Ⅲ. 療程依 Viral Kinetics 區分如下 : 22/81

23 ATC 分類碼單位我國許可適應症劑型成分名含量 健保現行給付條件 病人以及有代償功能的肝硬化病人之慢性 C 型肝炎 a 有 RVR 者, 給付治療不超過 24 週 b 無 RVR, 但有 EVR 者, 給付治療 48 週 c 到第 12 週未到 EVR 者, 應中止治療, 治療期間不超過 16 週 d 第一次藥物治療 24 週後復發者, 可以給予第二次治療, 不超過 48 週 復發的定義 : 治療完成時, 血中偵測不到病毒, 停藥後血中病毒又再次偵測到 L03AB10 peginterferon alfa-2b 用於治療慢性 C 型肝炎 245 凍晶乾燥注射劑 50 mcg/ vial 80 mcg/ vial 1. 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B 型及慢性 C 型肝炎治療詴辦計畫 之下列慢性病毒性 C 型肝炎患者, 且應與 ribavirin 併用 100 mcg/ 2. 限 ALT 值異常者, 且 Anti-HCV 與 HCV vial 120 mcg/ vial RNA 均為陽性, 或經由肝組織切片 ( 血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後, 得不作切片 ), 以 METAVIR system 證實輕度纖維化大於或等於 F1 及肝炎變化, 且無肝功能代償不全者 3. 療程依 Viral kinetics 區分如下 : (1) 有 RVR 者, 給付治療不超過 24 週 (2) 無 RVR, 但有 EVR 者, 給付治療 48 週 (3) 到第 12 週未到 EVR 者, 應中止治療, 治療期間不超過 16 週 (4) 第一次治療 24 週後復發者, 可以給予第二次治療, 給付不超過 48 週 L03AB04 interferon alfa-2a 卡波西氏肉瘤 多毛狀細胞白血球過多病 對活性慢性 B 型肝炎可能有效 慢性骨髓白血病 皮膚 T 細胞淋巴瘤 慢性 C 型肝炎 腎細胞癌 非何杰金氏淋巴瘤 尖頭濕疣 270 注射劑 3M IU/ 0.5 ml 同 Peginterferon alfa-2a NS3/4A protease inhibitors J05AE15 1. 與 daclatasvir 併用, 治 132 軟 100 mg/ 1. 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B 23/81

24 ATC 分類碼我國許可適應症成分名 asunaprevir 療先前未曾接受治療 (Sunvepra ) 不適合接受 interferon 或 ribavirin 治療或先前曾以 interferon 及 ribavirin 治療失敗 ( 包括對先前治療無反應 部份反應及復發 ) 之代償性肝病 ( 包括肝硬化 ) 成人患者 (18 歲及以上 ) 的慢性 C 型肝炎基因型第 1b 型感染症 2. 與 daclatasvir peginterferon 及 ribavirin 併用, 治療先前未曾接受治療或先前曾以 interferon 及 ribavirin 治療失敗 ( 包括對先前治療無反應 部份反應及復發 ) 之代償性肝病 ( 包括肝硬化 ) 成人患者 (18 歲及以上 ) 的慢性 C 型肝炎基因型第 1 型感染症 J05AE12 已註銷許可證 boceprevir (Victrelis ) J05AE11 已註銷許可證 telaprevir (Telavic ) J05AE14 我國尚未上市 simeprevir NS5A inhibitors J05AX14 1. 與 sofosbuvir 併用, 治 daclatasvir 療成人慢性 C 型肝炎基 單位劑型含量膠囊劑 cap 130 膠囊劑 110 錠劑 116 膜衣錠 200 mg/ cap 250 mg/ tab 30 mg/ tab 60 健保現行給付條件型及 C 型肝炎治療計畫 之成人慢性病毒性 C 型肝炎患者 2.Daclatasvir 與 asunaprevir 合併使用於 Anti-HCV 陽性超過六個月 HCV RNA 為陽性之病毒基因型第 1b 型成人病患, 且需同時符合下列條件 : (1) 先前曾以 interferon 及 ribavirin 合併治療失敗且無肝功能代償不全者 (2) 經由肝組織切片或肝臟纖維化掃描或 Fibrosis-4 (FIB-4) 證實, 等同 METAVIR system 纖維化大於或等於 F3; 或超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張, 或超音波診斷為肝硬化併脾腫大 3. 使用前應檢測血液病毒非結構性蛋白 5A 處 (NS5A) 不具抗藥性病毒株者方可使用 4. 每人給付療程 24 週, 醫師每次開藥以 4 週為限 服藥後需定期監測病毒量, 使用 4 週後病毒量未能下降超過二個對數值 ( 即下降未達 100 倍 ) 者, 應停止治療, 給付不超過 6 週 5. 限未曾申請給付其他同類全口服直接抗病毒藥物 (direct-acting anti-viral, DAAs), 且不得併用其他 DAAs ( 詳見附錄一 ) 健保未收載健保未收載同 asunaprevir, 與 asunaprevir 合併使用於 C 型肝炎基因型第 1b 型成人病患 24/81

25 ATC 分類碼我國許可適應症成分名 (Daklinza ) 因型第 型之感染 2. 與 asunaprevir 併用, 治療代償性肝病 ( 包括肝硬化 ) 成人慢性 C 型肝炎基因型第 1b 型之感染 3. 與 asunaprevir peginterferon 及 ribavirin 併用, 治療代償性肝病 ( 包括肝硬化 ) 成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 型之感染 4. 與 peginterferon 及 ribavirin 併用, 治療成人慢性 C 型肝炎基因型第 4 型之感染 NS5B polymerase inhibitors J05AX15 sofosbuvir (Sovaldi ) Sovaldi 與其他藥物併用可以治療成人慢性 C 型肝炎 J05AX16 Exviera 適 用 於 與 dasabuvir Viekirax ribavirin 併用 (Exviera ) ( 併用方式詳參劑量與投 藥方法段 ), 以治療成人 慢性 C 型肝炎基因型 1 之感染 劑型 116 膜衣錠 116 膜衣錠 單位健保現行給付條件含量 mg/ tab ( 詳見附錄一 ) 400 mg/ 建議收載中 tab 250 mg/ 1. 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B tab 型及 C 型肝炎治療計畫 之成人慢性病毒性 C 型肝炎患者 2.Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 與 dasabuvir 合併使用於 Anti-HCV 陽性超過六個月 HCV RNA 為陽性之病毒基因型第 1 型成人病患, 且需同時符合下列條件 : (1) 先前曾以 interferon 及 ribavirin 合併治療失敗且無肝功能代償不全者 (2) 經由肝組織切片或肝臟纖維化掃描或 FIB-4 證實, 等同 METAVIR system 纖維化大於或等於 F3; 或超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張, 或超音波診斷為肝硬化併脾腫大 25/81

