內科學誌 2010;21: 糖尿病合併血脂異常治療之新進展傅家保林時逸許惠台中榮民總醫院內科部內分泌暨新陳代謝科摘要血脂異常是糖尿病患造成冠狀動脈心臟病的最主要原因數個前瞻性的研究指出史塔丁 (Statin) 可以有效下降低密度脂蛋白膽固醇和減少心血管問題造成的死亡, 但

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视锥靳
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1 內科學誌 2010;21: 傅家保林時逸許惠台中榮民總醫院內科部內分泌暨新陳代謝科摘要血脂異常是糖尿病患造成冠狀動脈心臟病的最主要原因數個前瞻性的研究指出史塔丁 (Statin) 可以有效下降低密度脂蛋白膽固醇和減少心血管問題造成的死亡, 但儘管已使用史塔丁治療後, 糖尿病患者仍處於心血管事件發生風險所以有學者指出是否能透過纖維酸類藥物, 來增加高密度脂蛋白膽固醇或降低三酸甘油酯, 來減少第 2 型糖尿病患者冠狀動脈心臟病發生率但是 FIELD 研究告訴我們, 使用纖維酸類藥物並沒有比使用使用史塔丁更具效果儘管如此, 後續 FIELD 研究結果之分析發現使用 fenofibrate 後, 可以減少糖尿病視網膜病變而需要雷射治療, 減少截肢的風險, 和減緩微蛋白尿的惡化, 而且這些效果似乎與血脂異常改善無直接關係至於 ACCORD 研究結果則顯示纖維酸和史塔丁併用, 若和單用史塔丁比較, 並不會減少心血管事件發生率, 但卻可以減緩糖尿病視網病變的惡化 FIELD 和 ACCORD 兩項研究提供了第 2 型糖尿病患者合併血脂異常, 對於使用降血脂藥物選擇的證據依據整體而言, 此兩項大型研究可能改變目前醫師對處方降血脂藥物的策略至於使用史塔丁加上纖維酸所能及的治療範疇, 必須取決於其治療效益和長期安全性的評估, 並與成本效益分析取得平衡點關鍵詞 : 血脂異常 (Dyslipidemia) 第 2 型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus) ACCORD 研究 (ACCORD study) FIELD 研究 (FIELD study) 史塔丁 (Statin) 纖維酸 (Fibrate) 菸鹼酸 (Niacin) 前言第 2 型糖尿病最常見的血脂異常為三酸甘油酯 (Triglyceride;TG) 過高和高密度脂蛋白膽固醇 (High density lipoprotein-cholesterol; HDL-C) 過低 1 此外糖尿病患者的低密度脂蛋白膽固膽 (Low density lipoprotein-cholesterol; LDL-C) 濃度可略高於正常人或無明顯差異, 但因其 LDL-C 顆粒較小且密度較高, 所以容易滲入血管壁內, 誘發氧化壓力與發炎反應, 而導致血管的動脈硬化 1 而根據英國前瞻性糖尿病研究 (United Kingdom prospective diabetes study;ukpds) 指出, 在第 2 型糖尿病中各種聯絡人 : 許惠通訊處 :407 台中市西屯區中港路三段 160 號台中榮民總醫院內科部

2 323 危險因子對冠狀動脈心臟病的重要性, 以 LDL-C 排名第一, 其次為 HDL-C, 第三則為糖化血色素 (Hemoglobin A1c;HbA1c), 收縮壓和吸菸則分居第四和第五 2 針對第 2 型糖尿病患者而言, 史塔丁 (Statin) 的使用可以有效地降低 LDL-C, 也可以預防心血管疾病的發生 3 ; 但是對於另外兩個血脂異常指標, 高 T G 與低 HDL-C 的治療證據, 則不如其降低 LDL-C 的證據力來得充足美國糖尿病學會 (American Diabetes Association;ADA) 建議 : 如果糖尿病患者之 LDL-C 已在 mg/dl(ada 建議 LDL-C 治療目標應小於 100 mg/dl) 且 HDL-C 小於 40 mg/dl, 如無法忍受史塔丁副作用者, 應該要使用纖維酸類 (fibrate) 或菸鹼酸 (niacin) 4 然而在糖尿病患者中, 儘管使用史塔丁藥物後, 其心血管事件發生率仍然存在著 5-7 於是有學者推論, 糖尿病患者在使用史塔丁之後, 並未能完全矯正其異常血脂肪, 所以是否使用史塔丁再加上纖維酸類或菸鹼酸之藥物, 既可降低 LDL-C 也可以升高 HDL-C, 能提供更好的風險降低效果?ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 研究即在此背景下應運而生 ( 史塔丁再加上纖維酸類 ), 雖結果未符合一開始之推論, 但也留下不少讓人進一步深究和討論的議題本文主要針對 ACCORD 與 FIELD(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) 兩個最大型的糖尿病患者合併血脂異常之治療研究做探討, ACCORD lipid lowering arm 之研究發現一研究動因 ACCORD 研究團隊於 200 年發表了高危險群糖尿病患者的血糖控制對心血管事件發生率的影響, 初步發現嚴格血糖控制 ( 糖化血色素控制在小於 6.5%) 並沒有減少心血管併發症 10 他們也在 2010 