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- 魄米 羿
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6 341 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 药物安全性评价新技术和新方法研究进展 汪溪洁 马 璟* (中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心 上海 ) 摘要 药物引发的安全性问题一直受到各国药品管理部门广泛而高度的重视 药物安全性评价技术和方法更是各国学者 研究的热点 近年来 随着科学技术的不断发展 新的安全性评价技术和方法不断出现 包括肝脏 肾脏 心脏等靶器 官毒性 发育和生殖毒性 遗传毒性和致癌性等方面的评价技术和方法 本文主要结合本中心近10年来的研究成果 对 药物安全性评价新技术和新方法的研究进展进行了综述 关键词 药物安全性 靶器官毒性 发育和生殖毒性 遗传毒性 致癌性 新型品种 中图分类号 R96 文献标志码 A 文章编号 (2017) DOI /j.cnki.cjph Research Advances of New Techniques and Methods for Drug Safety Evaluation WANG Xijie, MA Jing* (National Shanghai Center for New Drug Safety Evaluation Research Center, China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai ) ABSTRACT: The safety problems caused by drugs are widely and highly paid attention by the drug administration departments of various countries. The technology and method for drug safety evaluation is also a research focus of scholars in the world. In recent years, with the development of science and technology, new techniques and methods for drug safety evaluation are developed, including evaluation techniques and methods of liver, kidney, heart and other target organ toxicity, developmental and reproductive toxicity, genetic toxicity and carcinogenicity. In this paper, combined with the research results of our laboratory in the past ten years, the research advances of new techniques and methods for drug safety evaluation are reviewed. Key Words: drug safety; target organ toxicity; developmental and reproductive toxicity; genetic toxicity; carcinogenicity; new drug variety 专家介绍 马璟 毒理学博士 博士生导师 现任上海益诺思生物技术有限公司董事 长 国家上海新药安全评价研究中心研究员 担任中国药理学会毒理专业委员会主任 中国毒理学会常务理事兼副秘书长 中国药学会药物安全评价专业委员会副主任 上 海市药理学会副理事长 毒理专业委员会主任 国家食品药品监督管理总局药品审评 专家及GLP检查专家 担任 中国医药工业杂志 中国药理与毒理学杂志 等杂志 编委 现从事药物毒理学研究 先后主持承担国家 863 十一五 十二五 重大新药创制重大专项 国家自然科学基金等20多项课题 发表论文100余篇 曾获 全国 五一 劳动奖章 全国优秀科技工作者称号 上海市科学进步二等奖 上海 市浦东新区科学技术奖一等奖 上海市领军人才称号 上海市巾帼创新奖等 Tel jma@ncdser.com
7 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 世纪 60 年代初澳大利亚医生 Mcbride 报道 了短肢畸形儿与母亲在怀孕期间服用沙利度胺 ( 反 应停 ) 有关 [1], 人们意识到并逐渐重视药物引起的 不良反应能够对人类产生严重的危害 另一方面, 全球创新药物研发的历史经验也表明, 有 35%~ 40% 的新药因安全性原因而研发失败 [2] 药物毒性 发现得越晚, 给制药公司带来的经济损失就越大 因此, 药物的安全性问题一直以来受到各国药品管 理部门和新药研发人员广泛而高度的重视 近年来, 药物新品种 新制剂不断涌现, 各种 安全性问题也随之产生, 传统的药物安全性评价技 术和方法已不能满足与日俱增的需求, 寻找和建立 快速 准确的药物安全性评价技术和方法成为各国 学者研究的热点 我国自 1985 年颁布了药物安全 性评价指导原则, 开启了药物安全性评价的时代, 但早期发展缓慢, 直至 十五 十一五 和 十二五 期间, 在政府的大力支持下, 药物安全性评价研究 才有了质的飞跃, 并取得了较大的进展和成就, 建 立了一系列新技术和新方法, 评价水平也得到了较 大提高, 并逐渐与国际接轨 本文主要结合本中心 近 10 年来的研究成果, 对药物安全性评价新技术 和新方法的研究进展进行了综述 1 靶器官毒性评价 1.1 肝脏毒性评价 药源性肝毒性已成为临床前药物研发失败或上 市药物被召回的主要原因 而且在美国食品药品监 督管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 批 准上市的药物中 80% 以上的黑框警告药物见于具 有严重肝损伤毒性的药物 目前药物临床前安全性 评价研究中, 肝毒性的评价主要从临床生化指标如 收稿日期 : 基金项目 : 上海市研发公共服务平台项目 (15DZ ) 作者简介 : 汪溪洁 (1979 ), 女, 博士, 