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1 873 神经免疫性疾病临床研究 伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力临床特点分析 王莉莉张运贺茂林许贤豪 摘要 目的分析伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力患者之临床特点 药物疗效 预后和转归 方法共 83 例重症肌无力患者, 分为伴其他自身免疫性疾病重症肌无力 () 组 (24 例 ) 和不伴其他自身免疫性疾病重症肌无力 () 组 (59 例 ), 比较两组患者性别 发病年龄 首发症状 胸腺异常等临床特点 不同治疗措施之疗效和预后 结果两组患者性别 (χ 2 = 8.467,P = 0.004) 眼睑下垂侧别 (χ 2 = 9.830,P = 0.007) 发病 2 年内病程情况 (χ 2 = ,P = 0.001) 差异具有统计学意义, 而发病年龄 (χ 2 = 1.728,P = 0.228) 首发症状 (χ 2 = 0.252,P = 0.791) 胸腺异常 (χ 2 = 3.200,P = 0.202) 组间差异无统计学意义 两组患者溴吡斯的明 (χ 2 = 0.1,P = 0.395) 糖皮质激素 (χ 2 = 0.156,P = 0.513) 静脉注射免疫球蛋白 (χ 2 = 0.359,P = 0.462) 免疫抑制剂 (χ 2 = 0.081,P = 0.526) 胸腺切除术 (χ 2 = 0.337,P = 0.391) 等治疗措施之疗效, 以及眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力比例 (χ 2 = 1.826,P = 0.148) 进展时间 (Fisher 确切概率法 :P = 0.639) 首发症状 (Fisher 确切概率法 :P = 0.196) 和复发时间 (Fisher 确切概率法 : P = 1.000) 差异均无统计学意义 结论 患者多见于女性, 首发症状为眼睑下垂, 以双侧同时受累为主 ; 发病 2 年内较 患者更易复发 关键词 重症肌无力 ; 自身免疫疾病 Clinical characteristics of patients with myasthenia gravis associated with other autoimmune diseases WAG Li li 1, ZHAG Yun 1, HE Mao lin 1, XU Xian hao 2 1 Department of eurology and Psychiatry, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing , China 2 Department of eurology, Beijing Hospital, Beijing , China Corresponding author: WAG Li li ( bitljq2012@163.com) Abstract Objective To analyze the clinical characteristics, drug efficacy and prognosis of patients with myasthenia gravis (MG) associated with other autoimmune diseases. Methods Eighty three MG patients were divided into 2 groups. One group included MG patients with autoimmune diseases (, = 24), and the other included MG patients without autoimmune diseases (, = 59). Firstly, clinical features such as sex, age of onset, initial symptoms and thymus abnormalities were compared between patients with and. Secondly, effect of different therapies, including pyridostigmine, corticosteroids, immunoglobulin, immunosuppressants and thymectomy was compared between 2 groups. Finally, prognosis including relapse rate and recurrence time during the first 2 years after MG onset was compared. Whether and when ocular myasthenia gravis (OMG) progressing to general myasthenia gravis (GMG) and the first onset of GMG