26 ATC 分類碼成分名 我國許可適應症 劑型 NS3/4A protease inhibitors plus NS5A inhibitors J05AX68 Zepatier 適用於治療成人 116 膜 elbasvir/ 的慢性 C 型肝炎基因型 衣錠 grazoprevir 第 1 或第 4 型感染症 (Zepatier ) 本案藥品 J05AX67 Viekirax 適用於與 116 膜 ombitasvir/ Exviera ribavirin 併用 ( 併 衣錠 paritaprevir/ 用方式詳參劑量與投藥 ritonavir 方法段 ), 以治療成人慢 (Viekirax ) 性 C 型肝炎基因型 1 4 之感染 NS5A inhibitors plus NS5B polymerase inhibitors J05AX65 HARVONI( 併用或未並 116 膜 ledipasvir/ 用 ribavirin) 適用於治療 衣錠 sofosbuvir 患有慢性 C 型肝炎病毒 (Harvoni ) (hepatitis C virus, HCV) 基因型 或 6 感染 症的患者 單位含量 50 mg/ 100 mg 12.5mg/ 75mg/ 50mg 90 mg/ 400 mg 健保現行給付條件 3. 給付療程如下, 醫師每次開藥以 4 週為限 服藥後需定期監測病毒量, 使用 4 週後病毒量未能下降超過二個對數值 ( 即下降未達 100 倍 ) 者, 應停止治療, 給付不超過 6 週 (1) 基因型 1a 型且無肝硬化者, 需合併 ribavirin 治療, 給付 12 週 (2) 基因型 1a 型且具代償性肝硬化 (Child-Pugh score A) 者, 需合併 ribavirin 治療, 給付 24 週 (3) 基因型 1b 型且無肝硬化者或具代償性肝硬化 (Child-Pugh score A) 者, 給付 12 週 4. 限未曾申請給付其他同類全口服直接抗病毒藥物 (direct-acting anti-viral, DAAs), 且不得併用其他 DAAs ( 詳見附錄一 ) 建議收載中同 dasabuvir, 與 dasabuvir 合併使用於 C 型肝炎基因型第 1 型成人病患 ( 詳見附錄一 ) 建議收載中 26/81

27 ATC 分類碼成分名 我國許可適應症 劑型 單位 含量 健保現行給付條件 尚未編列 ATC 我國尚未上市 velpatasvir/ sofosbuvir (Epclusa ) 三 療效評估報告 ( 含文獻回顧摘要 ) 本報告主要參考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提供之資料 ; 視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻, 以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果 來源 CADTH/pCODR ( 加拿大 ) PBAC( 澳洲 ) NICE( 英國 ) 其他實證資料 報告日期於 2016 年 5 月 19 日公告 於 2016 年 7 月公告 於 2016 年 10 月 26 日公告 SMC( 蘇格蘭 ) 醫療科技評估報告 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果 建議者提供之資料 註 :SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫 ( 一 ) CADTH/pCODR( 加拿大 ) 於加拿大藥品及醫療科技評估機構 ( Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH) 之公開網頁尋獲一份於 2016 年 5 月 19 日公告 之評估報告 [15] 與本案相關, 以下重點摘要該份報告療效部份內容以供參考 1. CADTH 建議 加拿大藥物專家委員會 (Canadian Drug Expert Committee, CDEC) 建議 收載 elbasvir/grazoprevir(ebr/gzr) 作為成人的慢性 C 型肝炎基因型第 1 3 或第 4 型感染之治療用藥, 須滿足下列情況 : 27/81

28 應由有治療慢性 C 型肝炎經驗的醫師開始治療 實惠的價格降低 2. 建議理由 ( 療效部分 ) 根據七項詴驗 ( 兩項隨機分派 雙盲 安慰劑對照詴驗 -C-EDGE TN (treatment-naïve) 和 C-SURFER, 兩項比較 EBR/GZR 與歷史性對照 - C-EDGE TE(treatment-experienced) 和 C-EDGE Coinfection, 三項非對照 開放性詴驗 -C-WORTHY C-SALVAGE 和 C-SCAPE) 的結果顯示,EBR/GZR 使用於未曾接受治療和曾接受過治療的基因型第 1 型或第 4 型感染病人, 都能有高比例的病人可達到 SVR12 反應 此外, 對於有合併感染 HIV 之未曾接受治療的基因型第 1 型或第 4 型感染病人, 也有高比例的 SVR12 反應 對於有慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease, CKD) 之未曾接受治療和曾接受過治療的基因型第 1 型病人, 使用 EBR/GZR 治療與高比例的 SVR12 相關 一項開放性第二期臨床詴驗 C-SWIFT 結果顯示,EBR/GZR 合併 sofosbuvir(sof) 治療於未曾接受治療且併有或未併有肝硬化的基因型第 3 型病人, 能達到高比例的 SVR12( 併有肝硬化 83%;95% CI 51.6%~97.9%; 未併有肝硬化 100%;95% CI 76.8%~100%) 註 : 委員會注意到某些病人若帶有 NS5A 抗藥性相關變異 (RAV), 可能導致藥品療效降低或需要較長的治療期 有關抗藥性檢測的可及性和成本的影響仍有待確定 對於所有慢性 C 型肝炎感染的病人, 不論其 fibrosis score 多少都應考慮進行治療 考量到治療所有的病人對健康系統的可持續性將造成的影響, 應優先治療較為嚴重的病人 EBR/GZR 使用於 CKD 的病人是安全和有效的 委員會注意到, 目前可獲得的實證資料仍有以下缺口 : 缺乏比較 EBR/GZR 與其他未含干擾素之 DAA 藥品處方之直接或間接比較證據 依據抗藥性檢測的結果, 來決定適當治療選擇和治療期長短的相關性與實用性, 以個體化每個慢性 C 型肝炎病人的治療, 還需要進一步的研究來確定 3. 實證資料 28/81