副研究员, 从事心脏毒理 学研究 Tel: xjwang@ncdser.com 通信联系人 : 马璟 (1963 ), 女, 博士, 研究员, 博士生导师, 从事毒理学研究 Tel: jma@ncdser.com 血清转氨酶和总胆汁酸等 组织病理学和超微病理学 活性代谢产物及免疫相关指标 4 个方面进行评价 [3] 然而这些常规的毒理学研究终点均因灵敏性 稳定性和特异性较差而不能为肝毒性早期评价提供准确的信息 近来, 随着新药研发的不断发展, 对药物肝损伤的早期评价和筛选越来越受到大家的重视 在传统肝损伤生物标志物的基础上, 研究者不断探索研究新的生物标志物, 以期在药物开发更早阶段评估和确认药物的肝损伤风险 目前研究较为广泛的生物标志物主要源于通过无创方式获得标本, 比如外周血 尿液等, 涉及基因和蛋白水平 [4 5] 基因水平目前研究较为深入的主要涉及微 RNA(microRNA,miRNA), 如 mirna-122 mirna-192 等 mirna-122 是一种具有较高肝脏特异性的 mirna, 国内外研究包括本实验室已完 [ 成的动物试验结果均表明 6 7],miRNA-122 作为药物肝损伤生物标志物的特异性和灵敏性均优于传统生物标志物谷丙转氨酶 (alanine aminotransferase, ALT), 相似的结果也见于 mirna-192 重要的是,miRNA-122 和 mirna-192 同样适用于检测人体对药物所导致的肝损伤 蛋白水平标志物研究较为广泛的主要包括苹果酸脱氢酶 ( malate dehydrogenase,mdh) 嘌呤核苷磷酸化酶 (purine nucleoside phosphorylase,pnp) 对氧磷酶 (paraoxonase,pon1) 谷氨酸脱氢酶 (glutamate dehydrogenase,gldh) 高迁移率族蛋白 B1(high mobility group box-1 protein,hmgb1) 凋亡型角蛋白 18( keratinl8,k18) α- 谷胱甘肽巯基转移酶 (α-glutathione S-transferase,α-GST) 精氨酸酶 1(arginase 1,ARG1) 4- 羟基苯丙酮酸双加氧酶 (4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase,hdp) 等 本中心也对 GLDH ARG1 作为肝损伤生物标志进行了研究, 发现这两个生物标志物与传统生物标志物相比灵敏性较高 同时已有文献报道 GLDH MDH 不仅有良好的肝损伤诊断价值, 而且还有较高的预测效力 [8] 尽管目前也有研究致力于从尿液中筛选用于诊断肝损伤的生物标志物, 但研究较为局限, 且其临床转化价值也有待于后续研究的评估
8 343 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 1.2 肾脏毒性评价肾脏毒性是药物临床前研究中最常见的靶器官毒性之一 目前非临床药物安全性评价和临床上常用的肾脏损伤评价指标为血清肌酐和尿素氮, 但上述两个指标均无法在肾损伤早期出现改变, 且不能确定肾脏损伤部位 2008 年和 2010 年, 美国 FDA 和欧洲医药管理局 (European Medicines Agency, EMA) 接受药物安全性预测联盟 (Predictive Safety Testing Consortium,PSTC) 和国际生命科学学会健康和环境科学研究所 (International Life Sciences Institute Health/Environmental Services Institute, ILSI/HESI) 的申请, 认可了 8 种生物标志物作为常规肾毒性检测的补充, 作为肾毒性的辅助诊断和补充参考, 其中认为丛生蛋白 (clusterin) 肾损伤分子 -1(kidney injury molecule,kim-1) 三叶因子 -3 (trefoil factor-3,tff-3) 白蛋白 (albumin) 和肾乳头抗原 -1(renal papillary antigen-1,rpa-1) 可作为肾小管损伤的生物标志物, 而尿总蛋白 ( urinary total protein,utp) β 2 - 微球蛋白 (β 2 -MG) 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C(cystatin C,CysC) 可作为药物肾小球损伤或肾小管重吸收障碍的生物标志物 [9] 此外其他尿酶和尿蛋白也不断被探索和验 证用于预测肾损伤和核酸类生物标志物 [ 10] 随着 基因组学的发展,miRNA 等逐渐被深入研究认为具有作为生物标志物预测肾毒性的潜力 国内包括 本中心在内的几家实验室的研究结果表明 [11 12], KIM-1 β 2 -MG 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) α-gst 和 µ- 谷胱甘肽巯基转移酶 (µ-glutathione S-transferase,µ-GST, 即 GSTYb1) 均可见与损伤相关的时间依赖性和剂量依赖性的改变,KIM-1 β 2 -MG 和 NGAL 在急性肾损伤模型中具有较好的敏感性和特异性 ;α-gst 和 GSTYb1 也可作为肾脏损伤的辅助生物标志物, 建议与其他的检测指标进行综合分析 此外, 本中心实验室还通过对肾损伤不同阶段肾脏和血液白细胞的 mirna 筛选, 在肾脏组织和血液白细胞中发现多个差异 mirna, 尤其是 rno-mir-211* rno-mir-374 rnomir-877 和 mo-mir-144, 可能成为检测肾毒性的新 型生物标志物 1.3 心脏毒性评价 自 1964 年 Selzer 等报道了奎尼丁引起 QT 间 期延长和室颤发作的病例以来 [13], 由不同药物引 起的心脏毒性时有报道, 药物引发的心脏毒性己 经成为了药物使用影响公共卫生安全的重要问题 调查显示 45% 的药物上市后因心血管不良反应撤 市, 约 30% 的新药因心血管毒性被迫终止研发 [14] 目前国际上公认的心脏毒性评价方法主要是依据 人用药品注册技术要求国际协调会 (International Conference on Hamonization,ICH) 于 2000 年颁布 的 S7A 指南, 推荐了评价药物致 QT 间期延长的 动物实验技术方法, 以及于 2005 年颁布的 S7B 指 南, 推荐了基于离体组织或脏器以及细胞的体外电 生理评价方法 国家药品食品监督管理总局 (China