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1 医药生物行业 [Table_Page] PD-1/L1 系列之消化系统肿瘤 国内大市场, 道阻且艰下凸显企业研发实力核心观点 : 我国消化系统肿瘤独具流行特点, 存在较大未满足临床需求 消化系统尤其是上消化道的食管癌 胃癌和肝细胞癌在国内的流行特点有别于欧美发达国家和地区 ( 日本为胃癌高发 ) 根据 NCCR 预估 2015 年国内新发食管癌 胃癌 肝癌和结直肠癌分别 47.8 万例 67.9 万例 46.6 万例和 37.6 万例, 合计占当年新发癌症患者的 46.6%( 而美国该比例仅 12.7%, 全球仅 24%), 在国内是除肺癌外发病率最高的几种癌症 大陆这几种癌症患者的 5 年生存率较周边国家和地区存在较大差距, 存在较大的未满足治疗需求 PD-1/L1 单抗抑制剂逐步进入消化系统肿瘤治疗领域 目前 PD-1 单抗抑制剂已在美国 欧洲 日本或台湾获批治疗晚期胃癌 (3 线及以上 ) 肝细胞癌 (2 线及以上 ) 以及 MSI-H/dMMR 结直肠癌 (2 线级以上 ) 晚期系统治疗一线甚至二线领域尚处于开发中 ; 从早期数据来看, PD-1/L1 单抗抑制剂进入食管癌鳞癌 胃癌 肝细胞癌和 MSI-H/dMMR 结直肠癌 2 线甚至 1 线治疗领域, 从而替代现有标准治疗是大概率事件, 其中 PD-1 单抗抑制剂将占据大部分适用人群 ; 而对于结直肠癌中占绝大部分比例的非 MSI-H/dMMR 患者目前进展较慢, 仍需要探索创新靶点或创新方案, 这或将成为创新企业脱颖而出的领域 国内外企业在消化系统肿瘤领域进度相差不大, 部分国内企业已参与全球竞争 由于消化系统尤其是上消化道以及肝脏肿瘤具有其特殊的地理分布特征, 日本在该领域治疗探索领先欧美,BMS 和小野制药在探索 Nivolimab 治疗食管癌和胃癌以及肝细胞癌赛道上处于领先位置 从全球来看, 食管癌领域外资企业以 BMS 领先, 国内恒瑞医药 百济神州紧随其后 ; 胃癌难度相对较大, 部分患者的获益数据提示可能需要更精准的筛选方案, 该领域内 BMS 和 MSD 以及国内百济神州和信达生物进度领先, 恒瑞医药的创新方案值得期待 ; 肝细胞癌二线治疗一线早期临床疗效显著, 国内外企业开发策略差异较大, 从早期结果以及国内患者的患病特点, 恒瑞医药 罗氏或将在该国内市场胜出 国内市场接近 200 亿, 竞争格局良好根据目前已取得的临床研究数据, 我们测算出 PD-1/L1 抑制剂在国内消化系统主要癌症 ( 食管癌 胃癌 肝细胞癌和结直肠癌 ) 的市场空间在 200 亿元左右 综合各内外资厂商在细分适应症上的临床研究布局和早期数据, 国内该领域的市场竞争格局良好, 建议关注恒瑞医药 百济神州 信达生物 君实生物等相关企业 风险提示 PD-1/L1 单抗抑制剂治疗消化系统肿瘤目前仍然在探索之中, 虽然早期数据显示 PD-1/L1 单抗抑制剂在消化系统肿瘤具有比现有治疗方案有更优效的治疗结果, 但是临床研究仍然具有一定风险 其次, 消化系统肿瘤在国内具有一定的区域流行特征, 产品上市后的可及性可能低于预期 证券研究报告 行业评级买入 前次评级 买入 报告日期 相对市场表现 13% 4% -5% 01/18 03/18 05/18 07/18 09/18 11/18-14% -24% -33% 医药生物 沪深 300 分析师 : 罗佳荣 SAC 执证号 :S luojiarong@gf.com.cn 分析师 : 武煜 SAC 执证号 :S SFC CE No. AXT gfwuy@gf.com.cn 请注意, 罗佳荣并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人, 不可在香港从事受监管活动 相关研究 : 医药生物行业 : 布局龙头 把握创新 联系人 : 李安飞 lianfei@gf.com.cn / 35

2 目录索引 国内消化系统癌症每年新发超 200 万例... 5 具有中国流行病学特征的一类癌症... 5 胃癌每年新发 67.9 万例, 国内第二大肿瘤... 5 食管癌每年新发 47.8 万例, 预后极差... 7 结肠癌和直肠癌每年新发 37.6 万例... 9 肝细胞癌 病毒性肝炎导致的肝癌大国 消化系统癌症新药开发难度较大, 现有药物和靶点均有限 PD-1/L1 单抗抑制剂在消化系统肿瘤的探索 食管癌初步数据较好, 鳞癌尤佳, 国产产品进度领先 胃癌尚需更多探索, 更精准的患者筛选策略将助力 PD-1/L1 单抗抑制剂打开胃癌市场 结直肠癌仍需突破非 MSI-H/DMMR 的患者 肝癌取得早期突破, 头部企业争相布局中国市场 具有中国特色的消化系统肿瘤, 市场空间接近 200 亿元 风险提示 / 35

3 图表索引 图 1:08-14 初诊胃癌患者分期 ( 美国 )... 7 图 2:08-14 不同临床分期胃癌的 5 年生存率 ( 美国 )... 7 图 3: 重点城市公立医院胃癌化疗药物市场复合增长 14.5%... 7 图 4: 重点城市公立医院胃癌化疗药物销售额格局... 7 图 5:08-14 初诊食管癌患者分期 ( 美国 )... 9 图 6:08-14 不同临床分期食管癌的 5 年生存率 ( 美国 )... 9 图 7: 局部晚期或转移结直肠癌的全身治疗 (I/O 前时代 ) 图 8:08-14 初诊结直肠癌患者分期 ( 美国 ) 图 9:08-14 不同临床分期结直肠癌 5 年生存率 ( 美国 ) 图 10: 肝细胞癌的 BCLC 分期 图 11: 基于 BCLC 分期的肝细胞癌治疗选择 图 12:08-14 初诊成人肝细胞癌分期 ( 美国 ) 图 13:08-14 初诊肝癌不同分期 5 年生存率 ( 美国 ) 图 14:ATTRACTION-2 研究生存曲线 图 15:ATTRACTION-2 中 PD-L1 1% 亚组生存曲线 图 16:ATTRACTION-2 中 PD-L1<1% 亚组生存曲线 图 17:PD-L1 CPS 1% 患者无进展生存 K-M 曲线 图 18:PD-L1 CPS 1% 患者生存 K-M 曲线 图 19:CPS 1% 且 ECOGPS=1 患者的 OS 曲线 图 20:CPS 1% 且 ECOG PS=0 患者的 OS 曲线 图 21:JAVELIN Gastric 300 无进展生存 K-M 曲线 图 22:JAVELIN Gastric 300 患者生存曲线 图 23:Checkmate 142 研究方案设计 图 24:Checkmate 142( 单药 )PFS 曲线 图 25:Checkmate 142( 单药 )OS 曲线 图 26:Checkmate 142( 联用 ) 治疗 dmmr/msi-h 结直肠癌结果 (1 线 ) 图 27:MODUL 研究设计 图 28:MODUL 研究队列 2 PFS 曲线 ( 中位随访 18.7 个月 ) 图 29:MODUL 研究队列 2 OS 曲线 ( 中位随访 18.7 个月 ) 图 30:IMblaze370 研究设计 图 31:Checkmate 040 研究设计 图 32:Checkmate 040 Nivo 治疗肝癌 OS 曲线 (1L) 图 33:Checkmate 040 Nivo 治疗肝癌 OS 曲线 (2L) 表 1: 我国高发消化系统肿瘤对比全球和美国的流行情况... 5 表 2: 胃癌的临床 TNM(cTNM) 分期及治疗选择... 5 表 3: 胃癌药物治疗场景和主要用药方案 ( 不含 PD-1/L1 单抗抑制剂 )... 6 表 4: 食管癌不同分期治疗选择 / 35

4 表 5: 食管癌药物治疗场景和主要用药方案 ( 不含 PD-1/L1 单抗抑制剂 )... 8 表 6: 不同结直肠癌临床分期的治疗选择... 9 表 7: 肝脏功能 Child-Pugh 分级 表 8: 消化系统主要肿瘤靶向药物 表 9: 外资 PD-1/L1 单抗抑制剂在食管癌领域的主要探索结果 表 10: 外资 PD-1/L1 单抗抑制剂在食管癌亚型及不同 PD-L1 表达患者治疗结果 14 表 11: 国产 PD-1 单抗抑制剂治疗食管癌初步研究结果 表 12: 主要 PD-1/L1 单抗抑制剂食管癌布局 ( 不含非产品权益企业 / 研究者发起 ) 16 表 13:Opdivo 和 Keytruda 在胃癌 ( 含胃食管结合部腺癌 ) 适应症注册 表 14:Nivolumab 在胃癌的主要研究结果 表 15:ATTRACTION-2 研究亚组分析 表 16:Pembrolizumab 在胃癌的主要研究结果 表 17: 外企 PD-1/L1 单抗抑制剂在胃癌领域的布局 表 18: 国产主要 PD-1/L1 单抗抑制剂在胃癌领域的布局 表 19:PD-1 单抗抑制剂在结直肠癌治疗领域的适应症获批情况 表 20:Pembrolizumab 在复发 / 转移结直肠癌主要研究结果 表 21:Nivolumab 在 dmmr/msi-h 结直肠癌领主要研究结果 表 22:Checkmate 142( 联用 ) 研究不同分子亚型结直肠癌 ORR 和 DCR(2+ 线 ). 25 表 23:IMblaze370 研究结果 表 24:Checkmate 040 研究结果 表 25:Keynote 224 研究结果 表 26: 卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌 (2L) 初步结果 表 27:PD-1/L1 单抗抑制剂主要企业在肝细胞癌治疗领域的布局 表 28: 主要 PD-1/L1 单抗抑制剂一线治疗晚期肝细胞癌早期研究结果 表 29:REFLECT 研究结果 ( 仑伐替尼 vs 索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌 ) 表 30:PD-1/L1 单抗抑制剂在国内消化系统主要癌种治疗领域市场规模预测 / 35

5 国内消化系统癌症每年新发超 200 万例 具有中国流行病学特征的一类癌症消化系统肿瘤从传统的解剖学部位分类主要包括食管癌 胃癌 结肠癌 直肠癌 肝癌 胰腺癌, 以及其他发病率较低的胆管癌 间质瘤等 根据全国肿瘤登记中心 (NCCR) 发布的数据, 预计 2015 年我国新发食管癌 胃癌 结直肠癌和肝癌的病例数分别为 47.8 万 67.9 万 37.6 万 46.6 万, 分别占比当年全国新发癌症病例的 11.1% 15.8% 8.8% 和 10.9%, 合计占比高达 46.6%, 而这一比例在美国仅 12.7% 全球仅 24%; 除肺癌发病人数占据国内第一位外, 发病人数前五中的其余癌症均被消化系统肿瘤占据 表 1: 我国高发消化系统肿瘤对比全球和美国的流行情况 癌种 中国 (2015 年 ) 全球 (2018 年 ) 美国 (2015 年 ) ( 按部位 ) 新发 ( 千人 ) 占比 排名 新发 ( 千人 ) 占比 排名 新发 ( 千人 ) 占比 排名 食管癌 % % % 19 胃癌 % % % 15 结直肠癌 % % % 4 肝癌 % % % 12 合计 % % % -- 资料来源 :NCCR GLOBOCAN 2018 NPCR 广发证券发展研究中心 对比 GLOBOCAN 发布的全球和 NPCR 发布的美国数据, 国内消化系统癌症的流 行病学具有其独特性 从美国统计数据来看, 食管癌 胃癌 结直肠癌和肝癌四种 癌症 2015 年新发患者数分别占比美国当年新发患者 1% 1.5% 8% 和 2.2%, 合计占 比 12.7%, 其中仅结直肠癌比例接近 ( 主要由于结直肠癌老年人高发, 致病因素在地 域分布上差异不大 ), 其余三种癌种均远低于国内水平 从全球统计数据来看, 除结 直肠癌的发病数占比和国内比较接近外, 其余食管癌 胃癌 肝癌以及合计占比水 平均低于国内 从流行情况来看, 国内消化系统肿瘤的流行情况不同于美国, 甚至 不同于全球平均流行情况 我们在 PD-(L)1 单抗抑制剂开启癌症治疗新纪元, 国内 市场群雄逐鹿? 中提出, 国内癌症流行病学情况具有其特殊性, 对应的临床开发 策略以及未来市场亦有所不同, 这种不同的主要贡献因素即来自于消化系统肿瘤 胃癌每年新发 67.9 万例, 国内第二大肿瘤 胃癌是我国每年新发患者数量第二的癌症, 仅次于肺癌 根据胃癌患者的 TNM 分期, 选择不同的治疗手段, 原位癌 (Tis) 仅需手术切除, 其余 I 期 -IV 期患者选择不同 的组合疗法, 但是均需要药物化疗作为新辅助 辅助或姑息性治疗 表 2: 胃癌的临床 TNM(cTNM) 分期及治疗选择 分期 T N M 治疗选择 0 期 Tis N0 M0 手术 ( 全 / 次全 ) I 期 T1 N0 M0 手术 ( 全 / 次全 )± 术后化 T2 N0 M0 放疗 IIa 期 T1 N1,N2 或 N3 M0 手术 ( 全 / 次全 )± 术后化 5 / 35