29 CDEC 決策參酌的主要證據包括由共同藥物審查 (Common Drug Review, CDR) 進行的系統性文獻回顧 ( 針對 EBR/GZR 的隨機分派研究和樞紐詴驗 ) 一項針對廠商提供之藥物經濟評估的評析(critique)( 請參見本報告五之 ( 二 ) 小節 ), 以及病人代表團體提出的意見 (1) 病人代表團體意見 : 以下內容源自五個病人代表團體提出的意見 慢性 C 型肝炎感染是一項嚴重可能危及生命的疾病, 可能導致肝纖維化 肝硬化 癌症 肝衰竭 甚至死亡 病人可能歷經疲勞 全身虛弱 腹部 肌肉或關節疼痛, 瘙癢 循環不良 便秘 噁心 食慾不振 頭痛 睡眠障礙和黃疸的症狀 在某些病人中還可能會影響到認知功能 病人必須面對與慢性 C 型肝炎感染相關的污名, 並且由於害怕受到歧視或排斥, 而通常不願意公開其 HCV 狀態 由於感染的症狀可能導致病人完全依賴, 而無法在經濟上 身體上 心理上或感情上對家庭作出貢獻, 病人的親屬將面臨很大的負擔 期待 EBR/GZR 能解決 HCV 病人未被滿足的需求, 例如治療無效或復發的病人, 有禁忌症或不能耐受干擾素治療者, 有合併感染 HIV 腎功能不全 有代償性肝硬化, 以及被多種 HCV 基因型感染的病人 病人也對以 EBR/GZR 來治癒有很高的期望 一旦能治癒 C 型肝炎, 病人期望他們的肝纖維化或肝硬化將能逆轉, 並降低演變成末期肝臟疾病的風險 病人強調, 不論他們的疾病狀態如何, 他們希望能儘早接受治療 EBR/GZR 的可及性和可負擔性是 HCV 病人非常關心的問題 病人看到 EBR/GZR 的優勢包括治療期較短 副作用較少 藥丸負擔較小, 以及對病人最重要的是有高反應率 (2) 臨床詴驗 系統性文獻回顧共納入 8 項詴驗分別為 :2 項隨機分派 雙盲 安慰劑對照詴驗 (C-EDGE TN [N = 421] 和 C-SURFER [N = 237]); 三項隨機分派 平行分組 開放性詴驗 (C-EDGE TE [N = 420] C-SWIFT [N = 143] 和 C-WORTHY [N = 573]); 3 項非隨機分派 開放性詴驗 (C-EDGE Coinfection [N = 218] C-SALVAGE [N = 79] 和 C-SCAPE [N = 98]) 其中有 4 項詴驗 (C-EDGE TN C-SURFER C-EDGE Coinfection 和 C-SCAPE) 評估以 EBR/GZR 單獨治療 12 週的結果 ; 一項詴驗 (C-WORTHY) 評估 EBR/GZR 單獨治療 8 週或 12 週的結果 ; 一項詴驗 (C-SALVAGE) 評估 EBR/GZR 合併 RBV 治療 12 週的結果 ; 一項詴驗 (C-EDGE TE) 評估以 EBR/GZR 治療 12 週或 EBR/GZR 合併 RBV 治療 16 週的結果 ; 一項詴驗 (C-SWIFT) 評估 EBR/GZR 合併 SOF 治療 12 週的結果 29/81

30 這些詴驗中有納入慢性 C 型肝炎基因型第 1 4 或 6 型的成年病人 (C-EDGE TN C-EDGE Coinfection C-EDGE TE) 基因型第 1 型 (C-SURFER C-SALVAGE) 基因型第 1 或 3 型 ( C-SWIFT C-WORTHY) 或基因型第 或 6 型的病人 (C-SCAPE) 其中有四項詴驗納入未曾接受治療的病人 ( C-EDGE TN C-EDGE Coinfection C-SWIFT 和 C-SCAPE ); 二項詴驗納入先前曾接受治療的病人 (C-EDGE TE 和 C-SALVAGE ); 二項詴驗納入未曾接受與先前曾接受治療的病人 (C-SURFER 和 C-WORTHY) 在 C-EDGE TE 詴驗, 病人為對先前 PR (peginterferon alfa plus ribavirin) 治療無反應 部份反應或復發者 ; 而 C-SALVAGE 詴驗則為對先前 PR + DAA 治療無反應 病毒量突破或復發者 在 C-SURFER 詴驗中的病人為對先前 INF 或 PR 治療失敗, 治療無反應 部份反應或復發者 C-EDGE Coinfection 詴驗納入的病人為合併感染 HIV 者 ; 而 C-SURFER 詴驗為有慢性腎臟病的病人 所有的詴驗都排除肝功能代償不全 合併感染 HBV 惡性腫瘤 器官移植( 除 C-SURFER 詴驗有納入曾接受腎臟移植者 ) 或近期濫用藥物的病人 C-EDGE TN C-SURFER C-SWIFT C-SALVAGE 和 C-SCAPE 詴驗有排除合併感染 HIV 的病人 只有 C-SCAPE 詴驗有排除肝硬化的病人 ; 其餘所有詴驗皆納入併有或未併有肝硬化的病人 詴驗結果 : A. 療效 C-EDGE TN 詴驗在未曾接受治療的基因型第 1 4 或 6 型病人, 以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率為 95%(95% CI 92~97%) 95% 信賴區間的下限值 (92%) 超過歷史對照的反應率 73% C-EDGE Coinfection 詴驗在未曾接受治療的基因型第 1 4 或 6 型且合併感染 HIV 的病人, 以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率為 95% (95% CI 91~98%) 95% 信賴區間的下限值 (91%) 超過歷史對照的反應率 70% C-SURFER 詴驗在未曾接受與先前曾接受治療的基因型第 1 型且有慢性腎臟病的病人, 以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率為 94%(95% CI 89~98%) 95% 信賴區間的下限值 (95%) 超過對照組的反應率 45% C-EDGE TE 詴驗在先前曾接受治療的基因型第 1 4 或 6 型病人, 以 EBR/GZR 治療 12 週和 EBR/GZR + RBV 治療 16 週的 SVR12 反應率分別為 92%(95% CI 86~97%) 和 97%(95% CI 92~99%) 95% 信賴區間的下限值 (86% 和 92%) 超過歷史對照的反應率 58% 整體而言, 對於基因型第 1 型的病人以 EBR/GZR 治療 12 週能達 SVR12 反應率約 90%~100%, 並且不論病人先前是否曾接受過治療 基因亞 30/81