Food and Drug Administration,CFDA) 也分别于 2005 年和 2014 年颁布了相关指导原则 随着 ICH S7B 的颁布, 体外试验成为药物心脏毒性评价的重 要组成部分, 外源表达离子通道的细胞系逐渐商业 化并在全世界推广, 同时评价技术如膜片钳技术等 也逐渐向自动化和高通量化发展 本中心也以此为 契机, 建立了清醒动物心血管遥测系统 离体心肌 组织动作电位检测技术以及基于全自动膜片钳技术 的 herg(human Ether-à-go-go-Related Gene) 钾通道 评价方法 [15] 上述评价方法的广泛应用确实有效地降低了 药物开发后期出现心脏毒性的风险, 但也存在局限 性, 如动物试验存在种属间差异 遗传背景差异 作用机制差异 试验周期长 费用高等问题, 体 外 herg 试验存在假阳性或假阴性等问题 大量 研究表明 QT 间期延长不仅仅是与 herg 钾通道有 关, 还与心脏上表达的其他离子通道密切相关 目 前公认的也是美国安全药理学会心脏离子通道工作 组 (Ion Channel Working Group,ICWG) 推荐的离 子通道有 7 个 [16], 分别是负责去极化的内向电流 I CaL (Cav1.2) I Na (Nav1.5) 和 I NaLate (Late Nav1.5), 负责复极化的外向电流 I Kr (herg) I Ks ( Kv7.1)
9 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 344 I to (Kv4.3) 和 I K1 (Kir2.1) 另一方面随着电生理学 分子生物学 细胞生物学 计算机科学等学科的飞速发展, 出现了许多可用于心脏毒性体外筛选和 评价的新技术和新方法, 如实时细胞分析技术 微电机阵列 (microelectrode arrays,mea) 技术 [ 17] [18] in-silico 模型 [19], 同时也出现了许多新的细胞模型, 如人胚胎干细胞 (human embryonic stem cells, hescs) 或人诱导的多能干细胞 ( human induced pluripotent stem cells,hipscs) 分化的心肌细胞等 [20] 2013 年美国 FDA 提出了综合性离体致心律失常风险评估 (comprehensive in vitro proarrhythmia assay,cipa) 策略 [16], 包括 3 个方面 :1) 采用膜片钳技术检测化合物对类心肌细胞系的多离子通道作用 ;2) 将离子通道作用结果整合到计算机模拟的人心室动作电位模型 ( in-silico 模型 ) 中, 重建化合物对心室复极化的影响 ;3) 采用人类干细胞分化心肌细胞验证药物对心肌细胞场电位时程 (field potential duration,fpd) 动作电位 (active potential,ap) 以及收缩性等的影响 相较于国外心脏毒性研究的发展, 国内在心脏毒性评价新技术和新方法方面还处于起步阶段, 为数不多的新药非临床安全性评价机构有能力建立上述新技术和新方法 本中心在已建立 herg 钾通道评价方法的基础上, 先后建立了基于 Nav1.5 钠通道和 Cav1.2 钙通道的评价方法及实时心肌细胞分析技术 [21], 并对原代培养大鼠心肌细胞 hescs 和 hipscs 分化的心肌细胞进行了比较研究 [22 23], 有力地推动了我国药物心脏毒性评价研究的进一步发展 目前, 本中心正在参与 CiPA 项目中自动膜片钳离子通道的验证研究 心脏生物标志物是心脏毒性评价的另一重要指标, 可预测药物引起的心肌损伤 在过去 30 年中, 实验室诊断急性心肌梗死主要是通过测定 心肌酶谱, 而传统的心肌损伤标志物主要包括乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase,ldh) 肌酸激酶 (creatine kinase,ck) 门冬氨酸氨基转移酶 ( aspartate aminotransferase,ast) 等, 存在特异性 灵敏性以及不同动物种属的重复性差, 且与临床相关性不 明显等缺点 心肌肌钙蛋白 (ctroponin,ctn) 被认 为是临床上诊断心肌损伤和坏死时特异性最强 敏 感度最高的 金指标, 当心肌细胞通透性增加时, ctn 即会从心肌细胞中渗出到血液中, 从而出现明 显升高 目前 ILSI/HESI 推荐将 ctn 用于非临床安 全性评价试验中 本中心实验室也建立了不同种 属 ( 大鼠 犬和猴 ) 心肌肌钙蛋白 T(cTroponin T, ctnt) 和心肌肌钙蛋白 I(cTroponin I,cTnI) 的检 测方法, 比较了 ctn 与传统心脏生物标志物的敏感 性和特异性, 并获得 ctnt 和 ctni 的诊断时间窗 [24] 然而,cTn 作为心肌损伤生物标志物也存在局限性, 当出现心律失常 离子通道的改变 心瓣膜病和 收缩功能障碍时,cTn 并不会升高 近年来, 研究 人员在致力寻找新的生物标志物, 如 Nishimura 等 分别以 mir-208 mir-1 mir-133a mir-133b 和 mir-206 为生物标志物研究了化合物的心脏毒性作 用, 结果表明 mir-208 具有心脏特异性, 通过检测 化合物对大鼠血浆 mir-208 水平的影响能够更加精 [ 确地预测化合物的心脏毒性作用 25] 而国内尚无 新药非临床安全性评价机构对心脏表达的 mirnas 进行系统的研究 2 发育和生殖毒性评价 发育和生殖毒性 (developmental and reproductive toxicity,dart) 评价是药物安全性评 价的重要组成部分 2005 年,ICH 专家工作组颁布 了指导原则 S5(R2), 即药品的生殖毒性检测和雄 性生育力毒性 (Guidance on reproductive toxicology and male fertility: Detection of toxicity to reproduction for medicinal products) 该指导原则推荐药物生殖 毒性评价采用分 3 段进行研究的方案, 即 : 生育力 及早期胚胎发育研究 围生期发育研究和胚胎 - 胎 仔发育研究 前两段研究中大鼠为首选动物种属, 后一段研究中除大鼠外, 通常还需使用另一种非啮 齿类动物, 一般首选家兔 21 世纪初期, 我国已将 生育力及早期胚胎发育研究和胚胎 - 胎仔发育研究 作为生殖毒性评价的常规方法, 但由于国内非临床 安全性评价机构对动物仔代神经功能的评价方法和 仪器设备较落后, 无法满足大鼠围产期生殖毒性评