6 T2 N1,N2 或 N3 M0 放疗 / 化疗 IIb 期 T3 N0 M0 T4a N0 M0 T3 N1,N2 或 N3 M0 手术 ( 全胃 )± 术后化放 III 期 疗 / 化疗 ; 新辅助化疗 + T4a N1,N2 或 N3 M0 手术 IVa 期 T4b 任何 N M0 姑息性化疗 ; 化疗 + 靶 IVb 期 任何 T 任何 N M1 向 ; 姑息性放疗等 资料来源 :AJCC NIH 广发证券发展研究中心根据 NCCN 指南, 除胃癌原位癌外, 药物化疗伴随其他所有分期的胃癌治疗, 氟尿嘧啶类的 5-FU 或卡培他滨成为胃癌化疗的基础用药, 联合其他如铂类药物 ( 顺铂 / 奥沙利铂 ), 还诞生了氟尿嘧啶类复方口服制剂如替吉奥 ( 替加氟, 吉美嘧啶, 奥替拉西钾 ) 治疗胃癌的靶向药物开发难度较大, 目前仅靶向 HER2 的曲妥珠单抗和抗血管的雷莫芦单抗 (anti-vegfr2) 分别进入全身治疗一线或二线及以上用药 消化道肿瘤与饮食行为密切相关, 不同国家尤其是亚洲与欧美在二线甚至三线及以上治疗药物的选择和方案上略有不同, 如国内的抗血管小分子药物阿帕替尼用于三线治疗 表 3: 胃癌药物治疗场景和主要用药方案 ( 不含 PD-1/L1 单抗抑制剂 ) 治疗场景常用化疗方案氟尿嘧啶类联合奥沙利铂 ;FLOT 方案 ( 氟尿嘧啶 亚叶酸钙 奥沙利铂和多西他赛 ); 围手术期化疗氟尿嘧啶类联合顺铂紫杉醇联合卡铂 ; 氟尿嘧啶或卡培他滨联合顺铂 ; 氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利术前放化疗铂术后化疗卡培他滨联合奥沙利铂. 首选方案 : 氟尿嘧啶类 (5-FU 或卡培他滨 )+ 顺铂或奥沙利铂 ; 其他方案 : 紫杉醇 + 全身治疗 ( 一线 ) 顺铂或卡铂, 多西他赛 + 顺铂或卡铂,DCF 改良方案,ECF 或 ECF 改良方案.HER2 阳性患者在化疗基础上加用曲妥珠单抗全身治疗 ( 二线及以上 ) 雷莫芦单抗 + 紫杉醇, 多西他赛, 紫杉醇, 伊立替康, 雷莫芦单抗 资料来源 :NCCN 广发证券发展研究中心据 CONCORD 项目发布的 2000 年 年全球癌症生存趋势统计, 我国大陆胃癌的五年生存率 ( 经年龄标化 ) 为 35.9%, 相较于地理位置临近的日本 (60.3%) 和台湾 (38.6%) 仍有差距 初诊胃癌的 TNM 分期对于预后有很大的影响, 根据美国 NIH 公布的数据显示, 初诊局部胃癌的 5 年生存率可以达到 68.1%, 而初诊时已发生远处转移的胃癌患者其 5 年生存率仅 5.2%, 存在较大的未满足临床需求 ; 而目前美国初诊胃癌为局限性癌症的比例仅 28%, 远处转移的高到 35%, 我们预计国内现有的诊疗水平下, 初诊局限性胃癌患者的比例可能更低 6 / 35

7 图 1:08-14 初诊胃癌患者分期 ( 美国 ) 图 2:08-14 不同临床分期胃癌的 5 年生存率 ( 美国 ) 70% 68.10% 35% 10% 28% 27% 局部区域淋巴结转移远处转移未分期 50% 30% 10% -10% 30.60% 5.20% 22.70% 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 根据国内重点城市公立医院数据统计,2016 年重点城市公立医院胃癌化疗药物规模已达 亿元,2008 年至 2016 年复合增长 14.5% 我们预计, 全国胃癌化疗药物市场规模在 300 亿元左右 用药格局上, 氟尿嘧啶类作为基础用药其销售额占比最大为 27.58%, 其次铂类占比 14.9%, 紫杉烷类占比 13.26%, 靶向药物 ( 曲妥珠单抗 阿帕替尼等 ) 占比 12.35% 图 3: 重点城市公立医院胃癌化疗药物市场复合增长 14.5% 图 4: 重点城市公立医院胃癌化疗药物销售额格局 % 20% 15% 10% 5% 0% 国内重点城市公立医院胃癌化药市场 ( 亿元, 左轴 ) 同比增长 ( 右轴 ) 6.38% 16.90% 27.58% 8.63% 14.90% 13.26% 12.35% 氟尿嘧啶衍生物铂类紫杉烷类靶向药物抗肿瘤抗生素喜树碱衍生物其他类 数据来源 : 米内网 广发证券发展研究中心 数据来源 : 米内网 广发证券发展研究中心 食管癌每年新发 47.8 万例, 预后极差食管癌是我国年发病人数第三的肿瘤,NCCR 预计 2015 年国内新发食管癌 47.8 万例, 占当年新发癌症患者的 11.1%, 消化系统肿瘤中仅次于胃癌 食管癌在国内的高发现状有别于全球和发达国家的流行特征, 该癌种在美国的发病人数仅占所有癌种的 1%, 发病人数排名 19 位 ; 即使是全球平均水平, 食管癌发病人数占比和排名分别为 3.2% 和 8, 远低于国内水平 食管癌从组织学上包括鳞癌和腺癌, 国内目前鳞癌占比大约 90%, 该比例有下降趋势 现有的标准治疗仍然是传统的手术 放疗和化疗 7 / 35

8 表 4: 食管癌不同分期治疗选择分期治疗选择 I 期手术, 放化疗后手术 II 期手术, 放化疗后手术, 化疗后手术, 仅放化疗 III 期放化疗后手术, 化疗后手术, 仅放化疗 IV 期放化疗后手术, 化疗, 姑息治疗 ( 放疗 激光 电凝 食管支架 ) 资料来源 :AJCC NIH 广发证券发展研究中心药物化疗用于食管癌的不同分期, 虽然在组织学上有腺癌 / 鳞癌之分, 但是目前的化疗方案并无较大的差异 ; 与胃癌的化疗方案亦有很多相似之处 现有的化疗药物仍以氟尿嘧啶类 铂类为主 ; 靶向治疗药物仅针对 HER2 过表达患者的曲妥珠单抗 表 5: 食管癌药物治疗场景和主要用药方案 ( 不含 PD-1/L1 单抗抑制剂 ) 治疗场景常用化疗方案首选方案 : 紫杉醇 + 卡铂 ; 氟尿嘧啶 / 卡培他滨 + 顺铂 ; 氟尿嘧啶卡培他滨 + 奥沙利铂术前放化疗其他方案 : 伊立替康 + 顺铂 ; 紫杉醇 + 氟尿嘧啶 / 卡培他滨氟尿嘧啶 + 顺铂 / 奥沙利铂 ;ECF( 表阿霉素 顺铂 氟尿嘧啶 ); 改良 ECF( 表柔比星 顺铂围手术期化疗 / 奥沙利铂, 氟尿嘧啶 / 卡培他滨 ) 术前化疗氟尿嘧啶 + 顺铂首选 : 氟尿嘧啶 / 卡培他滨 + 顺铂 / 奥沙利铂 ; 紫杉醇 + 卡铂根治性放化疗其他方案 : 顺铂 + 多西他赛 / 紫杉醇 ; 伊立替康 + 顺铂 ; 紫杉醇 + 氟尿嘧啶 / 卡培他滨术后放化疗氟尿嘧啶 / 卡培他滨术后化疗卡培他滨 + 奥沙利铂一线首选方案 : 氟尿嘧啶 / 卡培他滨 + 顺铂 / 奥沙利铂 ; 改良 DCF( 多西他赛 + 顺铂 / 卡铂 / 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 ) 全身治疗 ( 不能手术的一线其他方案 : 紫杉醇 + 顺铂 / 卡铂 ; 多西他赛 + 顺铂 ; 氟尿嘧啶 / 卡培他滨 ; 多西他赛局部晚期 / 转移 / 复发 ) 二线首选方案 : 雷莫芦单抗 + 紫杉醇 ( 腺癌 ); 多西他赛 ; 紫杉醇 ; 氟尿嘧啶 + 伊立替康二线其他方案 : 伊立替康 + 顺铂 ; 多西他赛 + 伊立替康 HER2 过表达的转移性腺癌将曲妥珠单抗加入到一线化疗中资料来源 :NCCN 广发证券发展研究中心现有治疗条件下, 食管癌的预后很差, 根据 CONCORD 项目发布的 2000 年 年全球癌症生存趋势统计, 我国大陆食管癌的五年生存率 ( 经年龄标化 ) 为 29.7%, 日本为 36%, 台湾为 15.5% 即使在美国, 食管癌初诊早期患者占比仅 19%, 早期患者的五年生存率 45.2% 8 / 35

9 图 5:08-14 初诊食管癌患者分期 ( 美国 ) 图 6:08-14 不同临床分期食管癌的 5 年生存率 ( 美国 ) 50% 45.2% 40% 10% 19% 局部区域淋巴结转移 30% 20% 10% 23.6% 4.8% 12.0% 39% 32% 远处转移未分期 0% 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 结肠癌和直肠癌每年新发 37.6 万例结肠癌和直肠癌通常统称结直肠癌, 我国 NCCR 预计 2015 年有 37.6 万新发结直肠癌患者, 新发患者人数占当年新发癌症患者人数的 8.8%, 排名第五位 ; 占比和排名与美国和世界平均水平基本持平, 不论是在国内还是欧美发达国家, 结直肠癌均属于高发癌种 ; 针对结直肠癌不同的临床分期, 现有的标准治疗包括传统的手术 放疗和化疗等 表 6: 不同结直肠癌临床分期的治疗选择 0 期局部切除 单纯息肉切除 肠段切除吻合 I 期肠段切除及吻合术 II 期 (IIa/IIb/IIc) 肠段切除及吻合术 III 期 (IIIa/IIIb/IIIc) 新辅助化疗 + 手术, 肠段切除吻合 ± 术后辅助化疗 IV 期 (Iva/IVb/IVc) 手术或消融等切除原发灶 / 转移灶, 全身治疗 资料来源 :AJCC 广发证券发展研究中心结直肠癌的药物化疗主要涉及 III 期结直肠癌的新辅助化疗和术后辅助化疗, 这两种场景的常用化疗方案为 FOLFOX CAPEOX, 对局部晚期或转移结直肠癌患者的治疗除了对可外科操作病灶的处理外, 全身化疗是主要的治疗手段 全身治疗不论抑或后续治疗的方案众多, 主要是几种药物之间的组合 ; 其中初始治疗 ( 一线治疗 ) 方案基本明确, 后续的二三线治疗根据患者前期治疗情况选择不同的方案 常见的化疗药物包括传统的氟尿嘧啶 卡培他滨 伊立替康 亚叶酸等, 抗血管的贝伐珠单抗 阿柏西普和雷莫芦单抗, 用于 KRAS/NRAS 野生型患者的靶向 EGFR 的西妥昔单抗和帕尼单抗,BRAF V600E 突变阳性的小分子药物威罗菲尼, 以及多激酶抑制剂的瑞格菲尼 选择性血管内皮生长因子受体 (VEGFR1/2/3) 抑制剂呋喹替尼 ( 国内 ) 等 9 / 35

10 图 7: 局部晚期或转移结直肠癌的全身治疗 (I/O 前时代 ) 数据来源 :NCCN 广发证券发展研究中心 ( 注 :FOL- 亚叶酸 F- 氟尿嘧啶 IRI- 伊立替康 OX- 奥沙利铂 Cape- 卡培他滨 ) 相对食管癌和胃癌, 结直肠癌的预后相对较好, 早期结直肠癌的五年生存率可 达到 89.8%; 根据 NCCR 的统计数据, 预计 2015 年国内新发结直肠癌 37.6 万例, 死 亡 19.1 万例 ; 我国大陆结肠癌与直肠癌的五年生存率 ( 经年龄标化 ) 分别为 57.6% 和 56.9%, 日本分别为为 67.8% 和 64.8%, 台湾为 62.6% 和 62.5%, 与周边区域仍存在 不小差距 图 8:08-14 初诊结直肠癌患者分期 ( 美国 ) 图 9:08-14 不同临床分期结直肠癌 5 年生存率 ( 美国 ) 4% 100% 80% 89.8% 71.1% 21% 35% 39% 局部区域淋巴结转移远处转移未分期 60% 40% 20% 0% 13.8% 35.0% 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 肝细胞癌 病毒性肝炎导致的肝癌大国肝癌是一种发生在肝脏的恶性肿瘤, 以原发性肝细胞癌为主, 其余很小部分胆管细胞癌等类型 肝癌是我国第四大癌症, 根据 NCCR 公布的数据,2015 年我国预计有新发肝癌患者 46.6 万例, 占当年新发癌症患者的 10.9%, 远高于美国和世界平均水平, 这可能与我国病毒性肝炎的高流行水平有关, 部分区域性的高发病率现状可能与当地生活行为习惯密切相关 由于肝脏的解剖学复杂结构和肝脏作为全身具有重要生理功能的器官, 在临床 10 / 35