31 型 合併有慢性腎臟病或肝硬化, 都能有相似的反應率 對於未曾接受治療的基因型第 1 型且合併感染 HIV 的病人, 以 EBR/GZR 治療 12 週也能達 SVR12 反應率約 87%~96%(C-EDGE Coinfection 和 C-WORTHY) 對於未曾接受治療的基因型第 1b 型且 METAVIR fibrosis score F0~F2 的病人, 以 EBR/GZR 治療 8 週能達 SVR12 反應率 97%(C-WORTHY) 先前曾接受 PR 治療的病人以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週, 在基因型第 1a 型的病人 SVR 為 95%, 在基因型第 1b 型的病人 SVR 為 100% (C-EDGE TE) 先前曾接受 DAA 治療的病人以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週, 在基因型第 1a 型病人的反應率為 96%, 基因型第 1b 型病人的反應率為 98% (C-SALVAGE) 對於未曾接受治療的基因型第 4 型病人, 以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率約 90%~100%(C-SCAPE:90%;C-EDGE TN:100%; C-EDGE Coinfection:96.4%), 而 SVR 反應率為 78%(C-EDGE TE: 77.8%) 對於先前曾接受治療的基因型第 4 型病人, 以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週能達 SVR 反應率 100%(C-EDGE TE:100%) 只有 C-SWIFT 詴驗有納入基因型第 3 型的病人 對於未曾接受治療的基因型第 3 型病人, 以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週, 在未併有肝硬化者的反應率為 100%, 併有肝硬化者的反應率為 83% 在所有納入的詴驗當中很少有復發的案例發生, 復發的案例與帶有 NS5A 多形性相關 在 C-EDGE TN 詴驗,10 例發生病毒學失敗的基因型 1a 型病人當中, 有 9 例 (90%) 在失敗時檢測到 NS5A RAVs 在發生病毒學失敗的基因型 1b 型病人中, 也檢測到 NS5A 抗藥性相關變異 同樣的在 C-EDGE Coinfection 詴驗,4 位復發的病人中, 發現有 2 位有 NS3 和 3 位有 NS5A RAVs 此外, 基因型 1a 的病人若出現特定的 NS5A RAVs, 與 EBR 體外抗病毒活性降低超過五倍相關 這可能可以解釋在這些病人中所觀察到的療效降低 在生活品質部分, 各項詴驗治療組和安慰劑組在 SF-36 EQ VAS scores 和 CLDQ-HCV 量表的變化並沒有顯著的差異 EBR/GZR 合併使用 RBV 相較於單獨使用 EBR/GZR 有較差的生活品質 fatigue levels 工作生產率和日常活動能力 以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週後, 治療前後相比有相似或較佳的生活品質分數 B. 安全性 至少發生一次不良事件的病人比例分別如下 : 31/81

32 以 EBR/GZR 治療 12 週 :53.3%~91.7% 以 EBR/GZR 治療 8 週 :54.8% 以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週 :79.7% 以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週 :89.6% 以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週 :21.4%~33.3% 安慰劑 :68.6~84.1% 至少發生一次嚴重不良事件的病人比例分別如下 : 以 EBR/GZR 治療 12 週 :0%~3.8% 以 EBR/GZR 治療 8 週 :0% 以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週 :5.1% 以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週 :3.8% 慢性腎臟病的病人以 EBR/GZR 治療 12 週 :0%~14.4% 以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週 :0%~8.3% 安慰劑 :C-EDGE TN 為 2.9%, 慢性腎臟病的病人為 16.8% 因不良事件而導致停藥的病人比例分別如下 : 以 EBR/GZR 治療 12 週 :0%~1% 以 EBR/GZR 治療 8 週 :0% 以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週 :1.3% 以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週 :4.7% 慢性腎臟病的病人以 EBR/GZR 治療 12 週 :0% 以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週 :0% 安慰劑 :C-EDGE 詴驗中未曾接受治療者為 1%, 慢性腎臟病的病人為 4.4% ( 二 ) PBAC( 澳洲 ) 於澳洲衛生部 (Department of Health) 藥品給付諮詢委員會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC) 之公開網頁尋獲一份於 2016 年 7 月公告之評估報告 [16] 與本案相關 PBAC 針對廠商提出以事前申請的方式, 收載 EBR/GZR 適應症用於慢性 C 型肝炎基因型第 1 4 或第 6 型感染, 以及未曾接受治療之基因型第 3 型病人之治療 以下重點摘要該份報告療效部份內容以供參考 1. 比較品 32/81