10 345 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 价服务的需求 在 十一五 重大新药创制专项的支持下, 包括本中心在内的几家新药非临床安全性评价机构建立了大鼠围产期生殖毒性评价方法, 用于评价母体从胚胎着床到幼仔离乳给予药物对妊娠 / 哺乳的雌性动物以及胚胎和子代发育的不良影响 近年来, 生物技术药物飞速发展, 其带来的安全性问题也受到人们高度重视 ICH S5(R2) 推荐的评价方法虽然在小分子化学药物的 DART 评价中已应用了 40 年, 但对于具有高度种属特异性的大分子生物技术药物已不适用 因此,ICH 专家工作组根据生物技术药物的特点制订了指导原则 ICH S6 生物技术药物的临床前安全性评价 (preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals), 为设计科学合理的生物技术药物临床前安全性评价试验提供总体原则 由于许多生物技术药物是人源化或靶向作用于人类的蛋白, 其作用往往只针对人类和非人灵长类 (nonhuman primates,nhps) 动物, 应用于兔 大鼠或小鼠时产生的交叉反应较弱或无交叉反应 对于这些产品的 DART 价, 通常考虑使用非传统物种, 即 NHPs [26] 目前, 国外已有几家机构可开展 NHPs 的 DART 评价 而由于方法复杂且成本昂贵, 我国有能力建立 NHPs 的 DART 评价方法的新药非临床安全性评价机构寥寥无几 目前本中心实验室已建立了食蟹猴胚胎 - 胎仔毒性评价方法 生育力评价方法及出生前后发育毒性评价方法 [27 28], 大大提升了我国对此类药物的毒理学评价技术水平, 也推动了 CFDA 有关生殖毒理相关法规的完善 3 遗传毒性评价遗传毒性评价是药物临床前安全性评价研究的重要环节,ICH 于 2006 年修订的指导原则推荐的标准试验组合基本能够满足新化学实体注册遗传毒理学实验数据的需求 但这些试验组合必须在 GLP 实验室完成, 耗时耗力, 且对化合物用量有较大要求, 不适用于候选化合物的早期遗传毒性初筛 随着全程式毒理学研究模式的推进, 各制药公司越来越重视在创新药物研发早期进行遗传毒性初筛, 及 早发现具有潜在遗传毒性的候选化合物, 降低新药开发的风险 然而作为在新药研发早期用于遗传毒性初筛的试验方法, 除了要求灵敏 快速 经济外, 还必须尽量减少化合物的用量, 逐步实现高通量和自动化的要求 近年来, 随着遗传毒理学的迅速发展, 遗传毒性评价新技术和新方法也不断涌现, 部分试验已通过国际联合验证实现标准化, 被列入 ICH 和经济合作与发展组织 (Organization for Economic Cooperation and Development,OECD) 指导原则, 如 2011 年,ICH S2(R1) 遗传毒性指导原则推荐将碱性肝脏彗星试验列入遗传毒性标准组合试验的选择二中 [29] ;2014 年 9 月 OECD 通过了关于哺乳动物碱性彗星试验的指导原则 ( TG489) [30] 我国的遗传毒性评价水平也有了很大提高, 以本中心实验室为例, 已建立了 9 个体内外遗传毒性评价新技术和 [ 新方法 31 38], 包括基于 6 孔板的细菌回复突变试验方法 基于 96 孔板的 CHO/CHL 哺乳动物细胞体外微核试验的方法 基于腔室载玻片的体外染色体畸变筛选模型 体外双核微核试验方法 三色流式细胞术微核 (flow cytometry-micronucleus,fcm- MN) 试验方法 体内多靶器官彗星 (comet) 试验方法 体内 Pig-a 基因突变试验模型 光毒性与光遗传毒性研究方法, 不仅实现了快速 经济和高通量, 也实现了在同一试验中检测多个遗传学终点 国家上海新药安全评价研究中心作为国内唯一一家实验室参与了国际遗传毒性试验工作组 (International Workshop on GenotoxicityTesting,IWGT) 组织的 Pig-a 基因突变试验方法全球实验室间联合验证, 作为牵头单位组织了 FCM-MN 微核检测法和体内彗星试验方法的国内联合验证, 为我国遗传毒性指导原则的修订提供了依据, 也推动了我国遗传毒理 学的进一步发展 4 致癌性评价 [39] 致癌试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分 药企申请新药上市时通常需提供必要的完整动物致癌性试验结果, 对于明显存在致癌性风险的化合物, 可在早期完成该项试验
11 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 346 以支持长期用药的临床试验 [40] 国外新药的致癌性试验的建立和评价起步较早, 目前对致癌性试验已经积累了大量评价研究经验并建立了技术研发平台 [41 42] 我国于 2011 年 5 月颁布的致癌试验的指导原则中规定, 预期临床连续用药至少为 6 个月的药物都应进行致癌试验, 通常应在药物申请批准上市前完成 [43], 这意味着国内开展新药致癌性试验的工作已正式起步 近几年, 国内各新药非临床安全性评价机构均已在着手建立自己的致癌试验评价方法, 累积背景数据 从 2011 年指导原则颁布后, 本中心实验室已建立的用于化合物致癌性的评价方法与模型, 大致可分为以下几类 1) 哺乳动物长期致癌试验 这是迄今为止最具有说服力的致癌性评价模型, 本中心已完成了进口饲料及国产饲料对比的致癌模拟试验, 建立了本实验室试验体系内背景数据库集, 并已成功建立和开展 GLP 条件下新药的临床前致癌试验评价试验, 为国内致癌性评价提供参考依据 2) 转基因动物短期致癌试验 目前国际上已经建立多种转基因动物模型用于评价化合物的致癌性, 所转入或敲除的目的基因常为基因修复或者与肿瘤发生相关有关的基因 ICH 在 S1B 药物致癌试验指导原则的注释 (CPMP/ICH/299/95) 中提及可使用转基因动物进行短期或中期的致癌试验以替代小鼠 2 年的致癌试验, 作为大鼠长期致癌性试验的附加试验提供补充信息 [44] 2002 年,ILSI/HESI 使用 TgrasH2 及 p53 动物模型完成了共包含甲基亚硝基脲 p-3- 氨基对甲苯甲醚 12-O- 十四烷酰佛波醋酸酯 -13 等 21 个已知致癌受试物的致癌试验项目, 虽然有个别试验的结果不确定, 但总体认为这两个模型可用于评价候选物的致癌风险 本中心实验室和国内首批可以大量提供 p53+/- 基因敲除动物的机构合作, 完成了第一个 p53+/- 基因敲除动物短期致癌试验 