年新英格蘭醫學期刊上同時發表了糖尿病患者血壓和血脂肪控制對心血管事件發生率的影響, 顯示嚴格血壓控制 ( 收縮壓控制在小於 120 毫米汞柱 ) 也沒有減少致命性和非致命性的主要心血管事件發生率,11 ACCORD 血脂肪控制研究, 為一個隨機雙盲對照試驗, 病患來源為來自於美國及加拿大的七十七個臨床試驗中心實驗設計的目的, 主要是因為已證實史塔丁可以有效降低心血管事件發生率, 而在糖尿病患者身上, 使用纖維酸類的藥物在 2002 年的 VA-HIT 研究看到可以減少冠狀動脈心 12 臟病發生率, 但在 FIELD 研究中卻看不到這樣的現象而 FIELD 研究團隊針對 FIELD 研究做事後分析 (post hoc analysis), 發現如果在高 TG 且低 HDL 的糖尿病患身上使用纖維酸類藥 13 物, 是可以減少冠狀動脈心臟病發生率因此 ACCORD 研究的設計精神便是想要在高危險群的糖尿病患者身上, 合併使用史塔丁和纖維酸類的藥物, 和單用史塔丁的同類病患比較, 觀察是否可以減少心血管事件的發生率二研究病患族群與結果 ACCORD 血脂肪研究, 總共收集了 5,51 位第 2 型糖尿病患者, 將其隨機分配成兩組, 其中 2,765 位為 simvastatin 加上 fenofibrate 為治療組, 而 2,753 位則為 simvastatin 加上安慰劑為對照組, 平均追蹤時間為 5 年結果如表一所述, 主要結果年發生率在治療組為 2.24%, 相較於對照組為 2.41%( 風險比為 0.2,P 值為 0.32) 而以次要結果來看風險比的話, 為從 0.2 到 1.17 之間, 然而這些都屬於無意義的差別如果再以其中的次族群來做進一步分析, 只有性別因素的影響統計上有意義男性對 fenofibrate 的反應比女性來得佳, 而女性對 fenofibrate 的治療反應, 甚至有可能是有害的而這結果與 FIELD 研究不同, 因為 FIELD 研究發現 fenofibrate 治療反應則是沒有性別上的差異 ACCORD 研究之糖尿病患者中, 有 17% 病患的血脂肪 TG 是落在 204 mg/dl 以上且 HDL-C 低於 34 mg/dl 合併有此血脂異常的糖尿病患者族群對 fenofibrate 治療反應對主要結果是有改善的趨勢, 雖然統計學上尚未達到有意義的差別 (P 值為 ) 三藥物不良事件 (adverse event) 在個別處方史塔丁和纖維酸類藥物上, 一直令人擔心的是藥物造成的不良事件, 例如肝炎肌肉病變或橫紋肌溶解症, 尤其是兩者合併在一起使用時, 特別是史塔丁加上 gemfibrozil

3 324 傅家保林時逸許惠表一 : 主要和次要結果 () 結果 Fenofibrate (N=2765) 事件數率 / 年安慰劑 (N=2753) 事件數率 / 年風險比 (5% CI) P 值主要結果 ( 重大致命和非致命心 ( ) 0.32 血管事件 ) 次要結果主要結果加上血管再通或因 ( ) 0.30 心衰竭而住院 a 主要冠狀動脈疾病事件 ( ) 0.26 非致命性心肌梗塞 ( ) 0.3 中風任何中風 ( ) 0.0 非致命中風 ( ) 0.4 死亡任何原因的死亡 ( ) 0.33 心血管事件的死亡 ( ) 0.26 致命性或非致命性鬱血性心衰竭 ( ) 0.10 a 主要冠狀動脈疾病事件定義為致命性冠狀動脈事件非致命性心肌梗塞或不穩定型心絞痛的發生率遠比史塔丁加上 fenofibrate 來得高 14 不過在 ACCORD 研究之前, 並沒有大規模, 前瞻性, 隨機, 對照的臨床試驗去觀察史塔丁加上纖維酸同時使用的安全性和有效性評估在 ACCORD 研究中, 不管是肝炎, 肌肉病變, 肌炎, 橫紋肌溶解症, 肌酐激 (Creatinine kinase; CK) 上升幅度或任何由於降血脂藥物所造成的嚴重不良事件 (Severe adverse event;sae) 在兩組之間皆無達統計學上有意義的差別先前有些研究指出使用 fenofibrate 會增加血清肌酸酐的濃度,15, 且會在使用後不久即上升達到一個穩定的濃度停用 fenofibrate 後, 血清肌酸酐濃度會回到使用前的數值而在 ACCORD 研究中, 也發現到治療組和對照組沒有因為肌酸酐值的變化不同 ( 即治療組相較於對照組, 血清肌酸酐濃度約從 0. mg/dl 增加至 1.1 mg/dl, 且 P 值小於 0.001), 而造成末期腎病的透析率不同, 亦即在兩組之間的透析率是沒有差別的此外,ACCORD 研究亦觀察到 fenofibrate 可以有意義的降低微量白蛋白尿和巨量白蛋白尿 ACCORD 研究發現告訴我們, 和單用 simvastatin 組比較, 同時使用 simvastatin 和 fenofibrate 並不會降低心血管疾病發生率因此對高危險群的第 2 型糖尿病患者而言, 並不支持例行地使用 simvastatin 和 fenofibrate 減少心血管疾病不過一些次族群的分析或許暗示我們男性和某些血脂異常者對 simvastatin 加上 fenofibrate 的治療會得到一些額外的益處 FIELD 相關研究及後續 fenofibrate 對小血管病變之好處一對心血管的影響 F I E L D 研究團隊在年發表了長期 fenofibrate 