33 針對個別病人族群, 廠商提出的比較品如下 : 未曾接受治療的基因型第 1 型 且未併有肝硬化的病人, 以 LDV/SOF 8 週作為主要比較品 未曾接受治療的基因型第 1 型 且併有肝硬化的病人, 和曾接受治療的基因型第 1 型的病人, 以 LDV/SOF 12 週作為主要比較品 未曾接受治療的基因型第 3 型病人, 以 SOF 24 週 +RBV 24 週作為主要比較品 未曾接受治療的基因型第 4 和 6 型病人, 以 SOF 12 週 +PR 12 週作為主要比較品 曾接受治療的基因型第 4 和 6 型病人 ( 包括復發和治療中發生病毒學失敗者 ), 以無治療 (no treatment) 作為主要比較品 PBAC 委員會認為針對基因型第 1 和 3 型病人的主要比較品是合適的, 惟對於曾接受治療的基因型第 1 型 且併有肝硬化的病人, 比較品應為 LDV/SOF 治療 24 週而非治療 12 週 另外, 由於截至報告發表當時, 對於基因型第 4 和 6 型的病人, 澳洲健保藥品補助系統 (Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS) 尚未有建議收載不含干擾素之治療處方, 因此委員會接受以無治療作為合適的比較品 但考量到這些基因型的病人數量較少, 委員會認為對於這些未曾接受與先前曾接受治療的病人, 以 SOF 12 週 +PR 12 週作為療效與經濟的比較是合理的 2. 實證資料 截至報告發表當時尚未有比較含有 EBR/GZR 治療處方相較於他種慢性 C 型肝炎活性對照治療之直接比較證據 比較 EBR/GZR ± RBV 相較於 LDV/SOF 與 SOF+ RBV 的實證資料, 主要基於個別單組詴驗之間未經校正的間接比較結果 委員會參酌的主要證據包括六項 EBR/GZR ± RBV 相關的臨床詴驗 (C-EDGE TN C-EDGE TE C-WORTHY C-SWIFT C-SCAPE 和 C-SALVAGE ) 四項 LDV/SOF 詴驗 ( ION-1 ION-2 ION-3 和 LONESTAR) 一項 SOF + RBV 詴驗 (VALENCE) 二項 SOF + PR 詴驗 (Wehmeyer 2015 和 NEUTRINO) 由於各詴驗間在病人特性 研究方法以及研究品質上都有諸多差異, 且詴驗間缺乏共同參考組, 無法校正病人的基期風險 因此未經校正的間接比較結果其偏誤風險 (risk of bias) 高且具有不確定性 而 EBR/GZR 與無治療比較, 其偏誤風險則相對較低 將各族群病人研究結果合併, 以進行間接比較 針對基因型第 1 型病人比較 EBR/GZR±RBV 與 LDV/SOF 於 SVR12 之結果請參見表六 基因型第 4 或 6 型病人比較 EBR/GZR±RBV 與 SOF+PR 或無治療於 SVR12 之結果請參見表七 結果顯示, 使用 EBR/GZR±RBV 於所有基因型第 1 型的次群組 33/81

34 病人中, 都能一致的達到很高的 SVR12 反應率, 並顯示不劣於 LDV/SOF 治療的結果 針對基因型第 4 或 6 型病人比較的結果, 由於病人數較少, 其信賴區間過寬顯示統計學上檢定力不足, 因此其間接比較結果之可靠性較低 在安全性部分,EBR/GZR 合併使用 RBV 相較於單獨使用 EBR/GZR 或 LDV/SOF, 有較高的不良事件發生率 使用 RBV 的不良事件主要為皮疹和貧血相關事件 關於含 EBR/GZR 或 SOF 治療處方之不良事件請參見表八 基於前述詴驗的結果, 委員會認為廠商於送審資料中的宣稱合理, 在基因型第 1 4 和 6 型病人以 EBR/GZR 治療有不劣的相對療效與安全性, 雖然委員會有注意到基因型第 4 和 6 型的病人數很少 但對於基因型第 3 型的病人, 委員會認為並無充足的數據支持其相對療效之不劣性 3. 委員會建議與理由 委員會基於最低成本法 (cost-minimisation basis) 在基因型第 1 型病人以 LDV/SOF 為比較品 在基因型第 4 和 6 型病人以 SOF+PR 為比較品, 建議收載 EBR/GZR ± RBV 作為未曾接受與先前曾接受治療之慢性 C 型肝炎基因型第 1 4 和 6 型病人的治療用藥 委員會不建議收載 EBR/GZR 用於未曾接受治療的基因型第 3 型病人, 因考量未有足夠證據支持使用於該病人族群 委員會認為對於基因型第 4 和 6 型的病人, 未含干擾素的治療處方有高度的臨床需求, 並建議能允許 EBR/GZR 使用於這些病人族群 委員會注意到未有與主要比較品直接比較之詴驗證據, 因此沒有任一種治療優於他種治療之建議依據 表六基因型第 1 型病人比較 EBR/GZR±RBV 與 LDV/SOF 於 SVR12 之未經校正 的間接比較結果 EBR/GZR±RBV n/n (k=no. of studies) % [95%CI] LDV/SOF n/n (k=no. of studies) % [95%CI] 未曾接受治療未併有肝硬化 EBR/GZR8 or EBR/GZR12 278/293 (k=2) 95.1% [92.2%, 97.3%] LDV/SOF8 221/235 (k=2) 94.8% [91.3%, 97.6%] 併有肝硬化 EBR/GZR12 94/97 (k=2) 97.1% [92.3%, 99.8%] LDV/SOF12 32/34 (k=1) 94.1% [80.3%, 99.3%] 先前曾接受治療未併有肝硬化 EBR/GZR12 or EBR/GZR16+RBV16 LDV/SOF12 34/81