symptoms during the first 2 years were also compared between 2 groups. Results The difference of gender predominance (χ 2 = 8.467, P = 0.004), ptosis affecting left or right or both sides (χ 2 = 9.830, P = 0.007) and disease course within 2 years after onset (χ 2 = , P = 0.001) between group and group were statistically significant. Other clinical features such as age of onset (χ 2 = 1.728, P = 0.228), initial symptoms (χ 2 = 0.252, P = 0.791), thymus abnormalities (χ 2 = 3.200, P = 0.202) were not significantly different between 2 groups. Differences of therapeutical effect such as pyridostigmine (χ 2 = 0.1, P = 0.395), corticosteroids (χ 2 = 0.156, P = 0.513), immunoglobulin (χ 2 = 0.359, P = 0.462), immunosuppressants ( χ 2 = 0.081, P = 0.526) and thymectomy ( χ 2 = 0.337, P = 0.391) between 2 groups were not statistically significant. The ratio of OMG progressing to GMG (χ 2 = 1.826, P = doi: /j.issn 作者单位 : 首都医科大学附属北京世纪坛医院神经与精神病科 ( 王莉莉, 张运, 贺茂林 ); 卫生部北京医院神经内科 ( 许贤豪 ) 通讯作者 : 王莉莉 ( bitljq2012@163.com)

2 ), time of progressing (Fisher's exact test: P = 0.639), first onset symptom (Fisher's exact test: P = 0.196) and recurrence time (Fisher's exact test: P = 1.000) were not significantly different between 2 groups. Conclusions was more common in female patients. Bilateral ptosis involvement at the same time was more common in. Relapse rate during the first 2 years after MG onset was higher in than that in. Key words Myasthenia gravis; Autoimmune diseases 重症肌无力 (MG) 是乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体介导的累及神经 肌肉接头的周围神经系统自身免疫性疾病 有 10% ~ 20% 的重症肌无力患者可以合 [1] 并其他自身免疫性疾病, 如甲状腺功能异常 系统性红斑狼疮 (SLE) [2] 吉兰 巴雷综合征 (GBS) [3] 视 [4] 神经脊髓炎谱系疾病 (MOSDs) 等 有研究显示, 伴 Graves 病的重症肌无力患者发病年龄 乙酰胆碱受体抗体阳性检出率 胸腺增生等与不伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力患者之间存在明显 差异 目前, 关于伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力患者的临床表型 激素等药物疗效 预后和转归的临床研究相对较少, 鉴于此, 我们对伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力患者的相关临床和预后特点进行探讨, 以为临床提供一些参考思路 对象与方法一 研究对象 1. 纳入与排除标准 (1) 重症肌无力的诊断标 [6 7] 准 :1 随意肌无力, 伴典型的活动后症状加重 休息后减轻或 晨轻暮重 特征, 而且疲劳试验阳性 2 新斯的明试验阳性 3 肌电图呈低频重复神经电刺激波幅递减和 ( 或 ) 单纤维肌电图颤抖 (jitter) 增宽 4 血清乙酰胆碱受体抗体滴度升高 (2) 符合重症肌无力诊断标准中第 1 项, 且至少符合第 2 ~ 4 项中任意一项 (3) 排除妊娠期, 以及合并心 肺 肝 肾等器官功能衰竭患者 2. 