11 治疗上相对复杂 全球至今依然没有通用的肝细胞癌分期, 治疗时不仅要评估传统 的 TMN 分期, 还需要评估肿瘤位置 肝脏生理功能 纤维化程度等 ; 常见的临床分 期如巴塞罗那肝癌分期系统 (BCLC 分期 ), 结合了解剖学和肝功能等因素 早期可接 受手术通常选择手术切除 局部治疗或肝移植, 晚期或不可手术可选择肝移植 局 部治疗甚至全身治疗, 在免疫治疗之前,FDA 批准用于全身治疗的药物选择非常有 限, 仅索拉菲尼 瑞格菲尼和仑伐替尼 ; 我国目前还有很大部分传统化疗药物用于 肝细胞癌的治疗, 例如常用的 FOLFOX4 方案 ( 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 + 甲酰四氢叶酸 ) 表 7: 肝脏功能 Child-Pugh 分级 生化参数 异常升高的评分 1 分 2 分 3 分 肝性脑病 ( 分级 ) 无 腹水 无 轻度 中度 白蛋白 (g/dl) > <2.8 凝血酶原时间延长 <4 4-6 >6 INR < >2.3 胆红素 <2 2-3 >3 其中原发性胆汁性肝硬化 < >10 A 级 =5-6 分 ( 低手术风险 );B 级 =7-9 分 ( 中等手术风险 );C 级 =10-15 分 ( 高手术风险 ) 资料来源 :AASLD 广发证券发展研究中心 图 10: 肝细胞癌的 BCLC 分期 图 11: 基于 BCLC 分期的肝细胞癌治疗选择 数据来源 :AASLD 广发证券发展研究中心 (TACE: 经肝动脉栓塞化疗 OLT: 原位肝移植 RFA: 射频消融 MWA: 微波消融 TARE: 经肝动脉栓塞放疗 SBRT: 三维定位放疗 BSC: 最佳支持治疗 ) 根据美国 NIH 统计的 2008 年至 2014 年数据, 美国初诊成人肝细胞癌的局部病变 占比 44%, 肝细胞癌的整体预后比较差, 初诊局部病变的患者五年生存率仅 31% 根据 GLOBOCAN 2018 披露的数据, 总体而言, 目前我国大陆肝细胞癌患者的五年 生存率 ( 经年龄标化 ) 为 14%, 日本为 30.15%, 台湾为 27.9%; 相较于周边国家和地 区, 我国大陆的肝细胞癌预后水平有很大的提升空间 11 / 35

12 图 12:08-14 初诊成人肝细胞癌分期 ( 美国 ) 图 13:08-14 初诊肝癌不同分期 5 年生存率 ( 美国 ) 35% 31% 18% 12% 27% 44% 局部区域转移远处转移未分期 30% 25% 20% 15% 10% 5% 11% 2% 6% 0% 局部区域转移远处转移未分期 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 数据来源 :NIH 广发证券发展研究中心 消化系统癌症新药开发难度较大, 现有药物和靶点均有限除了传统的化疗药物, 常见消化道肿瘤药物的开发多年来并不顺利, 尤其是肝细胞癌和胰腺癌, 这主要体现为有效靶点和药物数量均较少 ; 截止目前, 获得 FDA 批准上市的大分子单抗药物和小分子靶向药物仅 11 个 ( 不含 PD-1/L1 抑制剂等新兴免疫疗法 ), 作用靶点集中在少数如表皮生长因子 (EGFR/HER2) 抗血管 饥饿 疗法的血管内皮生长因子 (VEGF) 及受体 (VEGFR) 以及多激酶靶点( 均含抗血管 VEGFR), 这 11 个新药中有不少药物在部分适应症上对患者的总生存期改善有限 以肝细胞癌为例, 索拉非尼 2005 年获得 FDA 批准上市,2012 年瑞戈非尼获批 2 线治疗,2018 年 8 月仑伐替尼获批 1 线治疗, 然而其头对头索拉非尼在改善患者总生存期上并未显示出很大的优势 消化系统癌症尤其是针对晚期患者, 新的治疗药物和方案亟需探索 12 / 35

13 表 8: 消化系统主要肿瘤靶向药物 序号药物性质靶点获批时间适应症 1 Erbitux 消化系统 :1)K-Ras 野生型结直肠癌 (1 线 /2 线 ) 大分子 EGFR (Cetuximab) 其他 :1) 头颈鳞癌 2 消化系统 : 转移型结直肠癌 (1 线 /2 线 ) Avastin 大分子 VEGF 其他 :1) 非鳞非小细胞肺癌,2) 复发胶质母细胞瘤,3) 肾细 (Bevacizumab) 胞癌,4) 宫颈癌,5) 卵巢上皮 / 输卵管 / 原发腹膜癌 3 Nexavar 多激酶抑制消化系统 :Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期 HCC(1 线 ) 小分子 (Sorafenib) 剂其他 :1)RCC,2) 分化型甲状腺癌 4 Vectibix (Panitumumab) 大分子 EGFR K-Ras 野生型 /Ras 野生型 (1 线 ) 5 Herceptin 消化系统 :1)HER2 阳性胃癌 / 胃食管结合部腺癌 (1 线 ) 大分子 HER (Trastuzumab) 其他 :HER2 阳性乳腺癌 6 Zaltrap (Ziv-Aflibercept) 大分子 VEGF 转移型结直肠癌 (2 线 ) 7 Stivarga 多激酶抑制 1) 转移型结直肠癌 ( 末线 ),2) 无法切除 / 局部晚期 / 转移胃肠间小分子 (Regorafenib) 剂质瘤 ( 末线 ),3) Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期 HCC(2 线 ) 8 消化系统 :1) 无法切除或转移胃癌 / 胃食管结合部腺癌 (2 线 ), Cyramza 大分子 VEGFR ) 转移性结直肠癌 (2 线 ) (Ramucirumab) 其他适应症 : 非小细胞肺癌 9 阿帕替尼 小分子 VEGFR * 晚期 / 转移胃癌或胃食管结合部腺癌 (3 线 ) 10 Lenvima (Lenvatinib) 小分子 多激酶抑制剂 呋喹替尼小分子 VEGFR * 转移性结直肠癌 (3 线 ) 消化系统 : ,Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期无法切除 HCC(1 线 ) 其他 :1) 分化型甲状腺癌,2) 肾细胞癌 数据来源 :FDA NMPA 广发证券发展研究中心 ( * :NMPA 批准上市, 其余为 FDA 批准时间, 截止 2018 年 10 月 ) PD-1/L1 单抗抑制剂在消化系统肿瘤的探索 食管癌初步数据较好, 鳞癌尤佳, 国产产品进度领先 Merck 和 BMS 都在分别拓展其 PD-1 单抗抑制剂在食管癌领域的治疗, 在 Merck 开展的大型 I 期研究 Keynote 028 中, 披露其中 23 例 PD-L1 阳性食管癌 ( 无现有标准疗法 ) 受试者数据显示, 在 pembrolizumab (10 mg/kg,q2w) 治疗下,7 例患者部分缓解率 (PR), 中位无进展生存期 (mpfs)1.8 个月,6 个月和 12 个月无进展生存率分别为 30% 和 22%; 总生存期 7 个月,6 个月和 12 个月生存率分别为 60% 和 40% 在另一项 II 期研究 Keynote 180 中, 受试者样本扩大到 121 例,Pembrolizumab 给药计量和频次为 200mg Q3W, 仅针对 PD-L1 CPS 10% 的食管癌患者 ( 无标准治疗 ), 客观缓解率 (ORR)10%, 中位无进展生存时间 (mpfs)2 个月,6 个月无进展生存率 16%, 中位总生存时间 5.8 个月,12 个月生存率 28% 还有一项研究者发起的 II 期研究中,44 例食管癌经 Pembrolizumab (200mg,Q3W) 治疗后, 客观缓解率 9.10%, 中位无进展生存时间 1.97 月, 中位总生存时间 5.03 月 Ono 开展的 II 期研究 ONO 中,64 例食管鳞癌在接受 Nivolumab (3mg/kg,Q2W) 治疗后,17.2% 出现客观缓解, 中位无进展时间为 1.5 月,12 个月无进展生存率为 10.3%, 中位总生存期为 10.8 月,12 个月生存率为 45.3% 13 / 35

14 表 9: 外资 PD-1/L1 单抗抑制剂在食管癌领域的主要探索结果 研究 Keynote 028 ONO NCT # Keynote 180 组织 / 分子病理鳞癌 / 腺癌, PD-L1+ 鳞癌 腺癌 / 鳞癌 ; 30%PD-L1+,57%PD-L 1- 腺癌 / 鳞癌 ;48%PD-L1 CPS 10% 给药方案 Pembro(10 mg/kg,q2w) Nivo(3mg/kg,Q 2W) Pembro (200mg,Q3W) Pembro (200mg,Q3W) 受试 者 (n) ORR mdor ( 月 ) 23 30% % % % 数据来源 :ASCO ESMO 广发证券发展研究中心 ( # :IST) NR(1.9+, 14.4+) 1.8 (1.7,2.9) 1.5 (1.4,2.8) 1.97 (1.8,2.7) 2 (1.9,2.1) mpfs( 月,95%CI) mos( 月 ) 6 月 30%,12 月 22% 12 月 10.3%, 24 月 8.6% (4.3,17.7) 10.8 (7.4,13.3) 5.03 (3.02,NE) 6 月 60%,12 月 40% 12 月 45.3%, 24 月 17.2% 3+TR AEs 21% 29% -- 7% 6 个月 16% 5.8( ) 12 月 28% 12% 而在不同食管癌亚型和不同 PD-L1 表达水平的患者中,PD-1 单抗抑制剂治疗效 果有一定差异 PD-L1 CPS 10% 的食管癌患者, 其客观缓解率更高 ; 同时, 鳞状细 胞癌在客观有效率上较腺癌高, 而无进展生存时间和总生存时间上, 亦显示鳞癌较 腺癌长的趋势, 这可能与鳞状细胞食管癌 PD-L1 表达水平比腺癌高有关, 导致 PD-1 单抗抑制剂在食管鳞癌的治疗效果或比食管腺癌好 表 10: 外资 PD-1/L1 单抗抑制剂在食管癌亚型及不同 PD-L1 表达患者治疗结果 临床研究组织类型受试者 (n) ORR(n,%) mpfs mos Keynote 028 鳞癌 18 5/28% 腺癌 5 2/40% ONO 鳞癌 64 11/17.2% 1.5( ) 10.8( ) Keynote 180 NCT # 鳞癌 63 9/14% 腺癌 58 3/5% PD-L1 CPS 10% 58 8/14% PD-L1 CPS<10% 63 4/6% 鳞癌 6 1/16.7% 2.99(1.71-NE) Too early 腺癌 39 3/7.9% 1.97( ) 4.67(2.73-) 数据来源 :ASCO ESMO 广发证券发展研究中心 ( # :IST) 国产 PD-1/L1 单抗抑制剂在早期临床研究中亦显示出对食管癌初步的疗效, 恒 瑞医药的卡瑞利珠单抗在一项大型 I 其研究中, 针对 30 例食管鳞癌患者 ( 其中 21 例经 历过 2 级及以上治疗 ),10 例受试者出现客观缓解 (ORR 33.3%), 疾病控制率 (DCR)56.7%(17/30), 中位无进展生存时间 (mpfs)3.6 个月,6 个月无进展生存率 31.5%; 采用数问的 PD-L1 检测抗体和试剂盒 (6E8 antibody) 评估肿瘤组织 PD-L1 表 达水平,TC 5% 为阳性阈值 ; 在 PD-L1 阳性组的 15 例受试者中,ORR7/15(46.7%), DCR 10/15(66.7%);PD-L1 阴性亚组的 9 例受试者中,ORR 1/9(11.1%),DCR 3/9(33.3%), 两个亚组的 ORR 无统计学差异, 这可能与样本太小有关 ; 安全性方面, 卡瑞利珠单抗治疗后,3 例患者出现 3 级治疗相关不良反应, 无 4 级和 5 级治疗相关不 良反应, 亦未出现因不良反应停止用药的受试者 百济神州开展的一项大型 I 期研究中, 纳入的以高加索人为主的复发 / 难治食管癌 (27 例 ) 和胃癌 (28 例 ), 经过替雷利珠单抗单药治疗后,47 例评估受试者中, 出现 1 例 食管癌和 2 例胃癌部分缓解, 未发现 3 级以上治疗相关不良反应 君实生物开展的一项大型 I 期研究中, 共纳入 56 例晚期难治 / 转移食管癌, 其中 85% 的受试者经历过 2 线及以上系统治疗, 经过特瑞普利单抗单药治疗后,34 例有效评估的受试者中,8 例出现部分缓解 (23.5%), 疾病控制率 22/34(64.7%),3 级以上治疗相关不良反应少见 14 / 35

