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1 2007 年第 65 卷化学学报 Vol. 65, 2007 第 19 期, 2175~2180 ACTA CHIMICA SINICA No. 19, 2175~2180 研究论文聚 [ 碳酸 ( 亚丁酯 -co-ε- 己内酯 ) 酯 ] 的制备及其载药微球性能的研究刘艳飞 a 刘素琴 a 彭东明 a 颜文斌 ( a 中南大学化学化工学院功能材料化学研究所长沙 ) ( b 吉首大学化学化工学院吉首 ) b 黄可龙 *,a 摘要采用阴离子配位聚合方法, 合成了二氧化碳 1,2- 环氧丁烷与 ε- 己内酯的三元共聚物 : 聚 [ 碳酸 ( 亚丁酯 -co-ε- 己内酯 ) 酯 ](PBCL). 并采用复相乳液 (W/O/W) 溶剂挥发法制备了包裹抗菌药物甲磺酸帕珠沙星的可降解微球. 对聚合物进行了 FTIR, 1 H NMR, 13 C NMR, DSC, TGA 和 WAXD 等表征, 以及降解性能和载药微球特性的研究. 结果表明, PBCL 热稳定性及降解性能优于聚碳酸亚丁酯 (PBC). 所得 PBCL 微球球形规整表面光滑. 大部分微球粒径在 0.5~1 μm 的范围内, 载药量和包封率分别达到 38.21% 和 87.9%. 微球的体外释药性能研究在 ph 7.4 的磷酸缓冲溶液中进行, 释放 21 d 后, PBCL 微球的累积释药量为 84.74%, PBC 微球的释药量仅为 17.29%. 药物的体外释放行为符合 Higuchi 方程. PBCL 载药微球具有长效缓释作用. 关键词聚 [ 碳酸 ( 亚丁酯 -co-ε- 己内酯 ) 酯 ]; 甲磺酸帕珠沙星 ; 可降解微球 ; 缓释 Preparation of Poly(butylene-co-ε-caprolactone carbonate) and Properties of Its Drug-Loaded Microspheres LIU, Yan-Fei a LIU, Su-Qin a PENG, Dong-Ming a YAN, Wen-Bin b HUANG, Ke-Long *,a ( a Institute of Functional Material Chemistry, School of Chemistry and Chemical Engineering, Central South University, Changsha ) ( b College of Chemistry and Chemical Engineering, Jishou University, Jishou ) Abstract Poly(butylene-co-ε-caprolactone carbonate) (PBCL) was synthesized by anionic coordination polymerization of carbon dioxide, 1,2-butylene oxide and ε-caprolactone (CL). PBCL microspheres containing pazufloxacian mesilate were elaborated by solvent evaporation method based on the formation of double W/O/W emulsion. The resulting polymers were characterized by FTIR, 1 H NMR, 13 C NMR, DSC, TGA and WAXD measurements, and the degradability of polymers and the properties of drug-loaded polymeric microspheres were studied. The results showed that the thermal properties and degradability of poly(butylene carbonate) (PBC) were improved via introduction of CL during copolymerization. The polymeric microspheres had smooth and spherical surface, and the size of most microspheres was in the range of 0.5~1 μm. The drug loading and drug encapsulation efficiency of PBCL microspheres were 38.21% and 87.9%, respectively. In vitro drug release of these microspheres was performed in a ph 7.4 phosphate-buffered solution. The drug released from PBCL microspheres was found to reach 84.74% after 21 d, and that of PBC microspheres was just 17.29%. The release profile obeyed the Higuchi equation. It was suggested that PBCL was suitable for long-term sustained-release drug delivery system. Keywords poly(butylene-co-ε-caprolactone carbonate); pazufloxacian mesilate; degradable microsphere; * klhuang@mail.csu.edu.cn Received November 21, 2006; revised May 28, 2007; accepted June 1, 国家 863 高科技资助项目 (No. 2001AA218011) 和湖南省杰出青年基金 (No. 06JJ10003) 资助项目.