一般资料选择 年在首都医科大学附属北京世纪坛医院神经与精神病科门诊和住院治疗, 且诊断明确的重症肌无力患者共 83 例, 男性 38 例, 女性 45 例 ; 年龄 4 ~ 74 岁, 平均 (39.80 ± 20.30) 岁 其中, 眼肌型发病者 59 例 全身型发病 24 例 ; 据是否伴其他自身免疫性疾病分为伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力 () 组 (24 例, 包括伴甲状腺功能异常 21 例 类风湿性关节炎 3 例 ) 和不伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力 () 组 (59 例 ) 二 研究方法 1. 疾病定义 (1) 伴甲状腺功能异常 : 血清 TT3 TT4 FT3 FT4 促甲状腺激素 (TSH) 甲状腺球蛋白 (TG) 抗体和甲状腺过氧化物酶 (TPO) 抗体中任意一项异常, 即可定义为甲状腺功能异常 (2) 疾病复发 : 指患者首次发病后症状缓解或完全消失时间 > 30 d, 且再次出现相同或不同部位肌无力症状持续时间 > 24 h 2. 临床表型分类根据两组患者发病时首发症状, 分为眼肌型重症肌无力 (OMG) 和全身型重症肌无力 (GMG) 两组 其中, 眼肌型重症肌无力首发症状为眼睑下垂 复视 眼睑下垂和复视, 眼睑下垂又分为左眼睑下垂 右眼睑下垂 双眼睑下垂 ; 全身型重症肌无力首发症状为肢体无力 咽喉肌无力和二者同时受累 3. 疗效评价治疗 1 周后采用重症肌无力临床绝对评分法判断病情严重程度 临床相对评分法判 [8] 断病情变化 临床绝对评分为上睑肌力 眼球水平活动度 上肢和下肢疲劳试验 面肌肌力 吞咽功能和呼吸功能, 共 60 分 据公式计算临床相对评分 : 临床相对评分 (%)=( 治疗前临床绝对评分 - 治疗后临床绝对评分 )/ 治疗前临床绝对评分 100%; 评分 95% 为痊愈,80% ~ 为基本痊愈,50% ~ 为显效,25% ~ 为好转,< 25% 为无效 其中, 痊愈 基本痊愈 显效 好转为治疗有效 4. 预后评价根据患者发病 2 年内病情进展情况, 分为单一病程组和复发组 复发时距首次发病时间分为 < 7 个月 7 ~ 12 个月 > 12 个月 其中眼肌型重症肌无力患者根据病情进展分为单纯眼肌型和进展为全身型 ; 进展为全身型时间分为 < 7 个月 7 ~ 12 个月 > 12 个月 ; 进展为全身型的首发症状包括肢体无力 咽喉肌无力和二者同时受累 5. 统计分析方法采用 SPSS 16.0 统计软件进行数据计算与分析 计数资料以相对数构成比 (%) 或率 (%) 表示, 行 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法 以 P 0.05 为差异具有统计学意义

3 875 结果一 临床表型比较 组与 组患者发病年龄 首发症状和胸腺异常比较, 差异无统计学意义 ( 均 P > 0.05); 而性别和眼睑下垂侧别比较, 差异有统计学意义 ( 均 P < 0.05; 表 1,2) 二 疗效评价 组与 组患者采用溴吡斯的明 糖皮质激素 静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 免疫抑制剂和胸腺切除术治疗, 疗效差异均无统计学意义 (P > 0.05, 表 3) 其中, 组治疗有效者 53 例, 分别为嗅吡斯的明 16 例 ( 痊愈 1 例 显效 1 例 好转 14 例 ), 糖皮质激素 6 例 ( 基本痊愈 3 例 显效 2 例 好转 1 例 ), 胸腺切除术 13 例 ( 显效 10 例 好转 3 例 ), 静脉注射免疫球蛋白 5 例 ( 包括基本痊愈 3 例 显效 2 例 ), 免疫抑制剂 13 例 ( 基本痊愈 3 例 显效 9 例 好转 1 例 ); 组治疗有效 136 例, 分别为嗅吡斯的明 44 例 ( 显效 7 例 好转 37 例 ), 糖皮质激素 26 例 ( 痊愈 1 例 基本痊愈 1 例 显效 17 例 好转 7 例 ), 静脉注射免疫球蛋白 14 例 ( 基本痊愈 3 例 显效 7 例 好转 4 例 ), 免疫抑制剂 24 例 ( 包括痊愈 1 例 基本痊愈 1 例 显效 17 例 好转 5 例 ), 胸腺切除术 28 例 ( 基本痊愈 3 例 显效 15 例 好转 10 例 ) 三 预后评价 组与 组患者眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力比例 进展时间和首发症状比较, 差异均无统计学意义 (P > 0.05, 表 4) 两组患者发病 2 年内病情进展情况比较, 病程差异有统计学意义 (P < 0.05), 而复发时间差异无统计学意义 (P > 0.05, 表 5) 讨论本研究结果显示, 约 28.92%(24/83) 重症肌无力患者伴其他自身免疫性疾病, 其中甲状腺功能异常 21 例 (87.50%) 类风湿性关节炎 3 例 (12.50%), 与既往日本学者的研究结果基本相似 本研究 患者多见于女性, 首发症状主要为眼睑下垂且以双侧同时受累为主, 而其他临床特点如发病年龄 首发症状 胸腺异常, 组间差异无统计学意义, 与既往日本学者报告的甲状腺功能亢进好发于早发型重症肌无力患者并伴胸腺增生的结果有所不 