治療對第 2 型糖尿病患者心血管事件的影響這研究總共收集了,75 位第 2 型未使用史塔丁的糖尿病患者, 將其隨機分配成服用 200mg fenofibrate 組 ( 治療組 ) 與安慰劑組 ( 對照組 ) 結果發現治療組可以降低 11% 的冠狀動脈事件 (P 值為 0.16), 且可以降低 11% 的所有心血管事件發生率 (P 值為 0.035) 雖然整體心血管發生事件下降比率並不顯著, 但需注意這樣結果可能被我們所低估因為在 FIELD 研究中, 對照組中有較多部份的病人在試驗進行中有加上史塔丁類的藥物, 如果把這因素校正回來, 則治療組可以降低 16% 的冠狀動脈事件 (P 值為 0.06), 且可以降低 15% 的所有心血管事件發生率 (P 值為 0.00) 16 針對 FILED 研究做後續的心血管事件

4 325 表二 : 血糖控制, 降血脂合併治療控制和血壓控制對糖尿病視網膜病變惡化的影響 (25) 治療糖尿病視網膜病變惡化校正後之勝算比人數 / 總人數 (%) (5% 信賴區間 ) 血糖治療 0.67( ) 嚴格 104/142(7.3) 標準 14/1427(10.4) 異常血脂治療 0.60( ) 史塔丁加 fenofibrate 52/06(6.5) 史塔丁加安慰劑 0/77(10.2) 血壓治療 1.23( ) 0.2 嚴格 67/647(10.4) 標準 54/616(.) P 值表三 :Fenofibrate 對第一次截肢事件的影響 (26) Fenofibrate 組安慰劑組 (n=45) (n=400) 人數 (%) 人數 (%) 風險比第一次截肢小截肢 2(0.6%) 52(1.1%) 0.54( ) 0.01 大截肢 24(0.5%) 26(0.5%) 0.3( ) 0.7 小截肢, 無大血管病變 1(0.4%) 34(0.7%) 0.53( ) 0.03 大截肢或小截肢, 合併大血管病變 34(0.7%) 42(0.%) 0.1( ) 0.37 任何截肢 45(0.%) 70(1.4%) 0.64( ) 0.02 P 值研究, 發現 fenofibrate 可以降低 1% 的心肌梗塞 ( 包括有症狀和無症狀,P 值為 0.006), 且可以降低有症狀且非致命性的心肌梗塞達 24%(P 值為 0.01) 17 Fenofibrate 可以減少第一次心肌梗塞發作的風險, 也可以減少曾經有無症狀心肌梗塞的糖尿病患者, 之後發生心血管事件的發 17 生率如果把代謝症候群的相關性也一併考慮進去, 更可以發現在血脂顯著異常 (TG 大於 203 mg/dl 合併低濃度的 HDL-C, 男性為小於 40 mg/ dl, 女性為小於 50 mg/dl) 的糖尿病患者身上, fenofibrate 降低所有心血管事件發生率可以從 11% 大大提升到 27% 1 二對視網膜病變的影響史塔丁已被證實無法成功的預防糖尿病視 1 網膜病變, 而纖維酸類藥物在先前有些小型的臨床試驗發現可以改善視網膜病變和黃斑硬性滲出物的進展而 FIELD 研究發現, fenofibrate 可以減少糖尿病視網膜病變而需要雷 24 射治療的可能性 Fenofibrate 可以減少所有需要雷射治療的視網膜病變達 31%(P 值為 ), 亦可以減少需要雷射治療的黃斑水腫達 31%(P 值為 0.002), 減少需要雷射治療的增殖性視網膜病變達 30%(P 值為 0.015) 24 這樣的結果跟 ACCORD 視網膜病變研究是一致的, 進一步證實 fenofibrate 確實可以減緩糖尿病視網膜病變的 25 惡化在 ACCORD 研究中指出, 嚴格的血脂肪控制和血糖控制, 可以減緩糖尿病視網膜病變惡化速度, 而嚴格血壓控制則否 ( 表二 ) 25 此外在接受視網膜雷射治療的這群糖尿病患者中, 和不需接受雷射治療的糖尿病患者相比, 前者有較差的血糖和血壓控制和較多的糖尿病微小 24 血管病變值得注意的一點是,fenofibrate 減少需要進行雷射治療的視網膜病變, 和血脂肪的變化似乎無關, 而是可能藉由抑制血管增生因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 的 24 作用, 進而減少血管新生, 發炎和細胞遷移, 或者是藉由其它的作用機制, 後述三對截肢事件的影響 FIELD 研究團隊對 fenofibrate 的使用與因糖尿病造成的截肢做進一步的研究分析, 發現 fenofibrate 可以使糖尿病患者減少因為糖尿病而造成的第一次任何截肢達 36%(P 值為 0.02)( 表三 ),