之后, 本中心又和国内自主研发 Tg rash2 转基因动物的供应商合作, 采用阳性对照物首个完成了 Tg rash2 转基因动物的模型验证工作, 并完成了与国际通用的 Tg rash2 转基因动物的对比试验, 为后期该类型动物的开发和供应提供了经验 3) 体外转化试验 对于致癌化合物的早期评 价, 其中一部分具有遗传毒性的化合物可采用常规 的遗传毒理试验检测, 但根据文献报道国际癌症研 究机构 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 归类为 1 2A 和 2B 级别的致癌物中有 12% 为非遗传致癌物 [45], 常规的遗传毒理试验无法检 测此类化学品 同时, 对于化合物致癌作用的早期 检测也需要发展更为快速可靠的体外筛选模型 因 此建立新的致癌物检测方法尤其是可用于非遗传致 癌物检测的试验方法对于化学品致癌风险的评价非 常迫切及重要 Bhas42 细胞是转染了 pbr322 质 粒的 BALB/c3T3 细胞,pBR322 质粒中含有 v-haras 基因, 正常情况下由于自身拥有敏感的接触抑 制, 在其覆盖满培养皿后会停止分裂增殖 但是如 果在培养过程中接触致癌物质, 则会失去细胞间的 接触抑制并以异常的细胞形态最终形成集落 2004 年 Ohmori 报道了单独使用 Bhas42 细胞作为检测 化合物的癌症促进能力的细胞转化试验 [46] 与 BALB/c3T3 细胞转化试验相比较 : 试验周期缩短, 所需培养条件也大大简化 此后, 研究人员简化了 Bhas42 细胞转化试验方法, 并进行了实验室间的联 合验证 [47 49], 结果表明该试验方法的一致性很高, 其致癌性结果与已有数据完全吻合, 进一步提示 了 Bhas42 细胞转化试验是一个很有希望的体外替 代试验, 特别是其中的促长试验可检测非遗传毒性 化合物的致癌性 目前本中心已建立了 Bhas42 细 [ 胞转化实验方法 50] 进行了多个阳性化合物的验 证, 并使用该体外试验体系对一类新药的引发和促 长活性进行了评价 同时, 基于该细胞体系, 通过 使用 RT-PCR 技术检测了 22 个肿瘤促长基因标志 物与 Bhas42 细胞转化试验体系相结合的可能性 [51], 为今后发展新的大通量筛选基因标志物进行探索性 研究 5 新型药物品种及特殊药物剂型的安全性评价 5.1 生物技术药物安全性评价 毒代和药代动力学评价 近年来, 生物技术药物是目前制药工业和药学 研究领域最大的研究热点和难点, 尤其是单克隆抗
12 347 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 体药物 ( 简称单抗药物 ) 凭借优异的药效和低毒性等特点, 已迅速成为目前制药工业和药学研究领域最大的研究热点 而国内尤其是上海缺乏有经验的生物技术药物检测和免疫原性分析平台 国家上海新药安全评价研究中心从 2015 年开始开始建设符合 GLP 规范的大分子毒代及免疫原性检测平台 基于电化学发光 (electrochemiluminescence, ECL) 技术在保留了 ELISA 高通量的基础上, 通过增大石墨电极板表面的结合能力实现了高灵敏度和 [ 宽线性范围的特点 52] 本中心将 ECL 技术超高灵敏度的优势应用于一些新型药物的评价中, 使得剂量低或对定量下限有特殊要求的药物的体内动力学过程评价成为可能 另外, 在小动物研究中, 传统的免疫分析技术由于样本体积的原因, 毒代的评价通常需要损耗较多的个体或单独设立卫星组 ECL 技术在提高灵敏度的同时, 可以大大降低生物样本的消耗量, 由此实现小动物密集微量采样之后的生物分析和生物标志物分析 该技术的采用使得在小动物的毒理学研究中伴随检测毒代以及一些其他生物标志物指标成为可能 目前, 国内对于抗体偶联药物 (antibody drug conjugates,adc) 的开发风头正盛 ADC 药物药代动力学分析涉及到抗体大分子药物 小分子化学药物 偶联基团等一系列因素, 技术难度大 要求高 [53] 本中心实验室在大分析和小分子生物分析平台的基础上, 建立了国内领先的 ADC 药物生物分析平台, 包括以配体结合试验 (ligand binding assay,lba) 技术为基础的 ADC 和总抗体分析方法, 基于 LC-MS/MS 的小分子毒素微量以及痕迹量的定量检测平台, 以及基于亲和捕获毛细管液质联用 ( LC-TOF-MS) 的 ADC 药物在体内循环药物抗体比率 (Drug to Antibody Ratio, DAR) 的定量技术, 同时满足该类药物各个部分及指标的精确定量 对 ADC 药物一整套的定量分析技术的整合, 为评价该类药物的有效性 稳定性和安全性提供坚实的物质基础论证 免疫原性评价几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药 抗体 (anti-drug antibody,ada) 反应, 其产生可能 会降低药物疗效或导致严重的不良反应 [ 54] 临床 前药物评价中, 抗药抗体的产生对药物暴露 药物毒性作用 药代动力学及药效动力学等产生影响 因此, 在生物药物的临床前研究中, 可靠的 ADA 分析方法对于整个药物的评价必不可少 本中心实验室已建立了整套基于配体结合分析的免疫原性分析方法, 免疫原性分析包括 ADA 阳性样品的筛选 确证以及滴度测定, 并建立了基于表面等离子共振 (surface plasmon resonance,spr) 技术 (Biacore 技术 ) 的 ADA 亚型分型技术 此外, 本中心还建立了基于细胞的中和抗体评价体系, 为免疫原性的进一步深度研究提供保障 药物耐受一直以来是免疫原性评价中的难点, 高浓度的血药浓度可能会大大降低 ADA 的检出率 [55] 为提高免疫原性分析的数据质量, 本中心实验室建立了基于超敏 ECL 技术的免疫原性分析方法, 不仅极大地提高了灵敏度, 更在一定程度上解决了药物耐受问题 此外, 本中心还建立了基于 SRP 技术的免疫原性分析方法, 克服了 LBA 技术检测 IgG4 型 ADA 的盲区, 同时解决了 LBA 技术对于低亲和力的早期 ADA 检出率低的问题 5.2 吸入制剂安全性评价吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和 ( 或 ) 肺部以发挥局部或全身作用的制剂 自 1955 年 3M 公司发明了以氟利昂 (chlorofluorocarbons,cfc) 为抛射剂的吸入制剂用以治疗哮喘至今, 吸入制剂得到迅速发展, 已广泛用于治疗呼吸系统疾病 吸入制剂的优点为 : 肺部给药吸收表面积大 靶器官血流充分, 药物直接递 [ 送到气道表面和肺部, 起效迅速 56] 随着呼吸系统疾病的发病率及病死率的不断升高, 治疗呼吸系统疾病药物的开发研究日渐升温, 几乎所有的国际一流的大型制药企业均已参与呼吸道药物释药传递系统的研究, 吸入制剂已成为全球药剂学中发展最快 研究最热门的领域之一 然而, 随着吸入制剂的不断发展和广泛应用, 吸入制剂引起的呼吸系统毒性问题逐渐增多, 如药物 制剂辅料或吸收促进