2 2176 化学学报 Vol. 65, 2007 sustained release 甲磺酸帕珠沙星 (pazufloxacian mesilate, PZFX) 是一新型的喹诺酮类抗菌药 [1], 具有广谱高效低毒及交叉耐药性弱的特点. 其缓释控释制剂目前未见报道. 缓释控释制剂可较持久地传递药物, 减少用药频率, 降低血浓峰谷现象, 提高药效和安全度, 具有良好的研究开发价值 [2]. 而药用高分子材料通过合成改性共混等方法的改进, 促进了药剂技术的飞速发展 [3]. 脂肪族聚碳酸酯是一类可生物降解的具有生物相容性的聚合物 [4,5]. 作为一种很有应用前景的药物缓释材料, 受到众多研究者的关注 [6]. 近些年来, 从分子设计的角度出发, 含有酯结构的新的聚碳酸酯不断被开发应用到医药领域 [7]. 通过含酯健的第三单体的引入, 可显著改善脂 [8 ~ 肪族聚碳酸酯的降解及热力学性能 10]. 聚己内酯 (PCL) 是一种半结晶性聚合物, 因其良好的生物相容性优良的药物通过性可降解性等特点, 而被广泛用作组织工程材料和控缓释给药载体 [11,12]. 因其结晶度高疏水性强及降解速度慢, 一般用于长效药物的载体 [13], ε- 己内酯 (CL) 通过与其它单体共聚可提高和控制其共聚产物的降解速度, 并改善力学性能. 本文采用阴离子配位聚合方法, 合成了二氧化碳 (CO 2 ) 环氧丁烷(BO) 与 ε- 己内酯 (CL) 的三元共聚物 : 聚 [ 碳酸 ( 亚丁酯 -co-ε- 己内酯 ) 酯 ](PBCL). 以 PBCL 为微球壁材, 采用溶剂挥发法双乳液体系 (W/O/W) 制备了包裹水溶性小分子模型药物甲磺酸帕珠沙星的可降解微球, 并在模拟人体生理环境条件下, 进行了药物的体外释药性能的研究. 1 实验部分 1.1 原料与试剂二氧化碳, 纯度 >99.5%( 长沙高科特种气体厂 ); ε- 己内酯 ( 日本 Daicel 化学工业公司 ); 甲苯 1,2- 环氧丁烷 ( 分析纯, 中国医药集团上海化学试剂厂 ); 催化剂 (PBM) 是聚合物负载型双金属阴离子配位催化剂, 按文献 [14] 中的方法制备, 为中国科学院广州化学所提供 ; 甲磺酸帕珠沙星按文献 [1] 自制 ; 司盘 -80( 浙江省龙游县聚兴粮油医药化工有限公司 ); 明胶 ( 生化试剂, 天津化学试剂研究所 ); 乙醇盐酸等其它试剂均为分析纯. 1.2 PBCL 的聚合聚合反应在 300 ml 磁力搅拌高压反应釜内进行. 首先用氮气吹扫高压反应釜 10 min 后, 快速加入 1.0 g 催化剂 PBM, 0.4 mol BO, 0.3 mol CL 和 50 ml 甲苯, 在室温下搅拌 0.5 h 后, 通入 CO 2 气体至反应体系压力为 4 MPa 左右. 加热至 70, 反应 24 h. 停止加热搅拌, 冷却至室温, 排出剩余气体. 出料后用 5% 的盐酸乙醇洗涤共聚物, 再用乙醇洗涤三次, 干燥得粗产物. 纯化时, 用二氯甲烷溶解, 离心除去不溶物及残留催化剂, 挥发除去溶剂, 35 真空干燥至恒重后得 PBCL. 1.3 聚合物的结构表征红外光谱采用美国 Nicolet 公司 AVATAR360 型 FTIR 红外光谱仪, KBr 压片. 1 H NMR 和 13 C NMR 用 Varian-INOVA-400 核磁共振仪测定, CDCl 3 为溶剂, 内标为 TMS. 示差扫描量热 (DSC) 在美国 TA 公司 DSC-Q10 型差示扫描量热仪上进行, 用 N 2 保护, 扫描的温度范围为 -80~100, 升温速率为 10 /min. TG, DTG 采用法国塞塔拉姆公司 Setaram Labsys 型热分析仪测定, 用 N 2 保护, 测试范围为 30~380 C, 升温速率为 10 /min. 广角 X 射线衍射 (WAXD) 用日本理学 Rigaku 公司 Rigaku D/Max 2500 型 X 射线衍射仪测定. 特性粘数用乌氏粘度计测定, 溶剂为苯, 温度 (35± 0.1), 通过一点法计算聚合物的特性粘数 [η]. 凝胶渗透色谱 (GPC) 分析采用 waters-410 凝胶渗透色谱仪进行, 以四氢呋喃为流动相, 流速 10 ml/min, 聚苯乙烯作标样. 元素分析采用德国 Vario EL III 型元素分析仪. 