35 併有肝硬化 57/60 (k=1) 95.0% [86.1%, 99.0%] EBR/GZR12 or EBR/GZR16+RBV16 29/29 (k=1) 100% [88.1%, 100%] 83/87 (k=1) 95.4% [88.6%, 98.7%] LDV/SOF12 19/22 (k=1) 86.4% [65.1%, 97.1%] 表七基因型第 4 或 6 型病人比較 EBR/GZR±RBV 與 SOF+PR 或無治療於 SVR12 之未經校正的間接比較結果 未曾接受治療未併有肝硬化併有肝硬化先前曾接受治療未併有肝硬化併有肝硬化 EBR/GZR±RBV SOF+PR or no treatment n/n (k=no. of studies) n/n (k=no. of studies) % [95%CI] % [95%CI] EBR/GZR12 36/40 (k=2) SOF12+PR % [78.4%, 98.4%] 44/45 (k=2) EBR/GZR % [91.4%, 100%] 2/2 (k=1) 100% [15.8%, 100%] EBR/GZR12 or EBR/GZR16+RBV16 1/1 (k=1) 100% [2.5%, 100%] No treatment EBR/GZR12 or EBR/GZR16+RBV16 0% 6/6 (k=1) 100% [54.1%, 100%] 表八含 EBR/GZR 或 SOF 治療處方之不良事件 AEs, n (%) GRZ/EBR GRZ/EBR GRZ/EBR LDV/SOF SOF+RBV SOF+PR +RBV +SOF Duration of treatment 8 or 12 weeks 12 or 16 weeks 12 weeks 8 or 12 weeks 24 weeks 12 weeks N Overall Any AEs 376 (69.2%) 158 (85.4%) 6 (23.1%) 403 (69.8%) 229 (91.6%) 310 (94.8%) Serious AEs 15 (2.8%) 8 (4.3%) 0 (0%) 6 (1.0%) 10 (4.0%) 4 (1.2%) Discontinuation 5 (0.9%) 6 (3.2%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0.4%) 5 (1.5%) due to AEs AEs of interest 35/81

36 Anaemia 2 (0.4%) 23 (12.4%) 2 (7.7%) 2 (0.3%) 15 (6.0%) 68 (20.8%) Neutropenia 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2) 1 (0.4%) 54 (16.5%) Rash 11 (2.0%) 11 (5.9%) 0 (0%) 21 (3.9%) NA 59 (18.0%) Pruritus 10 (1.8%) 14 (7.6%) 0 (0%) 13 (3.0%) 67 (26.8%) 54 (16.5%) Hepatic events with clinical interest 6 (1.1%) 0 (0%) 0 (0%) NA NA NA ( 三 ) NICE( 英國 ) 英國國家健康及照護卓越研究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 於 2016 年 10 月 26 日公告一份單一科技評議指引 (technology appraisal guidance)ta413(elbasvir grazoprevir for treating chronic hepatitis C) [17], 建議收載 elbasvir/grazoprevir 作為慢性 C 型肝炎基因型第 1 或 4 型成年病人之治療用藥 ( 請參見表九 ) 廠商需提供 elbasvir/grazoprevir 的價格等同或低於 Commercial Medicines Unit 所同意的價格為前提 以下重點摘要該份報告療效部份內容以供參考 表九 Elbasvir/grazoprevir 用於治療慢性 C 型肝炎成年病人之 NICE 給付建議 HCV 基因型治療處方與療程 1a EBR/GZR 治療 12 週若病人基期 HCV RNA >800,000 IU/ml, 或帶有 NS5A 多形性導致 elbasvir 活性降低 5 倍以上者, 考慮以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週 1b EBR/GZR 治療 12 週 4 EBR/GZR 治療 12 週若病人基期 HCV RNA >800,000 IU/ml, 考慮以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週 在療效證據的部分, 委員會參酌的證據, 主要是來自八項臨床詴驗, 其中僅四項詴驗具有對照組 (3 個為安慰劑對照 1 個為 sofosbuvir + Peg-IFN + RBV 的活性對照 ) 實證資料審閱小組(Evidence Review Group, ERG) 認為這些詴驗發生偏誤的風險偏低 臨床詴驗結果顯示, 使用 EBR/GZR 治療有很高的比例能達 SVR12 反應, 不論其基因型 肝硬化程度或是否曾接受過治療 ; 大多數詴驗中能達 67%( 僅在某些基因型第 4 型的詴驗 ) 至 90%, 甚至某些能達 100% 委員會也注意到在基因型第 1a 型的病人中,EBR/GZR 與 sofosbuvir + Peg-IFN + RBV 有相當的 SVR 反應 ; 而在基因型第 1b 的病人,EBR/GZR 相較於 sofosbuvir + Peg-IFN + RBV 有較高的反應率 因臨床詴驗結果顯示有很高的 SVR 反應率且 36/81