15 总体来看, 国产 PD-1 单抗抑制剂在食管癌方面的有效性和安全性优于外企 PD-1 单抗抑制剂, 尤其是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗 ; 这可能与患者遗传背景有关, 国内 食管癌患者接受 PD-1/L1 单抗抑制剂的获益程度可能高于其他人种 ; 国产和外资企 业在食管癌疗效上的差异尚需更多的临床研究数据佐证 国内食管癌研究显示出的 疗效上的优势, 结合国内食管癌的高发流行病学现状, 国内食管癌将成为 PD-1/L1 单抗抑制剂的重大市场 表 11: 国产 PD-1 单抗抑制剂治疗食管癌初步研究结果 药物受试者主要基线特征有效性安全性 卡瑞利珠 替雷利珠 特瑞普利 30 例鳞癌, 不考虑 PD-L1 表达 ;21(70%) 例经历过 2 线及以上系统治疗 55 例复发 / 难治食管癌 (27 例 ) 和胃癌 (28 例 ),36 例为高加索人种, 均经历 1 线及以上治疗 56 例晚期难治 / 转移, 85% 经历过 2 线及以上系统治疗 ORR 10/30,33.3% (17.9%-54.3%) ; DCR17/30,56.7% (35.7%-73.6%);mPFS 3.6 月 (0 7.2),6 个月 PFS 31.5% ( );PD-L1 阳性 (TC 5%) 亚组 (15 例 ):ORR 7/15(46.7%),DCR 10/15(66.7%);PD-L1 阴性亚组 (9 例 ):ORR 1/9(11.1%, 与阳性组无差异 ),DCR 3/9(33.3%) 3 级以上 TRAEs10.0%( 无 4 级和 5 级 ), 因不良反应终止用药受试者 0 例 47 例有效性评估,3 例 PR(2 例胃癌,1 例食管癌 ) 无 3 级以上 TRAEs 34 例有效性评价,ORR 8/34(23.5%,CR0);DCR 22/34(64.7%) 3 级以上 TRAEs 少见 数据来源 :ASCO ESMO 广发证券发展研究中心 (TRAEs: 治疗相关副反应 ) 国内外 PD-1 单抗抑制剂主要厂家均将食管癌作为重点布局领域,BMS 和小野制药 (Ono) 共开展了三项 III 期研究, 分别针对食管癌一线 二线和术后辅助治疗, 其中一线和辅助治疗两项全球多中心研究均包含国内的多家临床中心 ;MSD 也分别针对食管癌一线和二线各开展了一项 III 期研究 国内企业恒瑞医药 百济神州和信达生物在食管癌领域均有 III 期研究正在进行 ; 其中恒瑞医药和百济神州各两项 III 期研究, 分别布局一线和二线, 信达生物一项 III 期研究布局一线 在入排标准上国内外厂家差异不大, 可能涉及具体的 biomarker 选择以及检测方法和标准有所不同 二线治疗的实验方案上均为 PD-1 单抗抑制剂单药对照现有化疗单药 ( 通常为紫杉醇 多西他赛或伊立替康 ); 一线治疗方案上略有差异,MSD 依然延续其稳健的策略, 采用 Pembrolizumab 联合现有标准治疗方案 (SoC) 的加载试验, 以期以 IO+SoC 替换原有的 SoC 方案, 国产厂商在一线方案的选择上依然 follow MSD 的策略 ;BMS 在一线的选择上摒弃其在 NSCLC 一线早期的 IO+IO 策略, 但仍然做了两手准备, 既设置了 IO+IO 的 Nivolumab 联合 Ipilimumab 组, 也设置了加载试验组即 Nivolumab 联合 SoC 组 ; 此外,BMS 开展的食管癌术后辅助治疗选择的是 Nivolumab 单药方案 从现有的早期数据来看,PD-1 单抗抑制剂单药二线替代传统化疗没有太大悬念, 国内人群的 ORR 可能会到 20% 以上 ; 一线治疗相对传统化疗出现优效是大概率事件, 具体的获益程度可能与患者食管癌组织学亚型以及 PD-L1 表达水平有关 15 / 35

16 表 12: 主要 PD-1/L1 单抗抑制剂食管癌布局 ( 不含非产品权益企业 / 研究者发起 ) 研究发起 适应症筛选治疗线临床预计入组方案简介主要终点预计完成 食管癌 ( 局部晚期不可切除 / 复发 ) 2 III 390 Nivo vs ICC OS 2019Q3 Ono/ BMS 食管癌 胃食管交界癌 (II/III 期, 手术完整切除 ) 术后辅助 III 总体 760 人, 中国 25 人 Nivo vs Placebo DFS 2020Q3 食管癌 ( 鳞癌 / 腺鳞癌, 不可切除的晚期复发性或转移性, 不适合根治性治疗 ) 1 III 总体 939 人, 中国待定 1.Nivo + Ipilimumab; 2.Nivo +SoC;3.SoC PFS OS 2020Q2 食管癌 ( 局部晚期不可手术 / 转移, 腺癌 鳞癌, 胃食管交界 SiewertI 型腺癌 ) 1 III 总体 700 人, 中国 106 人 Pembro+SoC vs SoC PFS OS 2021Q3 MSD 食管癌 ( 腺癌 / 鳞癌, 食管 / 食管胃交界 ) 2 III 总体 600 人, 中国待定 Pembro vs ICC OS 2019Q3 食管癌 ( 腺癌 / 鳞癌, 晚期 / 转移食管或胃食管交界 Siewert 1 型腺癌 ) 3 II 121 Pembro 单臂 ORR 主要终点达到 恒瑞 食管癌 ( 局部晚期不可手术 / 局部复发 / 远处转移 ) 食管癌 ( 鳞癌, 局部晚期不可切除或伴远处转移 ) 1 III 548 卡瑞利珠 +SoC vs SoC PFS OS 2020Q2 2 III 438 卡瑞利珠 vs ICC OS 2018Q4 君实 晚期实体瘤 ( 含食管癌 ) 3 I 30 卡瑞利珠单药 ORR AEs 食管鳞癌 胃癌 鼻咽癌 头颈鳞癌 1/ 2 I/II 326 食管鳞癌 ( 晚期 / 转移 ) 1 III 特瑞普利单药 ( 2L) ; 2. 特瑞普利 +SoC(1L) 特瑞普利 +SoC( 顺铂 + 紫杉醇 ) vs SoC ORR AEs PFS,OS 主要终点达到 主要终点达到 2021Q4 食管癌 ( 鳞癌, 局部晚期不可手术 / 远处转移 ) 2 III 总体 450 人, 中国 270 人 替雷利珠 vs ICC OS 2020Q3 食管癌 ( 鳞癌, 局部晚期复发 / 转移 ) 1 III 总体 480 人, 中国 240 人 替雷利珠 +SoC vs SoC PFS OS 2021Q1 百济 食管癌 胃癌 胃食管交界癌 ( 局部晚期不可手术 / 转移, 食管鳞癌, 胃癌 / 胃食管交界腺癌 (HER2 阴性 )) 1 II 30 替雷利珠 +SoC( 单臂 ) ORR PFS 2019Q1 晚期实体瘤 ( 含食管癌 ) 2 I 27 替雷利珠单臂 ORR AEs 主要终点达到 信达 食管癌 ( 鳞癌, 不可切除的 / 局部晚期复发性 / 转移性 ) 1 III 640 信迪利 +SoC vs SoC OS 2020Q3 食管癌 ( 鳞癌, 晚期 / 转移 ) 2 II 180 信迪利 vs ICC OS 2019Q4 数据来源 : clinicaltrials.gov CDE 广发证券发展研究中心 (SoC: 标准治疗 ( 通常为含铂双药 ),ICC:Investigator chosen chemotherapy( 通常为紫杉醇 多西他赛或伊立替康 )) 目前, 尚无 PD-1/L1 单抗抑制剂获批食管癌适应症, 这可能与欧美食管癌患病水 平较低 相关企业因此做出的临床开发策略有关 ;Pembrolizumab 和 Nivolumab 分别 在 2017 年 6 月和 2016 年 8 月获得 FDA 授予的食管癌孤儿药资格 从一线和二线的进度 和时间上来看, 恒瑞医药的卡瑞利珠单抗食管癌二线 III 期研究从 2017 年 5 月开始, 预 计将于 2019 年初达到主要终点, 后递交补充申请 (sbla), 或将成为全球领先的获批 食管癌适应症的 PD-1/L1 单抗抑制剂 16 / 35

17 胃癌尚需更多探索, 更精准的患者筛选策略将助力 PD-1/L1 单抗抑制剂打开胃癌市场 多年以来, 在晚期胃癌一线系统治疗中仅针对 HER2 阳性的曲妥珠单抗一个生物 药进入指南 ; 即使在二线系统治疗中, 也只有抗血管的雷莫芦单抗被指南推荐, 国 产抗血管新药阿帕替尼仅获批三线治疗 ; 在晚期胃癌的治疗上, 不仅新药还是靶点 目前都十分有限 相对于其他高发肿瘤,PD-1/L1 单抗抑制剂在除 MSI-H/dMMR 胃癌 ( 含胃食管结 合部腺癌 ) 的探索并不顺利 Nivolumab 和 Pembrolizumab 目前获得批准的胃癌适应 症均为三线及以上用药, 且均为有条件批准, 其中 Keytruda 仅限用于 PD-L1 阳性 患者 表 13:Opdivo 和 Keytruda 在胃癌 ( 含胃食管结合部腺癌 ) 适应症注册 Nivolumab 药品适应症国家 / 地区时间备注 Pembrolizumab 局部晚期 / 复发胃癌欧盟 撤回申请 局部晚期 / 复发胃癌 胃食管结合部腺癌 (3 线及以上 ) 台湾 局部晚期 / 复发胃癌 (3 线及以上 ) 韩国 局部晚期 / 复发胃癌 (3 线及以上 ) 日本 胃食管结合部腺癌 (3 线及以上 ) 韩国 局部晚期 / 复发胃癌 胃食管结合部腺癌 (PD-L1+,3 线及以上 ) 数据来源 :FDA EMA MHLW 广发证券发展研究中心 美国 外资厂商在胃癌领域进展比较缓慢,Nivolumab 凭借 ATTRACTION-2 研究结果 在日本 韩国和台湾获批用于晚期胃癌的三线以上治疗 ATTRACTION-2 研究是一 项及由小野公司主导的三期临床研究, 通过比较 Nivolumab 和安慰剂在至少经历过 2 线系统治疗的晚期胃癌患者的疗效和安全性 ; 最终结果显示 Nivolumab 较安慰剂具有 微弱优势, 中位无进展生存期 1.61 个月 vs 1.45 个月 [HR0.60(95%CI 0.49,0.75)], 中 位总生存期 5.26 个月 vs 4.14 个月 [0.63(0.51,0.78)] 在日本人群中,Nivolumab 相对 安慰剂在降低疾病进展或死亡风险方面更具有优势,Nivolumab 单药治疗组相对安慰 剂组的疾病进展风险为 0.53(0.39,0.72), 死亡风险为 0.58 (0.42,0.78) 17 / 35

18 表 14:Nivolumab 在胃癌的主要研究结果 研究 (Phase) 用药方案 (n) 受试者特征 ORR CheckMate 032(P1/2) ATTRACTION-2 (P3) ATTRACTION-2 (P3) 日本人 nivo(3mg/kg,q2w)(5 9) nivo(1mg/kg,q2w)+ip i (3mg/kg,Q2W)(49) nivo(3mg/kg,q2w)+ip i (1mg/kg,Q2W)(52) 24%PD-L1 1%, 79% 经历过 2 线 及以上治疗 mpfs ( 月 ) 12% -- HR for PFS mos ( 月 ) % % HR for OS nivo 经历过 2 线及以 11% (3 mg/kg,q2w) (330) 上治疗 (0.49,0.75) (0.51,0.78) placebo(163) Nivo 经历过 2 线及以 14% (3mg/kg,Q2W) (129) 上治疗 (0.39,0.72) (0.42,0.78) Placebo(98) 数据来源 :ASCO ESMO2018 The Lancet 广发证券发展研究中心 虽然 ATTRACTION-2 研究中, 相对于安慰剂,nivolumab 治疗患者的中位生存 时间仅从 4.14 个月延长至 5.26 个月, 但是从生存曲线来看, 仍然有部分患者能够长 期获益 图 14:ATTRACTION-2 研究生存曲线 -- 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心 18 / 35