1.4 聚合物体外降解性测试取一定量的聚合物压制成厚度约为 1 mm 的薄片, 真空干燥后称重, 将薄片浸泡在盛有 ph 值为 7.4 的 0.1 mol/l 磷酸钠盐缓冲溶液 (PBS) 中, 并置于 37 恒温振荡箱中, 每隔一段时间取出薄片, 蒸馏水洗净, 真空干燥至恒重后称重, 以其失重来表征其降解性能. 1.5 载药微球的制备采用溶剂挥发法双乳液体系 (W/O/W) 制备包裹甲磺酸帕珠沙星的 PBCL 微球, 取 20 ml 质量分数为 1% 的 PBCL 二氯甲烷溶液为油相, 取 2 ml 质量分数为 10% 的甲磺酸帕珠沙星水溶液为内水相, 加入 0.6 g 司盘 -80 为乳化剂. 在室温下以 600 r/min 的速度搅拌 30 min, 获得稳定的 W/O 初乳液. 在搅拌下将该乳液滴加到 200 ml 含 0.2% 的明胶水溶液中, 得到稳定的 (W/O)/W 复相乳液. 以 500 r/min 恒速搅拌 5 h, 直至二氯甲烷完全挥发, 使微球固化. 取部分悬浮液进行显微镜观察, 然后将获得的微球悬浮液离心分离微球, 用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥, 收集微球干样. 1.6 载药微球的表征采用光学显微镜 (XSP-2C, 上海光学仪器厂 ) 和扫描

3 No. 19 刘艳飞等 : 聚 [ 碳酸 ( 亚丁酯 -co-ε- 己内酯 ) 酯 ] 的制备及其载药微球性能的研究 2177 电子显微镜 (JEOL JSM-6360) 观察样品形貌. 粒度大小及分布采用激光粒度仪 (Mastersizer 2000, 英国马尔文仪器有限公司 ) 测定. 并对样品进行 X 衍射测试. 微球载药量及包封率的测定方法为, 精密称取一定量的载药微球干样, 溶于二氯甲烷中, 用 ph=7.4 的 Na 2 HPO 4 - KH 2 PO 4 缓冲溶液 (PBS) 进行萃取, 将得到的甲磺酸帕珠沙星磷酸缓冲溶液用紫外分光光度法在 249 nm 处测定溶液的吸光度 A. 用标准溶液获得甲磺酸帕珠沙星标准曲线 : A= c/(mg ml -1 ), R= 根据标准曲线推出溶液中的甲磺酸帕珠沙星含量, 从而计算出微球的载药量和药物包封率. 微球的载药量 φ 和药物包封率 θ 计算公式如下 : 会引起活性中心的封闭失活, 也说明了 CO 2 不能均聚的原因 [15]. 该反应中 CO 2, BO, CL 属于阴离子配位聚合单体, 在阴离子双金属配位催化剂 PBM 的存在下, BO 首先和催化剂金属锌发生络合并形成活性中心, 这也是引发共聚反应的关键步骤, 聚合的增长过程是各反应单体向活性中心的 Zn O 键的反复插入, 最后形成三元共聚物. 该反应机理属于阴离子配位插入机理 ( 如图 1 所示 ). 微球中药物质量 ϕ= 100% 称取的微球质量微球中药物的质量 θ= 100% 加入的药物质量 1.7 微球降解性能研究取一定量的载药微球, 置于模拟人体体液环境的 ph=7.4 的 PBS 溶液中, 经过 21 d 降解后, 冷冻干燥. 对降解后的产物进行电镜扫描, 观察其形态变化. 1.8 微球释药性能的研究准确称取一定量的载药微球, 置于透析袋中 ( 截留分子量为 12000~14000 Da), 再加入 5 ml ph=7.4 的 Na 2 HPO 4 -KH 2 PO 4 缓冲溶液, 两端扎紧, 将其放入 195 ml ph=7.4 的 PBS 中, 密封后置于 37 的恒温振荡箱中, 每隔一段时间取出 5 ml 溶液, 同时补充相同体积的缓冲溶液. 用紫外分光光度法在 249 nm 处测定溶液的吸光度, 再以缓冲液中 PZFX 释放百分比与时间为坐标轴作药物释放曲线. 2 结果与讨论 2.1 共聚机理分析本文选用 PBM: P-Zn[Fe(CN) 6 ] a Cl 2-3a(H 2 O) b, 作为共聚反应的阴离子配位聚合催化剂. PBM 是一类大分子双金属络合物. P 为聚醚类螯合试剂, a=0~1, b=0~3. 双金属协同作用以及聚合物的螯合配位体可以非常有效地提高催化活性. 活性中心的形成主要与催化剂中的锌离子有关, 铁离子只起着辅助活化作用. 动力学的研究表明配位催化剂含有的 Zn 原子, 须经与环氧单体络合引发方能形成活性中心, 聚合的增长过程是单体向活性中心的 Zn O 键的反复插入, 当环氧单体插入后, 任何一种单体均可引起下一步增长 ; 而当 CO 2 插入后, 下一次插入的只能是环氧单体而不能是另一个 CO 2, 否则 Figure 1 图 1 CO 2 -BO-CL 的三元共聚机理 The mechanism of CO 2 -BO-CL terpolymerization 2.2 共聚物结构与性能分析 PBCL 的红外光谱图中含有脂肪族聚碳酸酯的特征峰 : 1736 cm -1 (s, C=O), 1223 cm -1 (s, C O), 785 和 1075 cm -1 (s, C O C). 