5 326 傅家保林時逸許惠且治療組與對照組在一年半時就可以看出兩者有統計學意義上的差別 26 若將所有截肢事件再區分,fenofibrate 對第一次大截肢 ( 踝上截肢 ) 影響在兩組之間則是沒有差別 (P 值為 0.7), 而對小截肢 ( 踝下截肢 ) 則是可以減少 46%(P 值為 0.007) 26 Fenofibrate 對截肢的影響可能超出血脂肪改善的因素, 如果以多變數分析將血脂肪差異校正後, 發現血脂肪差異性與截肢風險無關 26 四對腎病變的影響 FIELD 研究發現 fenofibrate 可以減少白蛋白尿進展的速度分配到安慰劑組中有 53(11%) 位病患從無蛋白尿進展到微蛋白尿或從微蛋白尿進展到巨蛋白尿, 而 fenofibrate 組則是有 466(10%) 位而蛋白尿的回復情形則是 400(%) 位比上 462(%) 位 ( 表四 ) 這代表和安慰劑組相比,fenofibrate 組最少有 2.6% 的病患蛋白尿情形是有改善或沒有再惡化的 (P 值為 0.002), 這結果與 ACCORD 研究是一致的表四 : 白蛋白尿變化 () 安慰劑 Fenofibrate 組研究開始研究結束 (n=400) (n=45) 人數 (%) 人數 (%) 正常正常 3140(64%) 3155(65%) 微量白蛋白尿 415(%) 347(7%) 巨量白蛋白尿 21(<1%) 26(1%) 微蛋白尿正常 33(7%) 34(%) 微量白蛋白尿 430(%) 366(%) 巨量白蛋白尿 103(2%) 3(2%) 巨蛋白尿正常 13(<1%) 22(<1%) 微量白蛋白尿 4(1%) 56(1%) 巨量白蛋白尿 4(2%) 62(1%) 討論 FIELD 研究結論指出 fenofibrate 的治療效果為可減少心血管事件減少雷射治療視網膜病變減少截肢風險減緩白蛋白尿惡化, 而且後幾項併發症之下降與血脂肪改善並沒有強烈的相關使用 fenofibrate 減少糖尿病患者族群各併發症之必須治療數 (number needed to treat; 26 NNT) 的關係詳列於表五整體而言, 第 2 型糖尿病患者單用 fenofibrate 治療, 可以減少血脂異常患者心血管事件發生達 27%(NNT=23) 或經過史塔丁和遵醫囑性的校正後, 可達 31% 16,26 至於小血管併發症,FIELD 研究指出, 不管血脂肪的控制如何,fenofibrate 可減少 37% 需雷射治療的視網膜病變, 減少 36% 的截肢率, 減少 14% 微量白蛋白尿的惡化研究者推論使用 fenofibrate 能減少雷射治療視網膜病變減少截肢風險減緩白蛋白尿惡化可能的作用機制如下 :( 一 )Fenofibrate 具有抗發炎和抗氧化的能力 : Fenofibrate 可以降低血液中丙二醛 (malondialdehyde) 27 的濃度, 而丙二醛是氧化壓力的一個重要指標, 且其濃度變化也和 TG 的變化呈現正相關的關係反之, 史塔丁並沒有見到如此的現象 ( 二 ) Fenofibrate 改善內皮功能 :Fenofibrate 可以促進 AMP- 活化蛋白激 (AMP-activated protein kinase;ampk), 磷酸化內皮細胞一氧化氮合成 (Endothelial nitric oxide synthase;enos), 增加一氧化氮的產生, 而進一步去保護內皮功 2 能和抑制粥狀硬化它同時可減少動脈硬度和改善代表內皮功能的指標, 例如細胞間黏附因子 (intercellular adhesion molecule-1;icam-1) 血管細胞黏附因子 (vascular cellular adhesion 表五 : 使用 fenofibrate 減少糖尿病患者族群各併發症之必須治療數 (26) 糖尿病患者避免事件必須治療數 (5 年 ) 所有 FIELD 研究病患心血管事件 71 血脂異常心血管事件 23 無視網膜病變病史雷射治療視網膜病變 0 有視網膜病變病史雷射治療視網膜病變 17 所有 FIELD 研究病患截肢 17 腳有潰瘍和白蛋白尿病史截肢 25 所有 FIELD 研究病患白蛋白尿進展 6

6 327 molecule-1;vcam-1) 腫瘤壞死因子-α (Tumor necrosis factor-α;tnf-α) 介白素-6 2 (Interleukin-6;IL-6) 等 ( 三 )Fenofibrate 具有神經保護作用 : 在小鼠動物實驗上, f e - nofibrate 可以減少缺血性腦中風的不良後果, 而這改善情形和血脂肪代謝無關, 而是透過 peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) 的活化, 因其在 PPAR-α 缺失的小 30 鼠身上看不到這樣的神經保護作用 ( 四 ) PPAR-α 活化可促進角質細胞分化和改善皮膚障蔽 (cutaneous barrier): 皮膚障蔽的破壞會刺 31 激細胞激素產生, 導致皮膚發炎, 且同時會刺 32 激表皮 DNA 的合成, 造成表皮細胞過度增生透過用 clofibrate 局部塗抹小鼠皮膚表層, 觀察到上皮 PPAR-α 活化可以刺激上皮分化, 加速細胞 33 凋亡和抑制細胞增生, 進而加速傷口瘉合綜合以上幾點作用機制, 或許纖維酸類藥物對微小血管的保護, 不僅是增加 HDL-C 和降低 TG 的改善血脂作用而已至於 fenofibrate 使用起來的安全性, 在 FIELD 研究中並沒有橫紋肌溶解症病例報告在 2005 年 FIELD 研究對心血管影響結果出爐後, 說明纖維酸類藥物以目前證據來講, 不足以取代 34 史塔丁對心血管疾病的初級或次級預防那麼是否可以史塔丁再加上纖維酸類藥物去得到更好血脂肪控制和心血管疾病的預防?2010 年的 ACCORD 研究提供了部份我們想知道的解答 ACCORD 研究指出, 同時使用 simvastatin 和 fenofibrate 雖並不會比單獨使用 simavastatin 者, 再更降低心血管疾病發生率, 但在 LDL-C 已達治療目標但有其它血脂異常 ( 如高 TG 和低 HDL-C) 的糖尿病患者身上, 卻可以進一步減少 31% 所有心血管事件發生率另外於合併使用 fenofibrate 之病患, 可以減少白蛋白尿和減緩,25 糖尿病視網膜病變的惡化, 而且其使用上是安全的, 不會增加橫紋肌溶解症, 肌炎或其它嚴重副作用顯然於 ACCORD 研究結果, 再次發現史塔丁再加上 fenofibrate 對小血管併發症的益處, 雖其詳細作用機轉仍需要更進一步的研究證實結論綜合以上, 究竟我們應該單用史塔丁, 單用 fenofibrate 或和史塔丁一起併用? 