19 图 15:ATTRACTION-2 中 PD-L1 1% 亚组生存曲线 图 16:ATTRACTION-2 中 PD-L1<1% 亚组生存曲线 数据来源 :The Lancet 广发证券发展研究中心数据来源 :The Lancet 广发证券发展研究中心通过对 ATTRACTION-2 研究的亚组分析发现,PD-L1 的表达与否似乎并不影响患者总的生存时间, 从 K-M 曲线可以看出不论是 PD-L1 1% 还是 PD-L1<1% 的患者, 其生存时间均有从 nivolumab 治疗中获益的趋势, 可能还需要更大样本或者新增其他纳入排除标准 ; 而未接收过抗 VEGFR-2 治疗 (ramucirumab) 治疗亚组患者的生存时间却能从 nivolumab 治疗中获益, 该结果仍需要更大样本的试验进行验证 表 15:ATTRACTION-2 研究亚组分析 受试者治疗药物 mos( 月 ) HR PD-L1+ PD-L1- 接受过抗 VEGFR-2 治疗 (ramucirumab) 接受过抗 VEGFR-2 治疗 (ramucirumab) nivolumab 5.22 (2.79,9.36) placebo 3.83 (0.79,4.96) 0.51(0.21,1.25) nivolumab 6.05(4.83,8.54) placebo 4.19(3.02,6.93) 0.72(0.49,1.05) nivolumab -- placebo (0.31,1.09) nivolumab -- placebo (0.53,0.82) 数据来源 : The Lancet 广发证券发展研究中心 Pembrolizumab 获有条件批准晚期胃癌三线治疗, 二线治疗的三期研究失败, 但是部分患者仍能从 Pembrolizumab 治疗中获益 Pembrolizumab 通过 Keynote-059 研究中队列 1 的结果获得 FDA 批准 PD-L1 CPS 1% 晚期胃癌三线治疗 ; 然而, 在其 III 期研究 Keynote-061 中,Pembrolizumab 单药相对于紫杉醇二线治疗晚期胃癌并未显示出优效的结果, 在所有受试者中, 客观缓解率 11.1% vs 12.5%, 中位无进展生存时间 1.5 个月 vs 4.1 个月, 中位总生存时间 6.7 个月 vs 8.3 个月 表 16:Pembrolizumab 在胃癌的主要研究结果研究给药方案受试者特征 (n) ORR mpfs( 月 ) mos( 月 ) Keynote-059 pembro(200 mg,q3w) 55%PD-L1 阳性, 经历过 2 线以上系统治疗 (259) 12% 2 6 (Cohort 1) pembro(200 mg,q3w) 其中 : PD-L1 CPS 1%(143) 13.3% 6 个月 20% 6 个月 50% Keynote-059 (Cohort 2) pembro(200 mg,q3w)+soc( 含铂 ) 64%PD-L1 阳性, 未经过系统治疗 (25) 60% Keynote-059 pembro(200 mg,q3w) PD-L1 CPS 1%, 未接受 26% 3 NE 19 / 35

20 (Cohort 3) 系统治疗 (31) 66%PD-L1 CPS 1%,1 pembro(200 mg,q3w) 11.1% 线治疗进展 (296) Keynote %PD-L1 CPS 1%, 线 Paclitaxel 12.5% 治疗进展 (296) PD-L1+, 前期治疗不限, 4 (24%) Keynote-012 亚洲 (17) Pembro(10mg/kg,Q2W) (gastric cancer cohort) PD-L1+, 前期治疗不限, 4(21%) 1.8 NR 非亚洲 (19) 数据来源 :ASCO ESMO 广发证券发展研究中心而在肿瘤组织 PD-L1 CPS 1% 的亚组中, 无论是无进展生存还是总体生存时间均未从 Pembrolizumab 单药治疗中获益, 但是从生存曲线可以看出,Pembrolizumab 单药组与紫杉醇组出现了明显的交叉, 后期 Pembrolizumab 单药治疗患者仍然能从治疗中获益, 这可能与免疫治疗响应时间较长有关 图 17:PD-L1 CPS 1% 患者无进展生存 K-M 曲线 图 18:PD-L1 CPS 1% 患者生存 K-M 曲线 数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心对受试者体能状态分层分析,ECOG 1 分且 PD-L1 CPS 1% 的晚期胃癌患者, Pembrolizumab 单药和紫杉醇治疗相比并未延长患者的生存时间, 两组生存曲线亦出现交叉 ; 而体能状态更好的 ECOG 0 分且 PD-L1 CPS 1% 的患者,Pembrolizumab 单药治疗相对于紫杉醇能够延长患者的总生存时间 [HR 0.69(0.49,0.97)] 患者的体能状态或许是影响晚期胃癌患者能否从 PD-1 单抗抑制剂中获益的重要影响因素 20 / 35

21 图 19:CPS 1% 且 ECOGPS=1 患者的 OS 曲线 图 20:CPS 1% 且 ECOG PS=0 患者的 OS 曲线 数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心 JAVELIN Gastric 300 研究折戟,avelumab 晚期无缘晚期胃癌三线治疗 2017 年 11 月, 辉瑞宣布 JAVELIN Gastric 300 研究未达到主要终点, 这也是第一个免疫检查点抑制剂对照化疗三线治疗晚期胃癌的 III 期研究 该研究针对经历过 2 线治疗进展的晚期胃癌患者, 并且不考虑患者肿瘤组织 PD-L1 的表达水平 ( 其中 185 例 avelumab 治疗组中可检测的有 46 例患者 PD-L1 TC 1%, 化疗组 186 例患者中有 39 例 PD-L1 TC 1%), 无论是无进展生存时间还是总生存时间,avelumab 单药治疗相较于化疗均无明天改善 图 21:JAVELIN Gastric 300 无进展生存 K-M 曲线 图 22:JAVELIN Gastric 300 患者生存曲线 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心总体而言, 对于非 MSI-H/dMMR 的晚期胃癌患者,PD-1/L1 单抗抑制剂的开发仍具有一定难度 临床开发中除了联合现有的标准治疗 (SoC), 可能还需要更多新的尝试, 这也给新药开发留下更多的机会 ; 同时, 在临床研究方案设计中, 需要探索更能反应 PD-1/L1 单抗抑制剂治疗效果的生物标记物 以 BMS 和 MSD 为首的头部企业在胃癌领域布局力度较大, 两者均布局了晚期胃癌的一线和二线治疗 (III 期 ), 以及早期胃癌的术后辅助和术前新辅助治疗 (III 期 ) 在研究方案上, 辅助治疗 / 新辅助治疗均是在现有化疗方案上添加 PD-1 单抗抑制剂, 两者在联合的化疗方案的选择上有所差异 在一线治疗上,BMS 和 MSD 的布局有所不同, 首先是适应症的选择上,BMS 开展的两项 III 期和一项 II 期均针对 HER2 阴性的晚期胃癌,MSD 则针对 HER2 阴性和阳性晚期胃癌各开展了一项 III 期研究 在一线用药方案上,BMS 则是吸取了其在非小细胞肺癌领域的教训, 在晚期胃癌一线上, 既保留了较为稳健的联合现有标准化疗的方案, 也创新性地尝试 IO+IO 的方案, 同时还在 21 / 35

22 探索新的方案, 譬如抗 LAG-3 单抗 Relatlimab 等 ;MSD 则依然是沿用其稳健的策略, 即 IO 联合 SoC 的方案 表 17: 外企 PD-1/L1 单抗抑制剂在胃癌领域的布局 其余厂家如罗氏和阿斯利康在胃癌领域进展较慢, 在临床方案上也在探索更多 的可能性 罗氏引入其 mek 抑制剂 Cobimetinib 趋化因子 CXCR4 拮抗剂 (BL-8040) 等 ; 阿斯利康则探索联合 PARP 抑制剂 Olaparib 抗 CTLA-4 单抗 tremelimumab 等 研究发起适应症筛选治疗线临床预计入组方案简介主要终点 BMS/Ono MSD Roche AZ/ MedImmune 胃癌 ( 手术切除 R0) 术后辅助 III 胃癌 胃食管交界腺癌 ( 局部晚期 / 转移,HER2-) 1 III 总 700 人, 中国 112 人总 1266 人, 中国 203 人 预计完成 Nivo+SoC(S-1 or CapeOX ) vs SoC RFS Nivo+Ipi/XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX vs OS,PFS 胃癌 ( 局部晚期 / 复发,HER2-) 1 II/III 680 Nivo+SOX/CapeOX vs SOX/ CapeOX PFS,OS 胃癌 胃食管交界腺癌 ( 局部晚期 / 转移,HER2-) 1 II Relatlimab+XELOX/ FOLFOX/SOX; 2.Nivo+XELOX /FOLFOX/SOX ORR 胃癌 ( 局部晚期 / 转移,HER2-) 末线 II 300 Nivo+ Ipi/Relatlimab/Linrodostat ORR/DOR/PFS 胃癌 胃食管交界腺癌 ( 局部晚期 复发 转移 ) 胃癌 2 III 胃癌 胃食管交界癌 ( 局部晚期 / 转移,PD-L1+) 胃癌 胃食管交界癌 (HER2+, 局部晚期 / 转移 ) 胃癌 胃食管交界癌 ( 晚期 / 复发,PD-L1 阳性,HER2-) 胃癌 胃食管交界腺癌 胃癌 胃食管交界癌 ( 晚期 / 复发,PD-L1 阳性,HER2-) 胃癌 胃食管交界癌 ( 局部晚期 / 转移 ) 2 II 610 总体待定, 中国待定 试验组 :1.relatlimab + nivo + paclitaxel; 2.nivo + paclitaxel;3.relatlimab+ nivo; 4.relatlimab + nivo ; 对照组 : 1.SoC(ramucirumab + paclitaxel) ; 2.nivo pembro vs Paclitaxel ORR PFS,OS 主动暂停 2 III 360 pembro vs Paclitaxel PFS,OS III III 764 新辅助 / 术后辅助 III 860 pembro+trastuzumab+fp/capox(glo bal Cohort) or SOX(Japan cohort) Vs Placebo +Trastuzumab + Chemotherapy 1.pembro;2.Pembro+cisplatin+5-FU vs Placebo + cisplatin + 5-FU 试验组 :1.Pembro+ 含铂化疗 ; 2.Pembro+FLOT; 对照组 :1.Placebo+ 含铂化疗 ;2.Placebo+FLOT PFS,OS PFS,OS OS EFS pathcr II 90 pembro+oxaliplatin/ cisplatin+ts-1 ORR /2 Ib/II 357 一线试验组 : 1.mFOLFOX6 + Atezo + Cobi ; 2.Atezo + mfolfox6 序贯 Atezo + Cobi;3.mFOLFOX6 + Atezo; 4.Atezo + Cobi; 二线试验组 1.Atezo + PEGPH20 ; 2.Atezo+BL-8040 ; 3.Atezo+Linagliptin ; 一线对照组 : mfolfox6 ; 二线对照组 : Ramucirumab + Paclitaxel ORR,AEs 胃癌 ( 转移 / 复发 ) 末线 I/II 288 Olaparib+Durva ORR,DCR,AEs 胃癌 胃食管交界腺癌 ( 转移 / 复发 ) 末线 I/II 114 Durva+tremeli 数据来源 :clinicaltrials.gov CDE 广发证券发展研究中心 (SoC: 标准治疗 ) AEs, ORR, 6 个月 PFS 国内企业中百济神州开展了一项国际多中心 III 期一线治疗胃癌的研究, 用药方案上选择联合现有标准治疗 ( 卡培他滨 + 奥沙利铂或顺铂 + 氟尿嘧啶 ); 信达生物开展了一项 III 期研究, 方案与百济神州类似, 即联合卡培他滨 + 奥沙利铂化疗方案 恒瑞医药进展最快的是一项 II 期一线的研究, 试验方案相对独特, 试验组一选择的是卡瑞利珠联合标准化疗 (CapeOX), 而后序贯卡瑞利珠联合阿帕替尼 ; 试验组二则是卡瑞利珠联合阿帕替尼 在一项 Ia 研究中, 卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗 24 晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者 (3 线 ), 其中 22 例受试者可评估 ( 阿帕替尼 250mg 组 20 例, 22 / 35