此外, 1580 cm -1 出现了一个弱吸收峰, 该峰为羧酸根 CO - 2 的反对称伸缩振动峰. 可以推断, 三元共聚产物中, 出现了结构. 图 2a 为 PBCL 的 1 H NMR 谱图, PBCL 的各质子化学位移为 : δ 4.2 [2H, CH 2 (b)], 4.9 [1H, CH (c)], 1.7 [2H, CH 2 (d)], 1.0 [3H, CH 3 (e)], 2.3 [2H, CH 2 (g)], 1.6~1.7 [4H, CH 2 (h), CH 2 (j)], 1.4 [2H, CH 2 (i)], 4.1 [2H, CH 2 (k)]. PBCL 的 13 C NMR 谱为图 2b 所示, PBCL 的化学位移分别为 : δ 153~155 [OCOO (A)], 67.8 [CH 2 (B)], 71.8 [CH (C)], 23.6 [CH 2 (D)], 9.4 [CH 3 (E)], [COO (F)], 34.1 [CH 2 (G)], 25.5 [CH 2 (H)], 24.5 [CH 2 (I)], 28.7 [CH 2

4 2178 化学学报 Vol. 65, 2007 (J)], 64.0 [CH 2 (K)]. FTIR, 1 H NMR, 13 C NMR 谱图表明, ε- 己内酯成功地引入了三元共聚产物中的结构单元. 根据 1 H NMR 积分曲线上不同化学位移处的积分强度, 可分别计算出了共聚物中 CO 2, CL 和 BO 单元的摩尔分数, 其计算结果如表 1 所示. 2.3 聚合物 PBCL 的降解性能由于引入了易水解的酯单元, 共聚物 PBCL 具有较好的水解能力. 从图 3 可以看出, PBCL 水解速度比 PBC 要快, 引入 CL 使得 BO CO 2 分子链结构中增加了易水解的酯单元, 得到的 PBCL 具有较强的水解性. 图 3 聚合物 PBC 和 PBCL 在磷酸缓冲溶液中的降解性能 (ph=7.4) Figure 3 Degradation curves of PBC and PBCL in PBS solution (ph=7.4) 2.4 微球的制备与形态以及载药量的分析 PBC, PBCL 均不溶于水而溶于有机溶剂 ( 二氯甲烷图 2 PBCL 的 1 H NMR (a) 和 13 C NMR (b) 图 Figure 2 1 H NMR (a) and 13 C NMR (b) spectra of PBCL 三元共聚物的 WAXD 结果表明 PBCL 为无定型结构. 同时在 PBCL 共聚物的 DSC 曲线图中只有一个玻璃化转变温度 (47.5 ), 且未发现结晶熔融吸热峰, 也表明该三元共聚物为无定型结构. 因为如果有均聚物 PCL 存在于产物中, DSC 曲线中必定出现结晶熔融峰. 同时共聚物的 GPC 结果为单峰分布, 同样说明了合成产物是三元共聚物, 而不是聚碳酸亚丁酯 (PBC) 与聚己内酯的混合物. 这也与该共聚反应的机理相符合. PBC 和 PBCL 的性能测试结果如表 1 和表 2 所示. 由表 1 可知 PBCL 的特性粘数分子量 T g 和 T d 值均高于 PBC. 说明通过单体 CL 的加入, PBC 的热性能得到了提高. 表 2 中按聚合物的组成计算出来的各元素含量与实际测定的值基本接近. 和苯等 ), 而实验中以水溶性小分子药物为模型, 因此采用了 (W/O/W) 复相乳液法进行 PZFX 的包覆. 使用亲水性明胶作为水相稳定剂, 有利于在二次乳化过程中保护初乳液所形成的微小液滴, 使之稳定地悬浮分散在介质水相中, 从而保持 (W/O/W) 复相乳液体系的稳定, 避免微球在固化过程中发生聚集凝絮. 另外明胶亦具有较好的可生物降解性, 生物相容性好, 对人体无害. 图 4a 为纯 PZFX 的 WXRD 衍射峰, 图 4b 为 PBCL-PZFX 微球干样的 X 衍射测试结果, 显示测试样品为无定型态, 没有观察到 PZFX 相应的衍射峰, 说明 PZFX 充分包裹在无定型聚合物 PBCL 中. 图 5a 为复相乳液的光学显微镜照片, 表明获得了稳定的具有良好球形的 PBCL 载药微球乳液, 微球密度较大. 从图上可看到 (W/O/W) 复相微球有明显的层状两相结构. 通过对微球的 SEM 照片观察 ( 图 5b), 发现通过复相乳液法制备的微球具有良 Copolymer f CO f 2 BO 表 1 PBC 和 PBCL 的性质 Table 1 Properties of the copolymers PBC and PBCL f CL [η]/(dl g -1 ) M w M n M w /M n T g / T d5% / T d max / PBC PBCL