37 這些詴驗的偏誤風險很低, 委員會結論認為 EBR/GZR 用於治療 HCV 基因型第 1 或 4 型是有效的 另外, 廠商有提交一份網絡統合分析作為 EBR/GZR 的相對療效與安全性證據, 其中包含了 12 種病人次族群的分析 ( 基因型第 1a 1b 和 4 型 再根據先前是否曾接受過治療以及肝硬化狀態分成不同族群 ) 委員會注意到由於缺乏以 Peg-IFN + RBV 作為對照的詴驗數據, 網絡統合分析有很重大的研究限制 此外, 因為基因型第 4 型病人的證據有限, 廠商以第 1 型的病人數據做為代理 儘管有上述研究限制, 最終委員會結論, 網絡統合分析結果顯示 EBR/GZR 與他種 DAA 治療處方具有相似的療效 ( 四 ) 其他實證資料 A. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC( 蘇格蘭 ) 蘇格蘭藥物委員會 (Scottish Medicines Consortium, SMC) 於 2017 年 1 月 16 日公告的評估報告 [18], 基於 elbasvir/grazoprevir 相較於含有 NS5B 抑制劑 干擾素和 ribavirin 的治療處方能顯著增加 SVR, 建議收載 elbasvir/grazoprevir 作為慢性 C 型肝炎基因型第 1a 1b 或 4 型成年病人之治療用藥 委員會考慮到病人用藥可近性方案 (Patient Access Scheme, PAS) 可以改善 elbasvir/grazoprevir 的成本效果, 此項建議是基於能持續提供病人可近性方案的情況下而建議的 以下重點摘要該份報告療效部份內容以供參考 一項第三期臨床詴驗結果顯示, 以 EBR/GZR 治療的 SVR12 顯著優於 sofosbuvir + Peg-IFN + RBV 在數項安慰劑對照及非對照之第二期和第三期臨床詴驗也顯示, 以 EBR/GZR 治療能達很高的 SVR12 反應率 病人於基期時是否帶有 NS5A 抗藥性相關變異, 以及高病毒量 (HCV RNA >800,000 IU/ml) 是影響病毒抑制效果很重要的因素 特別是對於基因型第 1a 型的病人相較於第 1b 型的病人, 更容易受到此因素影響 報告中引用 EBR/GZR 之詴驗證據, 大多主要納入未曾接受治療的病人, 僅 C-EDGE-TE 和 C-SALVAGE 詴驗為針對先前曾接受治療的病人 所有的詴驗皆排除合併感染 HBV 的病人, 因此也限制本案藥品於該族群病人的應用, 特別是安全性相關數據 截至目前尚未有直接比較 EBR/GZR 相較於他種 DAA 治療處方的實證證 據 因此廠商執行了一項間接比較網絡統合分析 然而, 間接比較有諸多限制, 包括在基因型第 1a 1b 和 4 型的分析皆使用混合基因型群體的相同詴驗數據, 37/81

38 併有肝硬化的基因型第 4 型病人數很少, 且詴驗間之研究設計 先前曾接受治療 和病人特性皆有差異 但委員會注意到, 近期 DAA 治療處方在基因型第 1a 型已能達 97%~100% 的療效, 文獻回顧也顯示數種治療處方皆能達 90% 以上, 因此可被視為有相同療效 B. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法 本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下 : 以下列 PICOS 做為搜尋條件, 即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群 (population) 治療方法 (intervention) 療效對照品 (comparator) 療效測 量指標 (outcome) 及研究設計與方法 (study design), 其搜尋條件整理如下 : Population Intervention Comparator Outcome Study design 慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型成年病人 elbasvir/grazoprevir 併用或未併用 ribavirin, 並以我國主管機關許可之建議療法與療程劑量治療未設限臨床療效或安全性結果指標系統性文獻回顧或統合分析 隨機分派對照詴驗 非隨機分派詴驗 依照上述之 PICOS, 透過 Cochrane/PubMed 等文獻資料庫, 於 2017 年 3 月 15 日, 以 elbasvir grazoprevir 和 hepatitis C 做為關鍵字進行搜尋, 搜尋策略請見附錄二 文獻篩選僅納入至少有一組詴驗治療組別為使用我國主管機關許可之 Zepatier 建議劑量療法與療程之系統性文獻回顧或統合分析 隨機分派對照詴驗或非隨機分派詴驗類文獻 賀肝樂 膜衣錠 (Zepatier tablet) 用於治療成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症之仿單許可之建議療法與療程請參見表十 表十賀肝樂膜衣錠 (Zepatier tablet) 用於治療成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症之仿單許可之建議療法與療程 病人族群治療藥物療程 基因型第 1a 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/RBV 治療 *, 且治療前未帶有 NS5A 多形性 Zepatier 12 週 基因型第 1a 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 Zepatier + RBV 16 週 38/81

39 PegIFN/RBV 治療 *, 且治療前帶有 NS5A 多形性 基因型第 1b 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 * PegIFN/RBV 治療 基因型第 1a 或 1b 型 : 先前曾使用 PegIFN/RBV/PI 治 療 基因型第 4 型 : 未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/RBV 復發者 基因型第 4 型 : 先前曾使用 PegIFN/RBV 治療 *, 治療 # 中發生病毒學失敗 * # Zepatier Zepatier + RBV Zepatier Zepatier + RBV 12 週 12 週 12 週 16 週 先前曾使用 peginterferon alfa(pegifn),ribavirin(rbv) 治療失敗的病人 發生於胺基酸位置 或 93 的 NS5A 抗藥性相關多形性 先前曾使用 PegIFN + RBV + HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor: boceprevir simeprevir 或 telaprevir) 治療失敗的病人 治療中病毒學失敗是指對先前治療無反應 部分反映 病毒學突破 (virologic breakthrough) 或反彈或不耐受的病人 (2) 搜尋結果 搜尋 PubMed 和 Cochrane Library 電子資料庫平台, 經逐筆標題摘要與內文閱讀篩選, 針對成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症病人, 以 EBR/GZR 併用或未併用 ribavirin, 並且符合我國主管機關許可之建議療法與療程劑量治療之臨床療效或安全性證據, 共尋獲一項間接比較網絡統合分析 (network meta-analyses, NMA), 以及十項臨床詴驗 以下將依據是否有活性對照組 (active control), 分別針對相對療效與安全性 和有效性證據, 個別摘要經電子資料庫尋獲之證據結果 : A. EBR/GZR 比較他種 C 型肝炎治療藥品之相對療效與安全性 針對慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染成人病人, 比較 EBR/GZR ± RBV 與他種 C 型肝炎治療藥品之相對療效與安全性, 共尋獲 1 項直接比較之隨機分派對照詴驗 C-EDGE Head-2-Head(H2H)[19], 以及 1 項間接比較之網絡統合分析 Ferreira et al. 2016[20] a. 直接比較證據 C-EDGE Head-2-Head[19] 為一多國多中心 隨機分派 開放式作業 活性藥品對照之第三期臨床詴驗, 於 9 個國家的 32 個臨床詴驗中心進行, 但其中並未包含亞洲國家 該詴驗之目的旨在比較 EBR/GZR 相較於 sofosbuvir (SOF) 合併使用 pegylated interferon 和 ribavirin(pr) 於治療慢性 C 型肝 39/81