以下提供幾點建議 : 史塔丁預防心血管事件是無庸置疑的 3, 而單用 fenofibrate 在 2005 年之 FIELD 研究中效果並不顯著至於 fenofibrate 併用史塔丁則可以考慮用在 LDL-C 已達治療目標但有其它血脂異常的糖尿病患者身上, 而且其不良事件發生率和單用史塔丁相較並無明顯差別針對沒有其它血脂異常的糖尿病患者,fenofibrate 對心血管事件並沒有太大益處比較特別的是,fenofibrate 可以減少小血管併發症, 包括視網膜病變, 截肢率, 神經病變和白蛋白尿參考文獻 1.American diabetes association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S Turner RC, Millns H, Neil HAW, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23). BMJ 1; 316: Knopp RH, d'emden M, smiled JG, et al. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Noninsulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006; 2: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-200. Diabetes Care 200; 32 (Suppl 1): S Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 563 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: Shepherd J, Barter P, Carmena R, et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Target (TNT) study. Diabetes Care 2006; 2: Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 75 people

7 32 傅家保林時逸許惠 with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 200; 35: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002; 162: Scott R, O'Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 75 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 200; 32: Jacobson TA. Myopathy with statin-fibrate combination therapy: clinical considerations. Nat Rev Endocrinology 200; 5: Genest J, Frohlich J, Steiner G. Effect of fenofibrate-mediated increase in plasma homocysteine on the progression of coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2004; 3: Simes J, Voysey R, O'Connell R, et al. A novel method to adjust efficacy estimates for uptake of other active treatments in long-term clinical trials. PLoS One 2010; 5: e Burgess DC, Hunt D, Li L, et al. Incidence and predictors of silent myocardial infarction in type 2 diabetes and the effect of fenofibrate: an analysis from the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Eur Heart J 2010; 31: Scott