13 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 348 剂等引起气管 支气管或肺泡损伤, 鼻道充血, 急性肺损伤和肺纤维化, 甚至引起其他系统的不良反应等 美国 FDA 对开发新药的呼吸系统毒理研究提供了相应的指导性原则并对其中一些特殊问题的作了规定, 以保证最大限度地减少药物的呼吸系统毒性 2005 年 ICH S7A 中明确要求评价药物呼吸系统毒性的评价指标要包括呼吸道阻力 肺血管顺应性 肺动脉压 血 / 气分配系数 血 ph 值等 近年来国内有关药物的呼吸系统毒理虽然有了一定的发展, 但由于起步较晚以及吸入给药方法和呼吸系统毒性评价指标检测方法方面尚存在许多值得探讨和研究的问题, 吸入制剂的评价仍较为薄弱 本中心实验室通过建立了动物呼吸道吸入给药的方法 药物呼吸系统毒性评价方法以及人胚肺细胞 HFL1 体外细胞毒性测定方法 [57], 结合体内外试验, 建立了吸入制剂的评价方法, 为吸入制剂的安全用药提供理论和试验依据 6 展望近年来, 在政府资金的大力支持下, 我国新药非临床安全性评价机构已建立了一系列药物安全性评价新技术和新方法, 这些新技术和新方法为药物早期毒性筛选和安全性评价提供了更多的选择, 方便研究人员根据药物自身的特点, 选择不同的实验技术与方法对药物进行综合性评价, 但还存在以下局限性 1) 随着系统生物学 基因组学 蛋白组学 数字化信息 纳米技术等新技术的不断涌现, 其研究成果也引领了创新药物的发展, 出现了许多新品种, 如纳米制剂 新型生物技术药物 ( 如双特性抗体 抗体偶联药物 新靶点单抗等 ) 及新型辅料等 目前已建立的新技术和新方法尚不能全面地预测和评价新型药物和新型制剂引发的各种毒性 2) 已建立的药物安全性评价新技术和新方法尚不十分成熟或者缺乏标准化的操作流程, 还需要进行大量实验数据验证, 难以在全国范围内推广应用 随着全程式毒理学理念的引入, 各制药企业对药物安全性评价的要求越来越高, 紧跟国际最新发展前沿, 优化已有的安全性评价方法和探索新的安全性评价方法 是药物毒理学工作者今后必然的研究方向, 这对推动我国药物毒理学的发展也具有重要意义 致谢 : 李华 宋征 汤纳平 赵小平 周长慧和邱云良对本文撰写给予了大力协助, 在此一并致谢 参考文献 : [1] McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities [J]. Lancet, 1961, 278(7216): [2] Redfern WS, Valentin JP. Trends in safety pharmacology: posters presented at the annual meetings of the Safety Pharmacology Society [J]. J Pharmacol Toxicol Methods, 2011, 64(1): [3] E M E A. N o n - c l i n i c a l g u i d e l i n e o n d r u g - i n d u c e d hepatotoxicity [EB/OL]. [ ]. ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_gui deline/2009/09/wc pdf [4] Robles-Díaz M, Medina-Caliz I, Stephens C, et al. Biomarkers in DILI: one more step forward [J]. Front Pharmacol, 2016, 7: 267. [5] 贺蕾艳, 郭瑶雪, 李春, 等. 药物性肝损伤生物标志物研究进展 [J]. 药学学报, 2015, 50(8): [6] Wang Y, Tang N, Hui T, et al. Identification of endogenous reference genes for RT-qPCR analysis of plasma micrornas levels in rats with acetaminophen-induced hepatotoxicity [J]. J Appl Toxicol, 2013, 33(11): [7] 汤纳平, 王雁, 马璟. 血浆 mir-122 作为药源性肝损伤生物标志物的研究及应用 [J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2013, 27(3): 481. [8] Schomaker S, Warner R, Bock J, et al. Assessment of emerging biomarkers of liver injury in human subjects [J]. Toxicol Sci, 2013, 132(2): [9] Dieterle F, Sistare F, Goodsaid F, et al. Renal biomarker qualification submission: a dialog between the FDA- EMEA and Predictive Safety Testing Consortium [J]. Nat Biotechnol, 2010, 28(5): [10] Keirstead ND, Wagoner MP, Bentley P, et al. Early prediction of polymyxin-induced nephrotoxicity with next-generation urinary kidney injury biomarkers [J]. Toxicol Sci, 2014, 137(2): [11] Qiu Y, Hong M, Li H, et al. Time-series pattern of gene expression profile in gentamycin-induced nephrotoxicity [J].