40 炎基因型第 1 4 或 6 型感染症病人的相對療效與安全性 詴驗總共納入 257 位未曾接受或先前曾接受 PR 治療失敗 併有或未併有肝硬化的慢性 C 型肝炎基因型第 1 或 4 型的病人, 隨機分派至接受每日一次 EBR 50mg/GZR 100mg(n=129) 或每日一次 sofosbuvir 400mg 合併使用 PR(n=128) 治療 12 週 主要療效指標為達到 SVR12 反應的病人比例 結果詴驗納入的受詴者大多數為非肝硬化 (83.1%) 未曾接受治療 (74.9%) 以及基因型第 1b 型 (82.0%) 的病人 研究結果顯示, 若未區分基因型, 整體而言 EBR/GZR 以及 SOF+PR 組的 SVR12 分別為 99.2% (128/129) 和 90.5%(114/126); SVR12 的估計調整差異為 8.8%(95% CI 3.6 to 15.3%;p<0.001) 由於單邊單組樣本檢定(one-sided one-sample exact test) 的下限值大於 -10% 且大於 0, 因此 EBR/GZR 相較於 SOF+PR 達到不劣且優效性 依據基因型的次群組分析結果顯示, 在基因型第 1a 型病人,EBR/GZR 以及 SOF+PR 組達 SVR12 反應的病人比例相當 (100% [18/18] vs 100% [17/17]); 在基因型第 1b 型和第 4 型病人,EBR/GZR 相較於 SOF+PR 組, 則有較高比例的病人可達到 SVR12(GT 1b:99% [104/105] vs 90% [94/104]; GT 4:100% [6/6] vs 60% [3/5]) 關於 C-EDGE Head-2-Head 詴驗的詴驗設計摘要與結果請參見表十四 在安全性部分, 整體而言 EBR/GZR 相較於 SOF+PR 組, 發生一級安全性事件 ( 包括發生嚴重藥品相關不良事件 (serious DRAE) 因 DRAE 而停藥 neutrophil count < /L haemoglobin <10 g/dl) 的頻率較低 (0.8% vs 27.8%; 組間差異 27.0% [95% CI -35.5% to -19.6%,p<0.001) 發生二級安全性事件 ( 包括發生至少一次 AE DRAE SAE) 的比例,EBR/GZR 也較 SOF+PR 為低 b. 間接比較證據 Ferreira 等人 (2016)[20] 的間接比較網絡統合分析研究, 旨在評估各種用於慢性 C 型肝炎不含干擾素之治療處方之相對安全性結果 該研究的病人族群包括未曾接受或先前曾接受過治療 併有或未併有肝硬化 且未有其他共病症的慢性 C 型肝炎基因型第 或 6 型病人 共納入 51 項比較第二代 DAA 類藥品與他種不含干擾素治療處方或安慰劑的隨機分派對照詴驗 (n=13,089) 並以隨機效應之 Bayesian methods 進行二項網絡統合分析, 分別比較各種不含干擾素治療處方在不良事件 ( 比較 13 種治療處方 ) 和嚴重不良事件 ( 比較 10 種治療處方 ) 的發生率 40/81

41 納入分析的治療處方包括 :ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir ± dasabuvir e 錯誤! ± RBV ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir 尚未定義書籤 + placebo asunaprevir + daclatasvir elbasvir/grazoprevir ± RBV ledipasvir/ sofosbuvir + placebo sofosbuvir + RBV sofosbuvir/ velpatasvir f ± RBV 以及 placebo 研究結果顯示,elbasvir/grazoprevir 相較於 ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + RBV sofosbuvir + RBV 以及 sofosbuvir/ velpatasvir + RBV, 有顯著較低的任何不良事件發生率,OR 分別為 4.09(95% CI 1.17 to 14.09) 0.22(95% CI 0.07 to 0.72) 和 0.19(95% CI 0.03 to 0.98) 在嚴重不良事件的發生率, 則各種治療處方間皆未有顯著差異 關於 Ferreira 等人 (2016) 針對慢性 C 型肝炎病人比較 elbasvir/grazoprevir ± RBV 相較於他種不含干擾素 DAA 治療處方於發生任何不良事件和嚴重不良事件之間接比較網路統合分析結果請參見表十一與表十二 e Ferreira 等人 (2016) 所發表之期刊文獻原文為 daclatasvir, 但本報告依據該研究之引用文獻, 以及參閱 daclatasvir 和 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 之 FDA EMA 核准適應症, 本報告認為此處應為 dasabuvir, 而非該文獻誤植之 daclatasvir f Velpatasvir 於我國尚未許可上市 41/81

42 表十一 Ferreira 等人 (2016)[20] 針對慢性 C 型肝炎病人比較 elbasvir/grazoprevir ± RBV 相較於他種不含干擾素 DAA 治療處方於發生 任何不良事件之間接比較網路統合分析結果 ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + RBV ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + RBV ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + placebo ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir asunaprevir+ daclatasvir vs EBR/GZR (1.17, 14.09) (0.96, 41.20) (0.44, 7.68) (0.49, 9.04) (0.71, 12.11) (0.94, 16.72) EBR/GZR (0.39, 1.90) (0.08, 1.80) (0.07, 0.72) (0.03, 0.98) (0.13, 1.53) (0.21,1.68) vs vs EBR/GZR + RBV (0.81, 15.62) (0.70, 41.21) (0.32, 8.29) (0.35, 9.80) (0.51, 12.64) (0.67, 17.18) (0.39, 1.90) EBR/GZR (0.07, 2.50) (0.06, 1.04) (0.03, 1.39) (0.12, 2.17) (0.18, 2.49) + RBV vs ledipasvir/ sofosbuvir + placebo sofosbuvir + RBV sofosbuvir/ velpatasvir + RBV sofosbuvir/ velpatasvir placebo 結果顯示為 OR(95% CI) 粗體字表示為結果達統計上顯著差異 42/81