表 1 组与 组患者临床特点的 比较 例 (%) Table 1. Comparison of clinical features between group and group case (%) Item Sex case (%) Male Female Age of onset (year) 40 > 40 Initial symptom OMG GMG Thymus ormal Thymic hyperplasia Thymoma ( = 59) 33 (55.93) 26 (44.07) 29 (49.15) 30 (50.85) (69.49) (30.51) 11 (.64) 27 (45.76) 19 (32.20) 2 ( 3.39) ( = 24) 19 (79.17) 8 (33.33) 16 (66.67) (75.00) 6 (25.00) 1 ( 4.17) 13 (54.17) OMG,ocular myasthenia gravis, 眼肌型重症肌无力 ;GMG, general myasthenia gravis, 全身型重症肌无力 表 2 组与 组患者首发症状的 比较 例 (%) Table 2. Comparison of initial symptoms between group and group case (%) Left 3 (7.32) 2 (2/) Ptosis 26 (63.) 10 (10/) *including ptosis with diplopia Right 16 (39.02) 2 ( 2/) Diplopia 6 (14.63) 1 ( 1/) Ptosis* Both 5 (12.20) 9 ( 9/) Both 9 (21.95) 7 ( 7/) 11 (26.83) 4 ( 4/) 同, 但两项研究 患者均以女性多见 有学 者对台湾地区 121 例伴自身免疫性甲状腺疾病的重 症肌无力患者的临床特点进行分析, 发现伴自身免 疫性甲状腺疾病的重症肌无力患者以轻度全身型 为主, 常伴胸腺增生, 而胸腺瘤则好发于不伴自身 免疫性甲状腺疾病的重症肌无力患者, 二者性别和 发病年龄无显著差异 [1], 不同于我们的研究结果, 可 能与本研究纳入了甲状腺功能亢进以外的甲状腺

4 876 表 3 组与 组患者治疗有效率的比较例 (%) Table 3. Comparison of effect of different therapies between group and group case (%) Pyridostigmine Effecitve Corticosteroid Effecitve Immunoglobulin Effecitve Immunosuppressant Effecitve Thymectomy Effecitve (89.80) (81.25) (14/17) (80.00) (75.68) (16/19) 8 6 (6/8) 7 5 ( 5/ 7) (13/17) (13/19) 表 4 组与 组患者预后的比较例 (%) Table 4. Comparison of prognosis between group and group case (%) OMG progressing to GMG Yes o Time of progressing (month)* < > 12 Starting symptom* Weakness of limbs Throat muscle Both (43.90) 21 (51.22) 2 (4.88) 7 (7/) 1 (1/) 3 (3/) 7 (7/) 7 (7/) 2 (2/) 2 (2/) 7 (7/) 10 (10/) 5 (5/) 3 (3/) 10 4 (4/10) 2 (2/10) 1 (1/10) 3 (3/10) 10 2 (2/10) 4 (4/10) 1 (1/10) 3 (3/10) *Fisher's exact test OMG,ocular myasthenia gravis, 眼肌型重症肌无力 ;GMG,general myasthenia gravis, 全身型重症肌无力 表 5 组与 组患者病程与复发时间的比较例 (%) Table 5. Comparison of course of disease and recurrence time between group and group cases (%) Single Course of disease Recurrence < 7 Time of relapse (month)* 7-12 > (72.88) 15 (25.42) 1 ( 1.69) 15 6 (6/15) 4 (4/15) 5 (5/15) 0 (0/15) 24 8 (33.33) 11 (45.83) 11 5 (5/11) 2 (2/11) 4 (4/11) 0 (0/11) *Fisher's exact test 功能异常和其他自身免疫性疾病有关 迄今为止, 尚无文献报道 首发症状为眼睑下垂, 本研究眼睑下垂者多为双侧同时受累且好发于 患者, 右侧眼睑下垂则多见于 患者, 表明眼睑下垂侧别不同可能影响重症肌无力病程, 尚待进一步研究证实 