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15 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(3) 350 变 畸变 突变, 2016, 28(4): [38] Zhou C, Zhang M, Huang P, et al. Assessment of 5-fluorouracil and 4-nitroquinoline-1-oxide in vivo genotoxicity with Pig-a mutation and micronucleus endpoints [J]. Environ Mol Mutagen, 2014, 55(9): [39] Chang Y, Zhou C, Huang F, et al. Inter-laboratory validation of the in-vivo flow cytometric micronucleus analysis method (MicroFlow ) in China [J]. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen, 2014, 772: [40] ICH. S1A: Guideline on the need for carcinogenicity study of phar-maceuticals [EB/OL]. [ ]. org [41] FDA. Draft guidance for industry-statistical aspects of the design, analysis, and interpretation of chronic rodent carcinogenicity studies of pharmaceuticals [EB/OL]. [ ]. http// [42] ICH. S1B: Testing for carcinogenicity of pharmaceutics [EB/ OL]. [ ]. http// [43] 国家食品药品监督管理总局. 药物致癌试验的技术指导原则 [EB/OL]. [ ]. [44] N o t e f o r I C H S t e e r i n g C o m m i t t e e. H a r m o n i s e d Tripartite Guideline S1B: Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals [EB/OL]. [ ]. org/fileadmin/public_web_site/ich_products/guidelines/ Safety/S1B/Step4/S1B_Guideline.pdf [45] Hernández LG, van Steeg H, Luijten M, et al. Mechanisms of non-genotoxic carcinogens and importance of a weight of evidence approach [J]. Mutat Res, 2009, 682(2-3): [46] Asada S, Sasaki K, Tanaka N, et al. Detection of initiating as well as promoting activity of chemicals by a novel cell transformation assay using v-ha-ras-transfected BALB/c 3T3 cells (Bhas 42 cells) [J]. Mutation Research, 2005, 588(1): [47] Ohmori K, Sasaki K, Asada S, et al. An assay method for the prediction of tumor promoting potential of chemicals by the use of Bhas 42 cells [J]. Mutat Res, 2004, 557(2): [48] Ohmori K, Umeda M, Tanaka N, et al. An inter-laboratory collaborative study by the Non-Genotoxic Carcinogen Study Group in Japan, on a cell transformation assay for tumour promoters using Bhas 42 cells [J]. Altern Lab Anim, 2005, 33(6): [49] Sakai A, Suzuki C, Masui Y, et al. The activities of mycotoxins derived from Fusarium and related substances in a short-term transformation assay using v-ha-ras-transfected BALB/3T3 cells (Bhas 42 cells) [J]. Mutat Res, 2007, 630(1-2): [50] 宋征, 刘全海, 马璟. 应用 Bhas 42 细胞转化实验检测环磷酰胺 丝裂霉素 C 和氨苄西林钠致癌作用 [J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2012, 26(6): [51] 宋征, 韩峻松, 汪溪洁, 等. 应用 Bhas42 细胞实验检测佛波酯对 22 个肿瘤促长基因表达的影响 [J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2014, 28(2): [52] Soderstrom CI, Spriggs FP, Song W, et al. Comparison of four distinct detection platforms using multiple ligand binding assay formats [J]. J Immunol Methods, 2011, 371(1-2): [53] Sievers EL, Senter PD. Antibody-drug conjugates in cancer therapy [J]. Annu Rev Med, 2013, 64: [54] Lu Y, Khawli LA, Purushothama S, et al. Recent advances in assessing immunogenicity of therapeutic proteins: impact on biotherapeutic development [J]. J Immunol Res, 2016, 2016: [55] Weeraratne DK, Lofgren J, Dinnogen S, et al. Development of a biosensor-based immunogenicity assay capable of blocking soluble drug target interference [J]. J Immunol Methods, 2013, 396(1-2): [56] Pauluhn J. Inhalation toxicology: methodological and regulatory challenges [ J]. Exp Toxicol Pathol, 2008, 60(2-3): [57] 胡天羽, 李华, 马璟. 单次鼻滴入油酸对 SD 大鼠的呼吸系统急性损伤作用 [ J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44(2):
197 2 相 关 背 景 多 巴 胺 D 2 类 受 体 包 括 D 2 D 3 和 D 4 受 体 1975 年,Randrup 首 先 提 出, 多 巴 胺 可 能 参 与 抑 郁 症 的 发 病 后 来 Maj 等 通 过 一 系 列 的 实 验 证 明, 几 乎 所 有 的 长 期 抗 抑