23 500mg 组 2 例 ), 在阿帕替尼 250mg 组的 20 例受试者中, 达到客观缓解有 4 例 (20%), 16 例疾病控制 (80%), 中位无进展生存时间 3 个月,Ia 期的有效性相对突出 II 期研究 的方案则进一步优化, 并且通过卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的联合, 实现企业商业上 的协同效应 表 18: 国产主要 PD-1/L1 单抗抑制剂在胃癌领域的布局 研究发起者适应症筛选治疗线临床预计入组方案简介主要终点预计完成 百济神州 信达生物 恒瑞医药 思路迪 / 康宁杰瑞 胃癌 胃食管交界癌 ( 腺癌, 局部晚期不可手术 / 转移 ) 胃癌 胃食管交界癌 ( 腺癌, 不可手术局部晚期 / 复发 / 转移,HER2 阴性 ) 胃癌或胃食管交界处癌 ( 无法手术局部晚期 / 转移,HER2 阴性 ) 胃癌或胃食管交界处癌 ( 无法手术局部晚期 / 转移,HER2 阴性 ) 1 III 总 720 人, 中国 350 人 BGB-A317+SoC(CapeOX 或 CF) vs SoC PFS,OS 2022Q3 1 III 650 IBI308+XELOX vs XELOX OS 2020Q4 1 II 实际入组 67 人 1 II 约 15 人 KN035+FOLFOX 1. 卡瑞利珠 +SoC(CapeOX) 序贯卡瑞利珠 + 阿帕替尼 ;2. 卡瑞利珠 + 阿帕替尼 ORR 安全性和耐受性 2019Q3 2019Q2 翰中生物胃, 胃食管交界腺癌 ( 局部晚期 / 转移 ) 1 II 15 HX008+SoC(CapeOX) AEs/SAEs 2019Q4 翰中生物胃癌 ( 局部晚期 / 转移,dMMR/MSI-H) 2 II 123~138 HX008 单药 ORR 2020Q1 数据来源 :clinicaltrials.gov CDE 广发证券发展研究中心 (SoC: 标准治疗 ) PD-1/L1 单抗抑制剂在非 MSI-H/dMMR 的晚期胃癌领域的探索较为缓慢, 这与胃 癌自身的生物学和病理学特征有关 但是, 从早期的数据来看, 仍然有部分患者能 够从 PD-1 抑制剂治疗中获益, 因此在临床研究中, 需要更多探索和尝试不同的临床 方案, 伴随的不确定性也会增加, 一旦取得突破, 将会拥有很大的市场竞争力 结直肠癌仍需突破非 MSI-H/dMMR 的患者微卫星是一种短串联重复 DNA 序列, 以 1-6 个核苷酸为单位重复 次, 由于这种结构特点, 其在 DNA 复制中极不稳定, 在正常细胞中完整的 DNA 错配修复系统可以快速修正复制中的错误, 从而保持微卫星序列的稳定 微卫星状态通常有三种 : 微卫星稳定 (MSS) 微卫星不稳定性低状态(MSI-L) 微卫星不稳定性高(MSI-H); 在部分肿瘤组织中, 由于错配修复基因或蛋白异常, 导致微卫星不稳定,MSI-H 状态通常伴随 DNA 错配修复缺陷 在结直肠癌中, 大约有 5% 左右的患者为 MSI-H/dMMR, 这类患者对某些化疗药物如氟尿嘧啶和顺铂原发性耐药 PD-1 单抗抑制剂 nivolumab 和 pembrolizumab 已在这种类型的结直肠癌中取得很好的疗效 表 19:PD-1 单抗抑制剂在结直肠癌治疗领域的适应症获批情况治疗方案时间国家 / 地区适应症研究 Nivo 美国 dmmr/msi-h 转移型结直肠癌(2 线及以上 ) Checkmate 142 Nivo+Ipi 美国 dmmr/msi-h 转移型结直肠癌(2 线及以上 ) Checkmate 142 dmmr/msi-h 转移型结直肠癌(2 线及以上 )( 因研究非对照 Nivo 欧洲 Checkmate 142 以及样本有限撤回申请 ) Pembro 美国 dmmr/msi-h 转移型结直肠癌(2 线及以上 ) keynote 016 等数据来源 :FDA EMA 广发证券发展研究中心(dMMR: 错配修复 ( mismatch repair, MMR) 缺陷,MSI-H: 高微卫星不稳定性 ) Pembrolizumab 凭借五项早期研究获得 FDA 批准治疗 dmmr/msi-h 实体瘤 (2 线及以上 ) 五项研究共 149 例 dmmr/msi-h 受试者, 其中以结直肠癌居多, 其次是 子宫内膜癌和其他胃肠道肿瘤 在复发 / 转移 dmmr/msi-h 结直肠癌患者中,Pembrolizumab 单药取得了很好的 23 / 35

24 疗效,3 线及以上 Pembrolizumab 的治疗客观缓解率在 25% 以上 ; 并且相对于 DNA 错配修复正常的结直肠癌患者,dMMR 的患者更能从 Pembrolizumab 单药治疗中获 益 表 20:Pembrolizumab 在复发 / 转移结直肠癌主要研究结果 研究用药方案受试者特征 (n) ORR Keynote 028 Pembro (10mg/kg,Q2W) 23 例结直肠腺癌,1 例 MSI-H, 经历 2 线及以上系统治疗 dmmr, 经历 2 线及以上系统治疗 (11 例 ) pmmr, 经历 2 线及以上系统治疗 (21 例 ) (MSI-H, 经历过 2 线 ( 中位 ) 系统治疗 (61 例 ) (MSI-H, 经历过 1 线 ( 中位 ) 系统治疗 (63 例 ) 1 例 (MSI-H) mpfs ( 月 ) HR for PFS mos ( 月 ) HR for OS NA -- NA -- NR;20 周 40% NR Pembro PFS 78% 0.10 Keynote 016 (10mg/kg,Q2W) 2.2 (0.03,0.37) (1.4,2.8) (3.0,NE) Keynote164 pembro NR( 中位随 26.20% -- NR (Cohort A) (200mg,Q3W) 访 7.4 个月 ) Keynote164 Pembro 32% 4.1(2.1-NR) -- NR -- (Cohort B) (200mg,Q3W) 数据来源 :ASCO ESMO GI 广发证券发展研究中心(pMMR:DNA 错配修复正常 ) 0.22 (0.05,1.00) Nivolumab 在 dmmr/msi-h 结直肠癌领可能更具优势, Nivolumab 联合 Ipilimumab 一线治疗疗效显著 Checkmate 142 是 BMS 开展的针对 dmmr/msi-h 结直肠癌的多队列 II 期研究, 该研究共三个队列 :2 线及以上 Nivolumab 单药 2 线及以上 nivolumab 联合 Ipilimumab 方案 1 线 nivolumab 联合 Ipilimumab 方案 图 23:Checkmate 142 研究方案设计 数据来源 :clinicaltrials.gov ESMO 广发证券发展研究中心 Nivolumab 单药治疗下, 客观缓解率高达 32%, 中位无进展生存期可达 14.3 个月, 12 个月生存率高达 73%, 中位总生存时间 18 个月以上 表 21:Nivolumab 在 dmmr/msi-h 结直肠癌领主要研究结果研究用药方案受试者主要特征 ORR mpfs( 月 ) mos( 月 ) Checkmate 142( 单药 ) nivo(3mg/kg,q2w ) 53 例 dmmr/msi-h,14 例非 MSI-H, 7 例未检测 ;30% 经历过 2 线系统治疗, 54% 经历过 3 线及以上系统治疗 ) 32% 14.3 (4.30 NE) ;12 个月 50% NR(18.0 NE); 12 个月 73% nivo(3mg/kg,q3w )+Ipi( 84 例 dmmr/msi-h,76% PD-L1< 1%, Checkmate 1mg/kg,Q3W)(4 个周期 26% 为 BRAF/KRAS 野生型,32% 有过 142( 联用 ) 后 nivo(3mg/kg,q2w) 维 Lynch syndrome;42% 经历 3 线及以上 持 ) 系统治疗 数据来源 :ASCO ESMO GI 广发证券发展研究中心 24 / 35 55% NR 9 个月 88%

25 从 K-M 曲线可以看出, 即使是三线以上的治疗,dMMR/MSI-H 结直肠癌患者对 Nivolumab 单药治疗的响应非常持久 图 24:Checkmate 142( 单药 )PFS 曲线 图 25:Checkmate 142( 单药 )OS 曲线 数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心 数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心 Checkmate 142 研究的第二个队列采用 IO+IO 联合使用的用药方案, Nivolumab(3mg/kg,Q3W ) 联合低剂量 Ipilimumab(1mg/kg,Q3W) 治疗 4 个周期后改 为 Nivolumab(3mg/kg,Q2W) 维持治疗 84 例 dmmr/msi-h 结直肠癌,42% 经历了 3 线及以上系统治疗, 在纳入该研究后, 所有受试者随访 6 个月以上, 整体客观缓解率 高达 55%, 中位无进展生存期未达到 ; 不同分子亚型的分层分析发现, 不论是 PD-L1 高表达抑或低表达, 该联合方案均有很高的客观缓解率和疾病控制率 (DCR), 同时 不同 BRAF/KRAS 突变状态的患者也很高的缓解和控制 表 22:Checkmate 142( 联用 ) 研究不同分子亚型结直肠癌 ORR 和 DCR(2+ 线 ) 亚组指标 亚型 (n) ORR DCR PD-L1 1%(16) 9 (56%) 12 (75%) PD-L1 PD-L1<1%(50) 27 (54%) 39 (78%) PD-L1 未知 (18) 10 (56%) 15 (83%) BRAF 突变 (21) 10 (48%) 16 (76%) BRAF/KRAS KRAS 突变 (30) 19 (63%) 26 (87%) BRAF/KRAS 野生型 (22) 13 (59%) 17 (77%) 未知 (11) 4 (36%) 7 (64%) 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心 2018 年 ESMO 会议披露的 Checkmate 142 研究队列 3 的 45 例受试者数据,45 例 受试中,BRAF 突变 17 人,KRAS 突变 10 人,BRAF/KRAS 双野生 13 人, 5 人未知突 变状态 有效性结果客观缓解率 60%, 其中 3 例完全缓解, 疾病控制率 84% Nivolumab 联合 Ipilimumab 一线治疗晚期 dmmr/msi-h 结直肠癌疗效显著 25 / 35

26 图 26:Checkmate 142( 联用 ) 治疗 dmmr/msi-h 结直肠癌结果 (1 线 ) 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心 MODUL 和 IMblaze370 研究失败, 非 dmmr/msi-h 结直肠癌任重道远 MODUL 是一项大型 II 期研究, 其中队列 2 探索在氟嘧啶联合贝伐珠单抗的基础上添加 Atezolizumab 用于转移型结直肠癌一线治疗后的维持治疗, 受试者不经过 biomarker 筛选 图 27:MODUL 研究设计 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心 2018 年 ESMO 大会更新的队列 2 数据显示, 氟嘧啶 (FP) 联合贝伐珠单抗基础上添加 Atezolizumab 作为转移型结直肠癌一线治疗后维持治疗, 对患者无进展生存时间和总生存时间并无延长 图 28:MODUL 研究队列 2 PFS 曲线 ( 中位随访 18.7 个月 ) 图 29:MODUL 研究队列 2 OS 曲线 ( 中位随访 18.7 个月 ) 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心 26 / 35 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心

27 IMblaze370 是 Roche 开展一项 III 期临床,Atezolizumab 单药或者联合 MEK1/MEK2 抑制剂 Cobimetinib 对照瑞戈非尼三线治疗 MSS 结直肠癌, 整个研究纳入的 MSI-H 结直肠癌患者数不超过 5%( 接近真实世界水平 ) 图 30:IMblaze370 研究设计 表 23:IMblaze370 研究结果 用药方案 Atezo(840mg,Q2W)+Cobimetinib (60mg,21/7days) 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心 研究共纳入 363 例转移结直肠癌患者,26% 的患者经历过 3 线以上系统治疗,91.7% 为 MSS 或 MSI-L,54.3% 携带 RAS 突变 ;Atezolizumab 联合 Cobimetinib 组纳入 183 例,Atezolizumab 单药组和瑞戈非尼组分别纳入 90 例 最后结果显示, 相对于瑞戈 非尼,Atezolizumab 单药或联合 Cobimetinib 治疗并不能延长患者总生存期 受试 者 (n) % Atezo(1200mg,Q3W) % 瑞戈非尼 (60mg,21/7days) % 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心 ( # 相对瑞戈非尼组 ) ORR mos( 月 ) HR for OS 8.9 (7.00,10.61) 7.1 (6.05,10.05) 8.5 (6.41,10.71) 12 个月 OS 3-4 级 TRAEs 1.00 (0.73,1.38) # 38.50% 45% 1.19 (0.83,1.71) # 27.20% 10% N/A 36.60% 49% 针对非 dmmr/msi-h 结直肠癌, 仍需要更多的探索, 未来可能在新的靶点药物 或新的 biomarker 上会有所突破 国内外企业在该领域仍在不断尝试,MSD 开展的 Pembrolizumab 联合 Vicriviroc(CCR5 受体拮抗剂 ) 联合 Navarixin(CXCR2 受体拮抗 剂 ) 等 ;Roche 开展的 Atezolizumab 联合 Imprime PGG 和贝伐珠单抗 联合 Isatuximab 或者联合 Selicrelumab 和贝伐珠单抗 国内如恒瑞医药开展的卡瑞利珠单抗联合贝 伐珠单抗类似物和 XELOX 方案一线治疗转移 / 复发结直肠癌 肝癌取得早期突破, 头部企业争相布局中国市场 Nivolumab 凭借 Checkmate 040 研究获得 FDA 加速批准其单药二线治疗晚期肝细胞癌, 亚洲患者真实世界仍需进一步提高疗效 Checkmate 040 是 BMS 开展的 nivolumab 单药二线治疗局部晚期无法根治性治疗的肝细胞癌的 I/II 期剂量爬坡和扩展研究, 采用常用的 3+3 方案 27 / 35