既往鲜有关于 患者药物疗效的文献报道, 本研究对 患者药物治疗和胸腺切除术之疗效进行分析, 结果显示 : 尽管眼肌型和全身型的治疗原则有所不同, 但溴吡斯的明 糖皮质激素 静脉注射免疫球蛋白 免疫抑制剂 胸腺切除术均为 [9 10] 有效措施 ; 虽然 组患者药物治疗和胸腺切除术治疗的有效率低于 组, 但未达到统计学意义 有研究显示, 伴甲状腺功能亢进的重症肌无力患者药物疗效与不伴其他自身免疫性疾病 的重症肌无力患者无明显差异, 与我们的研究结果基本相似 由于本研究为非随机对照临床试验, 而且纳入的病例数相对较少, 因此影响药物疗效的 其他相关因素的匹配度有待提高, 尚待增加样本量 做进一步研究 目前, 关于 患者预后或转归的研究报道 [11] [12] 相对较少 Allen 等和 Hong 等研究发现, 免疫 抑制剂 血清乙酰胆碱受体抗体滴度升高 低频重 复神经电刺激异常和胸腺瘤均是眼肌型进展为全 身型重症肌无力的主要影响因素 我们小组的同 类研究也显示, 胸腺瘤和甲状腺功能异常是影响眼 肌型进展为全身型重症肌无力的危险因素 [13] 本 研究首先从眼肌型进展为全身型的比例 进展时间 和首发症状分析其他自身免疫性疾病对眼肌型进 展为全身型的影响, 再通过重症肌无力复发特点对 患者预后进行分析, 结果显示 : 组眼 肌型患者发病 2 年内更易进展为全身型, 进展时首 发症状以咽喉肌无力为主, 而 患者以四肢 无力多见 ; 但两组眼肌型患者发病 2 年内进展为全

5 877 身型比例 进展时间和首发症状均无明显差异 ; 同 时发现, 发病 2 年内 患者更易复发, 但复发 时间组间差异未达到统计学意义 目前关于 患者预后的研究尚未见诸报道, 本研究结果 表明, 自身免疫性疾病对重症肌无力的复发有一定 影响, 但其影响机制尚待进一步研究 总之, 我们的研究提示, 伴其他自身免疫性疾 病的重症肌无力患者以女性多见, 首发症状为眼睑 下垂且以双侧同时受累为主, 发病 2 年内更易复 发 本研究结果有助于提示并及时发现可能伴其 他自身免疫性疾病的重症肌无力患者, 有助于积极 采取相应治疗措施阻止或延缓疾病复发 参考文献 [1] Chen YL, Yeh JH, Chiu HC. Clinical features of myasthenia gravis patients with autoimmune thyroid disease in Taiwan. Acta eurol Scand, 2013, 127: [2] Jallouli M, Saadoun D, Eymard B, Leroux G, Haroche J, Le Thi Huong D, De Gennes C, Chapelon C, Benveniste O, Wechsler B, Cacoub P, Amoura Z, Piette JC, Costedoat Chalumeau. The association of systemic lupus erythematosus and myasthenia gravis: a series of 17 cases, with a special focus on hydroxychloroquine use and a review of the literature. J eurol, 2012, 259: [3] Zhang J, iu S, Wang Y, Hu W. Myasthenia gravis and Guillain Barré cooccurrence syndrome. Am J Emerg Med, 2013, 31: [4] Sieb JP. Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clin Exp Immunol, 2014, 175: Kanazawa M, Shimohata T, Tanaka K, ishizawa M. Clinical features of patients with myasthenia gravis associated with autoimmune diseases. Eur J eurol, 2007, 14: [6] Xu XH. Summary of discussion on diagnoses and treatment of neurological autoimmune diseases. Zhonghua Shen Jing Ke Za Zhi, 1998, 31: [ 许贤豪. 有关神经免疫性疾病诊疗问题讨论纪要. 中华神经科杂志, 1998, 31: ] [7] Berrih Aknin S, Frenkian Cuvelier M, Eymard B. Diagnostic and clinical classification of autoimmune myasthenia gravis. J Autoimmun, 2014, (48/49): [8] Wang XY, Xu XH, Sun H, Han X, Zhang H, Guo H. A clinical absolute and relative score system for myasthenia gravis. Zhonghua Shen Jing Ke Za Zhi, 1997, 30:87 90.