No. 19 刘艳飞等 : 聚 [ 碳酸 ( 亚丁酯 -co-ε- 己内酯 ) 酯 ] 的制备及其载药微球性能的研究 2179 表 2 PBC 和 PBCL 的元素含量 (%) Table 2 Elemental contents in PBC and PBCL (%) Copolymer C H O Calcd. Found Calcd. Found Calcd. Found PBC 53.

$.63% 和 68.96%. 2.5 微球的体外释放行为图 4 广角 X 衍射图谱 Figure 4 The wide-angle X-ray diffraction spectra (a) Pure PZFX; (b) PBCL-PZFX microspheres 图 6a 为样品微球体外释放速率测定结果, 其中 PBCL 微球 1 d 释放率为 19.38%; 7 d 释放率为 53.$

5 No. 19 刘艳飞等 : 聚 [ 碳酸 ( 亚丁酯 -co-ε- 己内酯 ) 酯 ] 的制备及其载药微球性能的研究 2179 表 2 PBC 和 PBCL 的元素含量 (%) Table 2 Elemental contents in PBC and PBCL (%) Copolymer C H O Calcd. Found Calcd. Found Calcd. Found PBC PBCL 好的成球性和分散性, 大部分微球粒径在 0.5~1 μm 范围内. 图 5c 为 PBCL-PZFX 微球在 ph=7.4 的磷酸盐缓冲溶液中经过 21 d 降解后, 通过冷冻干燥得到的产物的扫描电镜图. 从图中可见, 微球已发生降解, 并有大量药物的颗粒状晶体出现. 说明微球能在 ph=7.4 的 PBS 介质中降解. 测得的 PBCL 微球的载药量和包封率分别为 38.21% 和 87.9%, PBC 微球的载药量和包封率分别为 29.63% 和 68.96%. 2.5 微球的体外释放行为图 4 广角 X 衍射图谱 Figure 4 The wide-angle X-ray diffraction spectra (a) Pure PZFX; (b) PBCL-PZFX microspheres 图 6a 为样品微球体外释放速率测定结果, 其中 PBCL 微球 1 d 释放率为 19.38%; 7 d 释放率为 53.42%; 21 d 释放率为 84.74%. 而 PBC 微球 21 d 的释放率仅 17.29%. PBC 微球与 PBCL 微球的形态和粒径比较相似, 不会对释药速率产生很大影响, 释药速率的差别认为主要是由于己内酯的加入导致聚合物的性质不同所引起的. 图 6b 为缓冲液中 PZFX 释放百分比与时间的平方根图 5 PBCL-PZFX 微球的光学显微镜图和电镜扫描图 Figure 5 Light micrograph and SEM photo of PBCL-PZFX microspheres (a) Light micrograph (magnified 1000 times); (b) SEM photo before degradation; (c) SEM photo after degradation in ph=7.4 PBS for 21 d 图 6 (a) PBC 与 PBCL 载药微球在 ph=7.4 的 PBS 中的释药特性曲线 ; (b) 释放度与 t 1/2 的相关性直线拟合图 Figure 6 (a) The release profiles of PZFX from microspheres prepared from PBC and PBCL in ph 7.4 PBS; (b) functional profiles of the square root of time and the percentage of released PZFX