28 图 31:Checkmate 040 研究设计 数据来源 :AASLD 广发证券发展研究中心 Checkmate 040 结果显示, 总体 214 例受试者, 客观缓解率 20%, 中位无进展生 存期 4 个月,6 个月生存率 83%,9 个月生存率 74%;3 级及以上治疗相关不良反应发 生率 19% 在 HCV 和 HBV 感染受试者中均有一定的缓解, 虽然 HBV 感染者客观缓解 率仅 14%, 远低于总体或 HCV 感染者 表 24:Checkmate 040 研究结果 总体及分层 (n) ORR CR(n) mpfs( 月 ) mos( 月 ) Child-Pugh A 级 99%(5 分 70%,6 分 29%, NA,6 个月 83%,9 个 20%(15,26) 3 4.0(2.9,5.4) ECOG PS 1 分 36%,0 分 64%(214) 月 74% 未经过索拉非尼治疗或索拉非尼不耐受, 未感 28.6 (16.6,NE),6 个月 23%(13,36) 0 5.4(3.9,8.5) 染 (56,1 线 ) 89%,9 个月 82% 索拉非尼治疗后进展, 未感染 (57,2 线 ) 21%(11,34) 2 4.0(2.6,6.7) 13.2,6 个月 75%,9 个月 63% HCV 感染 (50) 20%(10,34) 0 4.0(2.6,5.7) NA,6 个月 75%,9 个月 63% HBV 感染 (51) 14%(6,26) 1 4.0(1.3,4.1) NA,6 个月 85%,9 个月 81% PD-L1 1%(34) 26%(13,44) PD-L1 <1%(140) 19%(13,26) 数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心 值得注意的是, 在该研究中剂量爬坡和扩展阶段未接收过索拉非尼治疗的受试 者, 中位总生存时间长达 28.6(95%CI16.6,NE) 个月, 这一数值甚至优于 REFLECT 研究中仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的中位总生存时间 13.6 (12.1, 14.9) 个月 ( 非 头对头研究, 不可直接比较 ) 该结果需要更大样本的研究佐证,BMS 也正在开展 III 期研究 CheckMate 459, 头对头对比 Nivolumab 和索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌 28 / 35

29 图 32:Checkmate 040 Nivo 治疗肝癌 OS 曲线 (1L) 图 33:Checkmate 040 Nivo 治疗肝癌 OS 曲线 (2L) 数据来源 :ASCO 广发证券发展研究中心 数据来源 :ASCO 广发证券发展研究中心 由于肝脏解剖学和生理学的特殊性, 使得肝癌患者常并发其他严重症状, 在真实世界中治疗更加复杂在 ESMO2018 年会上披露的另一项 nivolumab 二线治疗亚洲肝细胞癌患者的真实世界数据中,76 例受试者, 客观缓解率仅 7.9%, 疾病控制率 39.5%, 低于 Checkmate 040 研究的有效率 ; 筛选其中肝功能良好即 Child-pugh A 级的 59 例受试者, 其客观缓解率和疾病控制率分别仅 10.2% 和 47.5% 同时, 在 2018 年 AASLD 年会上披露的 Checkmate 040 队列 5 的研究结果,49 例晚期肝细胞癌患者, 肝功能 Child-pugh B 级, 其中 25 例未接受过索拉非尼治疗,24 例接受过索拉非尼治疗 ; 在 nivolumab(240mg,q2w) 治疗之后, 总体客观缓解率 10.2%, 疾病控制率 55.1%, 中位持续缓解时间 9.9 个月, 中位总生存期 7.6 个月 FDA 在 Keynote 224 研究数据基础上批准 Pembrolizumab 单抗二线治疗肝细 胞癌 104 例索拉非尼治疗进展的肝细胞癌患者, 客观缓解率 16.3%, 其中 1 例出现完 全缓解, 疾病控制率 62%, 中位无进展生存期 4.9 个月, 中午总生存期 12.9 月,12 个 月生存率 54% MSD 也进一步在 Keynote 224 基础上开展了 Keynote 240 和 Keynote 394 两项 III 期临床研究, 其中 Keynote 394 主要面向中国患者 ( 约 40 个临床中心有 33 个位于中国 ) 以期进入中国肝细胞癌市场 表 25:Keynote 224 研究结果 受试者基线特征 用药方案 ORR CR DoC mdor( 月 ) mpfs( 月 ) OS( 月 ) 104 例, 索拉非尼治疗进展, 亚洲 病例 14 例 ;ECOG PS 0 分 61% 1 分 39%;Child Pugh A 级 94%, Pembro 16.3% 1% 62% NR B 级 6% ; 21%HBV 感染 (2mg/kg,Q3W) (9.8, 24.9) (1/104) (52,71) (3.1,14.6+ ) (3.4,7.2) (9.7,15.5) 25%HCV 感染 9% 为 HBV/HCV 双感染 数据来源 :The lancet 广发证券发展研究中心 国产 PD-1 单抗抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗晚期肝细胞癌疗效突出, 有望获得 有条件批准 2018 年 ESMO 会议, 卡瑞利珠单抗单药治疗晚期肝细胞癌 ( 二线 ) 数据披 露, 总体客观缓解率 13.8%,6 个月生存率 74.7%( 且变异性低 ),3 级以上治疗相关不 29 / 35

30 良反应发生率 19.4% 对于仅接受过索拉非尼系统治疗的受试者, 客观缓解率更高为 17.9%,6 个月生存率 76.9%; 就现有数据来看, 与 nivolumab 和 pembrolizumab 结果类似, 因尚无受试者基线数据尚不能做更多详细对比分析 按照 FDA 的监管原则, 该结果有望在国内申报并获批晚期肝细胞癌二线治疗适应症 表 26: 卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌 (2L) 初步结果受试者经历过索拉非尼只经历过索拉非总体 Q2W 组 Q3W 组及其他系统治疗尼治疗受试者 (N) 主要终点 ORR 13.8%(9.5,19.1) 11.0%(5.8,18.4) 16.7%(10.2,25.1) 15.9%(10.6,22.6) 17.9%(11.5,26.1) 6 个月 OS 74.7%(68.3,79.9) 76.1%(67.0,83.1) 73.1%(63.7,80.5) 75.8%(68.3,81.8) 76.9%(68.2,83.5) 治疗相关不良反应 (TRAEs, %) 总发生率 90.8% 90.8% 90.7% 91.1% 92.3% 3 级及以上 19.4% 19.3% 19.4% 21.0% 23.9% 严重 TRAEs 9.7% 12.8% 6.5% 9.6% 7.7% 数据来源 :ESMO 广发证券发展研究中心部分一线治疗早期研究疗效显著,PD-1/L1 有望进入晚期肝细胞癌一线治疗除上述 Checkmate 040 部分一线治疗结果外, 多种 PD-1/L1 单抗抑制剂在晚期肝细胞癌一线治疗领域初现疗效 根据 MSD 和卫材的公告,Keynote 524 研究早期结果显示 Pembrolizumab 联合仑伐替尼一线治疗 30 例晚期肝细胞癌患者 (BCLC B( 不适合局部治疗 ) 和 C, Child-Pugh A 级, ECOG PS 0 或 1), 含未确认的科幻缓解率为 42.3% ( ), 初次缓解 4 周后确认的客观缓解率为 26.9%,4 例因为治疗急性毒副反应中断治疗 在 2018 年 ESMO 会议上, 披露了 atezolizumab 联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌患者随访 18 周以上的结果,68 例受试者, 研究者评估客观缓解率 34%(HBV 感染组客观缓解率低于 HCV 感染组 ), 疾病控制率 78%, 中位生存期 14.9(8.1, NE) 个月 ;3 级及以上治疗相关不良反应发生率 25% 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌早期剂量爬坡研究 ( 阿帕替尼 125mg\250mg 和 500mg) 亦取得突出结果, 该研究结果在 2018 年 ASCO 会议披露后续发表在 Clinical Cancer Research 18 例晚期肝细胞癌患者, 全部感染 HBV, ECOG PS 0 分 10 例 (55.6%),13 例 (72.2%) 伴肝硬化,Child-Pugh A 级 13 例 B 级 5 例 ; 全部入组的受试者中确认的客观缓解病例 8 例 (44.4%), 均为部分缓解 ; 在纳入评价的 16 例肝细胞癌受试者中, 客观缓解病例 8 例 (50%), 疾病控制率 93.8%,6 个月无进展生存率 45.4%,9 个月无进展生存率 37.8%(RECIST 1.1) 国内外 PD-1/L1 单抗抑制剂主要厂商均在布局肝细胞癌一线 二线治疗, 部分企业大力布局肝癌术后辅助或经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 后辅助治疗外资企业 MSD BMS Roche 和阿斯利康以及国产厂商恒瑞医药 百济神州在一线治疗均有布局, 术后辅助治疗领域仅 BMS 和君实生物开展一项 III 期研究, 阿斯利康则选择经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 后辅助治疗领域 ; 从国内市场来看, 外资企业均在国内市场有所布局 30 / 35

31 表 27:PD-1/L1 单抗抑制剂主要企业在肝细胞癌治疗领域的布局 研究发起 MSD BMS AZ Roche 恒瑞 恒瑞 /LSK 百济 受试者治疗线临床预计入组方案简介主要终点预计完成 HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) 手术切除或消融术后, 具有高复发风险 HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) 局部治疗患者 (TACE) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) HCC,BCLC C,BCLC B( 不适合局部治疗 ) 2 III 408 Pembro+BSC vs BSC PFS,OS 2019Q1 2 III 1 III 术后辅助 III 1 III 局部治疗后辅助 III 1 III 1 III 2 II/III -- 总体 450, 中国待定 总体 750, 中国待定 总体 530, 中国待定 总体 1000 人, 中国例数待定 总体 600, 中国待定 总体 1200, 中国待定 总体 480, 中国待定 1 III 国内 448 人 1 III 2 II 1 III 总体 510 人, 中国约 350 人 总体 228 人, 中国 140 人 总体 660 人, 中国 384 人 Pembro+ BSCvs BSC OS 2019Q4 lenvatinib+pembro vs lenvatib PFS,OS 2022Q2 Nivo vs 安慰剂 RFS 2022Q2 Nivo vs 索拉非尼 OS 2019Q2 TACE+Durva 或 TACE+Durva+ Bevacizumab vs TACE+ 安慰剂 1.Durva 或 Durva+Treme vs 索拉非尼 Atezo+ Bevacizumab vs 索拉非尼 1. 卡瑞利珠 (3mg/kg,Q2W);2. 卡瑞利珠 (3mg/kg,Q3W) 卡瑞利珠 +FOLFOX4 vs FOLFOX4 或 sorafenib PFS OS OS,PFS ORR,6 月 OS OS 2021Q1 2020Q1 2021Q2 已完成 2021Q1 卡瑞利珠 + 阿帕替尼 vs 索拉非尼 OS PFS 2021Q2 替雷利珠单臂 ORR 2021Q1 替雷利珠 vs 索拉非尼 OS 2022Q2 R0 切除,Child Puch A 君实术后辅助 III 国内 402 人特瑞普利 vs 安慰剂 RFS 2022Q2 级, 具备高危复发因素数据来源 :clinicaltrials.gov CDE 广发证券发展研究中心(TACE: 经导管动脉化疗栓塞术 ) 由于肝细胞癌的特殊性, 新的治疗方案能否比现有标准治疗使患者更收益, 其 研究难度非常大 PD-1/L1 单抗抑制剂在肝细胞癌领域的研究用药方案上, 晚期二线 用药均为 PD-1/L1 单抗抑制剂单药,PD-1 单抗抑制剂已有足够的数据证明部分患者 可从中获益,PD-L1 单抗抑制剂仍有待进一步探索 表 28: 主要 PD-1/L1 单抗抑制剂一线治疗晚期肝细胞癌早期研究结果 研究方案 Pembro+lenva Atezo+bev Nivo 卡瑞 + 阿帕 样本 (n) 30 ORR 生存时间 毒副作用 42.3% ( 含未确认 ) mpfs 9.7 (5.55-NE) 月 4 例患者因不良反 应中断治疗 68(HBV+33 例, HCV+22 例 ) 34%( 其中 HBV+ 为 11/33(33%) mpfs 14.9 (8.1, NE) 月 3-4 级 TRAEs 25%, 高血压 12% 56 (HBV - HCV - ) 16( 均为 HBV+) 23% 50% mpfs 5.4(3.9,8.5) 月, mos 28.6(16.6,NE) 月,6 个月 OS 89%,9 个月 OS 82% 3-4 级 TRAEs 25%, 脂肪酶升 高 13% mpfs 5.8 (2.6,NR),6 个月 PFS 45.4%,9 个月 PFS 37.8% 3-4 级 TRAEs60.6%( 含胃癌 和胃食管结合部癌症患者 ) 评价标准 mrecist RECIST v1.1 RECIST v1.1 RECIST v1.1 数据来源 :clinicaltrials.gov CDE 广发证券发展研究中心 (RECIST :Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST v1.1 较 mrecist 评估缓解率更保守 ) 晚期肝癌一线治疗研究的用药方案差异较大, 而这或将成为影响 PD-1/L1 单抗 抑制剂在国内市场较大的因素之一 MSD 采用 Pembrolizumab 联合 lenvatinib 与 31 / 35