[ 王秀云, 许贤豪, 孙宏, 韩雄, 张华, 国红. 重症肌无力病人的临床绝对评分法和相对评分法. 中华神经科杂志, 1997, 30:87 90.] [9] Kerty E, Elsais A, Argov Z, Evoli A, Gilhus E. EFS/ES guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J eurol, 2014, 21: [10] Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, Gilhus E, Illa I, Harms L, Hilton Jones D, Melms A, Verschuuren J, Horge HW; European Federation of eurological Societies. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J eurol, 2010, 17: [11] Allen JA, Scala S, Jones HR. Ocular myasthenia gravis in a senior population: diagnosis, therapy, and prognosis. Muscle erve, 2010, : [12] Hong YH, Kwon SB, Kim BJ, Kim BJ, Kim SH, Kim JK, Park KS, Park KJ, Sung JJ, Sohn EH, Lee YB, Jeong D, Joo IS, Choi BO, Choi YC; Korean Research for euromuscular Diseases. Prognosis of ocular myasthenia in Korea: a retrospective multicenter analysis of 202 patients. J eurol Sci, 2008, 273(1/2): [13] Wang LL, Xie YC, He ML. Establishment of a simple predictive score for general myasthenia gravis in patients with ocular myasthenia gravis. Zhongguo Shen Jing Jing Shen Ji Bing Za Zhi, 2014, 40:83 86.[ 王莉莉, 谢琰臣, 贺茂林. 预测眼肌型重症肌无力预后的临床评分方法. 中国神经精神疾病杂志, 2014, 40:83 86.] ( 收稿日期 : ) 小词典 中英文对照名词词汇 ( 五 ) 免疫荧光染色 immunofluorescence staining(ifa) 面 肩 肱型肌营养不良 facioscapulohumeral muscular dystrophy(fshd) 脑膜尾征 脑深部电刺激术 脑室 腹腔分流术 脑血流量 脑血容量 dural tail sign(dts) deep brain stimulation(dbs) ventriculoperitoneal shunt(vps) cerebral blood flow(cbf) cerebral blood volume(cbv) 内皮型一氧化氮合酶 endothelial nitric oxide synthase(eos) 内 中膜厚度 intima media thickness(imt) 欧洲糖尿病研究协会 European Association for the Study of Diabetes(EASD) 配基迟现抗原 平均扩散率 very late antigen 4(VLA 4) mean diffusivity(md) 平均血糖波动幅度 mean amplitude of glycemic excursion(mage) 其他明确病因 腔隙性梗死 强直性肌营养不良 stroke of other determined etiology(sod) lacunar infarct(laci) myotonic dystrophy(dm) 8 羟基脱氧鸟苷 8 hydroxydeoxyguanosine(8 OHdG) 全身型重症肌无力 人类免疫缺陷病毒 general myasthenia gravis(gmg) human immunodeficiency virus(hiv) 人脐带间充质干细胞 human umbilical cord derived mesenchymal stem cells (huc MSCs) 日常生活活动能力 上皮膜抗原 activities of daily living(adl) epithelial membrane antigen(ema) 神经元表面抗体综合征 neuronal surface antibody syndrome(sas)

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