6 2180 化学学报 Vol. 65, 2007 为坐标轴所作药物的释放曲线, 通过直线拟合表明, 其相关性好. PBC 和 PBCL 微球的体外释放行为经释药模型拟合, 在 0~24 d 体外释放分别符合 Higuchi 方程 Q t = t 1/2 和 Q t = t 1/2. 3 结论以高聚物负载型双金属阴离子配合物 PBM 为催化剂, 成功合成了二氧化碳 - 环氧丁烷 - 已内酯的三元共聚物 (PBCL), 己内酯开环连接在碳酸酯单元中, 未出现己内酯的均聚链段. CL 单元的引入, 有效地提高了聚碳酸酯 PBC 的特性粘数, 并改善了 PBC 的热力学性质与降解性能. 聚合物的载药研究表明, PBC 及 PBCL 微球对模型药物甲磺酸帕珠沙星具有明显的控制释放作用, 且 PBCL 微球的释药速率远远大于 PBC 微球. 聚合物 PBCL 有望成为一种新型的药物长效控释载体材料. References 1 Liu, Y. F.; Huang, K. L.; Peng, D. M.; Xu, Y. Chin. J. Med. Chem. 2005, 6, 344 (in Chinese). ( 刘艳飞, 黄可龙, 彭东明, 徐燕, 中国药物化学杂志, 2005, 6, 344.) 2 Uhrich, K. E.; Cannizzaro, S. M.; Langer, R. S; Shakesheff, K. M. Chem. Rev. 1999, 99, Yen, M. S.; Kuo, S. C. J. Appl. Polym. Sci. 1998, 67, Liu, Z. L.; Zhang, J. M.; Zhuo, R. X. Chem. J. Chin. Univ. 2003, 24(9), 1730 (in Chinese). ( 刘芝兰, 张健民, 卓仁禧, 高等学校化学学报, 2003, 24(9), 1730.) 5 Liu, Y. F.; Huang, K. L.; Peng, D. M; Wu, H. Polymer 2006, 47, Rokicki, G. Polym. Sci. 2000, 25, Edlund, U.; Albertsson, A. C. Adv. Polym. Sci. 2001, 157, Lu, L. B.; Huang, K. L.; Huang, L.; Yan, W. B. Acta Polym. Sin. 2005, (3), 384 (in Chinese). ( 卢凌彬, 黄可龙, 黄路, 颜文斌, 高分子学报, 2005, (3), 384.) 9 Lu, L. B.; Huang, K. L. J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 2005, 43, Liu, S. Q.; Xiao, H.; Huang, K. L.; Lu, L. B.; Huang, Q. Y. Polym. Bull. 2006, 56, Tan, G. H.; Ling, J.; Shen, Z. Q. Chem. J. Chin. Univ. 2003, 24(11), 2095(in Chinese). ( 谈国华, 凌君, 沈之荃, 高等学校化学学报, 2003, 24(11), 2095.) 12 Goodwin, C. J.; Braden, M.; Downes, S.; Marshall, N. J. J. Biomed. Mater. Res. 1998, 40, Dhanaraju, M. D.; Gopinath, D.; Ahmed, M. R.; Jayakumar, R.; Vamsadhara, C. J. Biomed. Mater. Res. 2006, 76A(1), Chen, L. B. Makromol. Chem. Macromol. Symp. 1992, 59, Yang, S. Y.; Chen, L. B.; Yu, A. F.; He, S. J. Acta Polym. Sin. 1998, (3), 338 (in Chinese). ( 杨淑英, 陈立班, 余爱芳, 何树杰, 高分子学报, 1998, (3), 338.) (A LI, W. H.; LING, J.)

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