R, O'Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in,75 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 200; 32: Zhang J, McGwin G. Association of statin use with the risk of developing diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 2007; 125: Dorne PA. Exudative diabetic retinopathy. The use of clofibrate in the treatment of hard exudates using a reduced nut prolonged dosage over several years. Am J Ophthalmol 2007; 125: Harrold BP, Marmion VJ, Gough KR. A double-blind controlled trial of clofibrate in the treatment of diabetic retinopathy. Diabetes 16; 1: Rencova E. Novak J, Saic E, et al. Objective evaluation of the success of treatment in exudative diabetic maculopathy. Cesk Oftalmol 12; 4: (in Czech) 23.Freyberger H, Schifferdecker E, Schatz H. Regression of hard exudates in diabetic background retinopathy in therapy with etofibrate antilipemic agent. Med Klin 14; : Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomized controlled trial. Lancet 2007; 370: The ACCORD study group and ACCORD eye study group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010; 363: Rajamani K, Colman PG, Li L, et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomized controlled trial. Lancet 200; 373: Skrha J, Stulc T, Hilgertova J, et al. Effect of simvastatin and fenofibrate on endothelium in type 2 diabetes. Eur J Pharmaco 2004; 43: Murakami H, Murakami R, Kambe F, et al. Fenofibrate activates AMPK and increases enos phosphorylation in HUVEC. Biochem Biophys Res Commun 2006; 341: Ryan KE, McCance DR, Powell L, et al. Fenofibrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce arterial stiffness in obese glucose tolerant men. Athersclerosis 2007; 14: e Deplanque D, Gele P, Petrault O, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-α activation as a mechanism of preventive neuroprotection induced by chronic fenofibrate treatment. J Neurosci 2003; 23: Wood LC, Jackson SM, Elias PM, et al. Cutaneous barrier perturbation stimulate cytokine production in the epidermis of mice. J Clin Invest 12; 0: Proksch E, Feingold KR, Ban BQ, et al. Barrier function regulates epidermal DNA synthesis. J Clin Invest 11; 7: Komuves LG, Hanley K, Lefebvre A, et al. Stimulation of PPARα promotes epidermal keratinocyte differentiation in vivo. J Invest Dermatol 2000; 115: Colhoun H. After FIELD: should fibrates be used to prevent cardiovascular disease in diabetes. Lancet 2005; 366:

8 32 New Advances of Management for Dyslipidemia in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus Chia-Po Fu, Shih-Yi Lin, and Wayne H-H Sheu Division of Endocrinology & Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan Dyslipidemia is the principal cause of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Several prospective studies have demonstrated that statin treatment can effectively reduce LDL-C and cardiovascular death, though residual risk of cardiovascular events still exist, probably due to hypertriglyceridemia and low HDL-C in diabetes. Fibrates can increase HDL-C and decrease triglyceride levels, but FIELD study failed to prove that fibrate treatment was better than statin in reducing coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus. However, the subsequent analysis of FIELD study showed that laser treatment for diabetic retinopathy, limb amputation, and microalbuminuria were all decreased independent of lipid lowering effects, suggesting some additional benefits of fibrates in diabetic microangiopathy. In the ACCORD study, it was demonstrated that the combination of fibrates and statins did not significantly reduce the cardiovascular events compared to statin use alone, but could delay the progression of diabetic retinopathy. Both the FIELD and ACCORD trials provided us some clinical evidence for choosing which lipid lower agent in diabetic patients with dyslipidemia. Regarding combined fibrate and statin therapy, its exact benefits still need further study, and a balance between therapeutic efficacy, safety and cost should be considered. ( J Intern Med Taiwan 2010; 21: )

社區醫學陳俊佑 1 陳榮福 2 黃志芳 3 黃偉城 3 王培銘 3 黃致達 3 前言 % 17.9% 7.6% [1] (EBM, Evidence-Based Medicine) hypercholesterolemia Hypertriglyceridemia (mixed hy

社區醫學陳俊佑 1 陳榮福 2 黃志芳 3 黃偉城 3 王培銘 3 黃致達 3 前言 % 17.9% 7.6% [1] (EBM, Evidence-Based Medicine) hypercholesterolemia Hypertriglyceridemia (mixed hy 陳俊佑 1 陳榮福 2 黃志芳黃偉城王培銘黃致達前言 2007 2% 17.9% 7.6% [1] (EBM, Evidence-Based Medicine) hypercholesterolemia Hypertriglyceridemia (mixed hyperlipidemia) metabolic syndrome EBM 1 高雄長庚家醫科住院醫師 2 高雄長庚新陳代謝科主任