32 lenvatinib 头对头研究, 主要终点为 PFS 和 OS 早期研究 Keynote 524 研究中, pembrolizumab 联合仑伐替尼治疗 30 例晚期肝细胞癌患者, 基于 mrecist 确认的客观缓解率为 42.3%( 含 unconfirmed) 该联合用药方案获得优效结果仍存在比较大的风险 BMS 开展的一线 III 期研究为 nivolumab 单药对照索拉非尼, 在早期研究中显示出很好的有效性和安全性, 但是早期研究披露 56 例受试者均为 HBV 和 HCV 阴性, 在其大型 III 研究中, 尤其是包含更多中国 HBV 导致的肝细胞癌患者, 最后的有效性数据较早期数据必然有所折扣, 可以明确的是部分患者能明显获益 ; 与 BMS 方案类似的百济神州也会面临同样的情景 Roche 开展的一线 III 期研究采用其早期的研究方案, 即 Atezolizumab 联合贝伐珠单抗对照索拉非尼, 早期数据显示很好的有效性还是安全性, 并且在不同肝炎病毒感染背景的患者中客观缓解率均较高,III 研究最后大概率出现优效结果 恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对照索拉非尼的早期研究也取得很好的有效性结果, 尤其出彩的是其纳入研究和评价的患者均携带 HBV,HBV 感染者在其他 PD-1/L1 单抗抑制剂研究中均表现比总体更低的客观缓解率和更短的生存时间, 卡瑞利珠联合阿帕替尼或将成为 HBV 型肝癌患者治疗的最佳方案 阿斯利康则是单药和 IO+IO 两手准备, 单药为 PD-L1 单抗抑制剂 Durvalumab, 联合方案为 Durvalumab 联合 CTLA-4 单抗抑制剂 Tremelimumab, 参照 BMS 的策略, 该方案获得优效结果的风险比较高 表 29:REFLECT 研究结果 ( 仑伐替尼 vs 索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌 ) ORR ORR 用药 (n) mos( 月 ) mpfs( 月 ) (mrecist) (RECIST1.1) 仑伐替尼 13.6(12.1,14.9) 7.3(5.6,7.5) 41% 19% (478) 索拉非尼 12.3(10.4,13.9) 3.6(3.6,3.9) 12% 7% (476) HR(95%CI) 0.92(0.79,1.06) 0.65(0.56,0.77) 数据来源 :FDA 广发证券发展研究中心除了晚期无法局部治疗的肝细胞癌一线和二线治疗, 部分企业还布局肝细胞癌术后辅助治疗和局部动脉栓塞化疗辅助治疗 BMS 和国内君实生物各开展了一项针对完整切除术后高复发风险患者的 III 期研究 ; 肝细胞癌多年以来尚未有较好的术后辅助治疗方案, 该研究在周期耗时较长, 也具备较高的风险 阿斯利康开展了一项局部动脉栓塞化疗的辅助治疗 III 期研究, 该策略与其在非常小细胞肺癌的 PACIFIC 研究类似, 在用药方案上除了 Durvalumab 单药还有 Durvalumab 联合 Tremelimumab 方案, 双 IO 药物的联用可能更多处于商业上的考量 具有中国特色的消化系统肿瘤, 市场空间接近 200 亿 元 根据 FDA 批准的 NSCLC 治疗适应症和可能进入的早期治疗领域, 具体假设如下 : 32 / 35

33 1) 以 2015 年国家癌症中心调查统计预测的国内新发病例数准, 年发病数量增长率 为 1.5%; 2) PD-1/L1 单抗抑制剂在肝细胞癌 食管癌和胃癌领域在 2030 年前的最高渗透率分 别为 15% 20% 30%; 3) 结直肠癌则以 MSI-H/dMMR 为主, 占比约 5%, 在 2030 年前的最高渗透率为 35%; 4) 2018 年开始人均每月用药费用 1 万元, 到 2026 年每年平均降价 3%;2026 年及之 后每年平均降价 5%; 5) 人均用药时长 ( 月 ): 根据已有研究披露的平均治疗时长 结合各癌种现有标准治 疗用药周期分别进行假设 ; 基于以上假设, 我们测算 PD-1/L1 单抗抑制剂在国内消化系统主要癌症食管癌 肝细胞癌 胃癌和结直肠癌的市场规模到 2025 年为 96.7 亿元,2030 年为 193 亿元 ; 总体用药最高渗透率为 22.3% 表 30:PD-1/L1 单抗抑制剂在国内消化系统主要癌种治疗领域市场规模预测 2015 年 2016 年 2017 年 2018 年 2019 年 2020 年 2021 年 2022 年 2023 年 2024 年 2025 年 2026 年 2027 年 2028 年 2029 年 2030 年 销售收入合计 ( 万元 ) 0 48, , , , , , ,348 1,323,173 1,676,692 1,844,228 1,940,304 1,908,357 用药患者数合计 ( 千人 ) 发病人数 ( 合计, 千人 ) 1, , , , , , , , , , , , , 总体渗透率 0.00% 0.51% 1.16% 1.67% 2.63% 5.12% 7.50% 9.93% 14.15% 18.36% 20.48% 22.03% 22.03% 肝癌发病数 ( 千人 ) 渗透率 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.5% 1.5% 2.0% 1.5% 5.0% 7.0% 9.0% 11.0% 13.0% 15.0% 15.0% 15.0% 人均月治疗费用 ( 万元 ) 人均用药时长 ( 月 ) 销售收入 ( 万元 ) 0 17,058 51,390 68,810 51, , , , , , , , ,074 用药人数 0 2,463 7,500 10,149 7,726 26,140 37,145 48,475 60,135 72,135 84,481 85,749 87,035 胃癌发病数 ( 千人 ) 渗透率 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.5% 1.0% 1.5% 3.0% 5.0% 7.5% 10.0% 15.0% 20.0% 20.0% 20.0% 20.0% 人均月治疗费用 ( 万元 ) 人均用药时长 ( 月 ) 销售收入 ( 万元 ) 0 17,828 35,808 53, , , , , , , , , ,204 用药人数 0 3,604 7,316 11,138 22,611 38,250 58,236 78, , , , , ,807 食管癌发病数 ( 千人 ) 死亡数 ( 千人 ) 渗透率 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.5% 1.0% 1.5% 3.0% 5.0% 7.5% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% 30.0% 30.0% 人均月治疗费用 ( 万元 ) 人均用药时长 ( 月 ) 销售收入 ( 万元 ) 0 12,546 25,199 37,959 76, , , , , , , , ,626 用药人数 0 2,536 5,148 7,838 15,912 26,918 40,982 55,462 84, , , , ,246 结直肠癌发病数 ( 千人 ) 死亡数 ( 千人 ) MSI-H/Dmmr 渗透率 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.5% 1.0% 2.0% 4.0% 8.0% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% 30.0% 35.0% 35.0% 人均月治疗费用 ( 万元 ) 人均用药时长 ( 月 ) 销售收入 ( 万元 ) ,260 2,531 5,083 10,208 12,815 19,303 25,314 31,121 36,731 42,147 41,453 用药人数 ,061 2,153 2,732 4,160 5,629 7,142 8,699 10,301 10,456 数据来源 :NCCR FDA 广发证券发展研究中心 风险提示 PD-1/L1 单抗抑制剂治疗消化系统肿瘤目前仍然在探索之中, 虽然早期数据显示 PD-1/L1 单抗抑制剂在消化系统肿瘤具有比现有治疗方案有更优效的治疗结果, 但是临床研究仍然具有一定风险 其次, 消化系统肿瘤在国内具有一定的区域流行特征, 产品上市后的可及性可能低于预期 33 / 35

34 广发医药行业研究小组 罗佳荣 : 首席分析师, 上海财经大学管理学硕士,2016 年进入广发证券发展研究中心 吴文华 : 资深分析师, 华东师范大学金融硕士,2014 年进入广发证券发展研究中心 孙辰阳 : 资深分析师, 北京大学金融信息工程硕士,2017 年进入广发证券发展研究中心 广发证券 行业投资评级说明 买入 : 预期未来 12 个月内, 股价表现强于大盘 10% 以上 持有 : 预期未来 12 个月内, 股价相对大盘的变动幅度介于 -10%~+10% 卖出 : 预期未来 12 个月内, 股价表现弱于大盘 10% 以上 广发证券 公司投资评级说明 买入 : 预期未来 12 个月内, 股价表现强于大盘 15% 以上 增持 : 预期未来 12 个月内, 股价表现强于大盘 5%-15% 持有 : 预期未来 12 个月内, 股价相对大盘的变动幅度介于 -5%~+5% 卖出 : 预期未来 12 个月内, 股价表现弱于大盘 5% 以上 联系我们广州市深圳市北京市上海市香港 地址 广州市天河北路 183 号大都会广场 5 楼 深圳市福田区益田路 6001 号太平金融大厦 31 层 北京市西城区月坛北街 2 号月坛大厦 18 层 上海市浦东新区世纪大道 8 号国金中心一期 16 楼 香港中环干诺道中 111 号永安中心 14 楼 室 邮政编码 客服邮箱 gfyf@gf.com.cn 法律主体声明 本报告由广发证券股份有限公司或其关联机构制作, 广发证券股份有限公司及其关联机构以下统称为 广发证券 本报告的分销依据不同国家 地区的法律 法规和监管要求由广发证券于该国家或地区的具有相关合法合规经营资质的子公司 / 经营机构完成 广发证券股份有限公司具备中国证监会批复的证券投资咨询业务资格, 接受中国证监会监管, 负责本报告于中国 ( 港澳台地区除外 ) 的分销 广发证券 ( 香港 ) 经纪有限公司具备香港证监会批复的就证券提供意见 (4 号牌照 ) 的牌照, 接受香港证监会监管, 负责本报告于中国香港地区的分销 本报告署名研究人员所持中国证券业协会注册分析师资质信息和香港证监会批复的牌照信息已于署名研究人员姓名处披露 重要声明 广发证券股份有限公司及其关联机构可能与本报告中提及的公司寻求或正在建立业务关系, 因此, 投资者应当考虑广发证券股份有限公司及其关联机构因可能存在的潜在利益冲突而对本报告的独立性产生影响 投资者不应仅依据本报告内容作出任何投资决策 本报告署名研究人员 联系人 ( 以下均简称 研究人员 ) 针对本报告中相关公司或证券的研究分析内容, 在此声明 :(1) 本报告的全部分析结论 研究观点均精确反映研究人员于本报告发出当日的关于相关公司或证券的所有个人观点, 并不代表广发证券的立场 ;(2) 研究人员的部分或全部的报酬无论在过去 现在还是将来均不会与本报告所述特定分析结论 研究观点具有直接或间接的联系 研究人员制作本报告的报酬标准依据研究质量 客户评价 工作量等多种因素确定, 其影响因素亦包括广发证券的整体经营收入, 该等经营收入部分来源于广发证券的投资银行类业务 本报告仅面向经广发证券授权使用的客户 / 特定合作机构发送, 不对外公开发布, 只有接收人才可以使用, 且对于接收人而言具有保密义务 广发证券并不因相关人员通过其他途径收到或阅读本报告而视其为广发证券的客户 在特定国家或地区传播或者发布本报告可能违反当地法律, 34 / 35

35 广发证券并未采取任何行动以允许于该等国家或地区传播或者分销本报告 本报告所提及证券可能不被允许在某些国家或地区内出售 请注意, 投资涉及风险, 证券价格可能会波动, 因此投资回报可能会有所变化, 过去的业绩并不保证未来的表现 本报告的内容 观点或建议并未考虑任何个别客户的具体投资目标 财务状况和特殊需求, 不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的投资建议 本报告发送给某客户是基于该客户被认为有能力独立评估投资风险 独立行使投资决策并独立承担相应风险 本报告所载资料的来源及观点的出处皆被广发证券认为可靠, 但广发证券不对其准确性 完整性做出任何保证 报告内容仅供参考, 报告中的信息或所表达观点不构成所涉证券买卖的出价或询价 广发证券不对因使用本报告的内容而引致的损失承担任何责任, 除非法律法规有明确规定 客户不应以本报告取代其独立判断或仅根据本报告做出决策, 如有需要, 应先咨询专业意见 广发证券可发出其它与本报告所载信息不一致及有不同结论的报告 本报告反映研究人员的不同观点 见解及分析方法, 并不代表广发证券的立场 广发证券的销售人员 交易员或其他专业人士可能以书面或口头形式, 向其客户或自营交易部门提供与本报告观点相反的市场评论或交易策略, 广发证券的自营交易部门亦可能会有与本报告观点不一致, 甚至相反的投资策略 报告所载资料 意见及推测仅反映研究人员于发出本报告当日的判断, 可随时更改且无需另行通告 广发证券或其证券研究报告业务的相关董事 高级职员 分析师和员工可能拥有本报告所提及证券的权益 在阅读本报告时, 收件人应了解相关的权益披露 ( 若有 ) 权益披露 (1) 广发证券 ( 香港 ) 跟本研究报告所述公司在过去 12 个月内并没有任何投资银行业务的关系 版权声明 未经广发证券事先书面许可, 任何机构或个人不得以任何形式翻版 复制 刊登 转载和引用, 否则由此造成的一切不良后果及法律责任由私 自翻版 复制 刊登 转载和引用者承担 35 / 35