196 未 来 药 物 新 型 多 巴 胺 D 2 类 受 体 部 分 激 动 剂 brexpiprazole 刘 长 鹰 1, 于 鹏 2, 李 祎 亮 1 1. 天 津 药 物 研 究 院 天 津 市 新 药 设 计 与 发 现 重 点 实 验 室, 天 津 300193 2. 天 津 药 物 研 究 院 医 药 信 息 中 心, 天 津 300193 摘 要 : 在 多 巴 胺 D 2 类 受
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212 绎 Vol.14 No.5 ScienceDirect 阴 元元 元元 / 99978 5 doi: 1.3969/j.issn.1674-3849.212.5.3 2 1 29 72.7% 21 27.1% 24.26% 1 [1] 1 2 21 7.85 [2] 1 29 21% 662 26 9.38 211 3.8 27.2% 1 212-3-26 212-1-19 元 UL16/9-Y4/CMS/WYT1/ICMS
材料 方法
生物技术通报 姜燕 采用鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 和胶体金标记鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 及对照抗体羊抗鼠 利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原 在 内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克 隆一步法胶体金检测试卡 用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病 应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白 抗 体 方法检测 效价 免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡 法检测 效价的结果显示 鼠抗人
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立 陽 明 大 學 新 藥 及 中 草 藥 轉 譯 醫 學 推 廣 教 育 碩 士 學 分 班 102 學 年 度 招 生 簡 章 開 辦 系 所 : 國 立 陽 明 大 學 藥 理 學 研 究 所 國 立 中 國 醫 藥 研 究 所 民 國 102 年 4 月 30 日 目 錄 重 要 日 程 表... - 1 - 主 旨... - 2 - 一 開 課 時 間... - 4 - 二 課 程 規 劃...
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2014 绎 Vol.16 No.5 1. 100193 2. 100080 3. 100080 4. 100700 WTMPD 30 2423 5 doi: 10.11842/wst.2014.05.008 R373.13 G358 A [2] 3 [1] A B C Hemagglutinin HA Neu 原 raminidase NA H1N1 H5N1 H7N9 38.5 益 1 [3]
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39 1 2015 1 Vol. 39 No. 1 January 2015 74 Population Research 80 + /60 + 90 + 90 + 0 80 100028 Measuring and Comparing Population Longevity Level across the Regions of the World Lin Bao Abstract Appropriate
4期
中 国 农 学 通 报 2013,29(04):39-43 Chinese Agricultural Science Bulletin 中 药 荆 芥 最 新 研 究 进 展 1,2 1,2 赵 立 子, 魏 建 和 ( 1 北 京 协 和 医 学 院 药 用 植 物 研 究 所, 北 京 100193; 2 中 草 药 物 质 基 础 与 资 源 利 用 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京
1.2 资 金 的 管 理 1.1 权 利 义 务 来 源 MOU 1.3 数 据 的 使 用 和 保 护 2 国 际 空 间 站 资 源 分 配 方 案 54
第 29 卷 第 12 期 全 球 科 技 经 济 瞭 望 Vol. 29 No. 12 2014 年 12 月 Global Science, Technology and Economy Outlook Dec. 2014 刘 阳 子 ( 中 国 科 学 技 术 信 息 研 究 所, 北 京 ) 摘 要 : 空 间 探 索 既 复 杂 艰 巨 又 耗 资 甚 大, 因 此, 世 界 各 国 无
附件2：
中国实验动物学会团体标准 实验动物肿瘤坏死因子 α 转基因关节炎小鼠模型饲养繁育规范 编制说明 联系人 : 李舸 联系电话 :15011983691 编制单位 : 广东省实验动物监测所 时 间 : 2016 年 10 月 25 日 中国实验动物学会团体标准 人肿瘤坏死因子 α 转基因关节 炎小鼠模型饲养繁育规范 编制说明 GB/T1.1 2009 1 2011A081401005 2013B040400007
我国原奶及乳制品安全生产和质量安全管理研究
密 级 论 文 编 号 中 国 农 业 科 学 院 硕 士 学 位 论 文 我 国 原 奶 及 乳 制 品 质 量 安 全 管 理 研 究 Study on Quality and Safety Management of Raw Milk and Dairy Products in China 申 请 人 : 段 成 立 指 导 教 师 : 叶 志 华 研 究 员 张 蕙 杰 研 究 员 申 请
2005 3,? :; ;, ;,,,,,,1 % %,,,,, 1 %,,,, : () ;, ;,,,,,,,,,,,,, (2004) ( GBΠT ) 16 (2004), (2004) 47
: 3 ( 100836) :,, : :,,,,,,,,,,, ; (),,,,,??,??,,?,? 1982 1995,?,,?, 3 (2004) (Harry X. Wu) ;(:Measuring Output of Service Sector in China ; :16913107) (:; :70273058), 46 2005 3,? :; ;, ;,,,,,,1 % 1987
Vol. 22 No. 4 JOURNAL OF HARBIN UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY Aug GPS,,, : km, 2. 51, , ; ; ; ; DOI: 10.
22 4 2017 8 Vol. 22 No. 4 JOURNAL OF HARBIN UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY Aug. 2017 150080 GPS,,, : 27. 36 km, 2. 51, 110. 43, ; ; ; ; DOI: 10. 15938 /j. jhust. 2017. 04. 015 U469. 13 A 1007-2683
~ 10 2 P Y i t = my i t W Y i t 1000 PY i t Y t i W Y i t t i m Y i t t i 15 ~ 49 1 Y Y Y 15 ~ j j t j t = j P i t i = 15 P n i t n Y
* 35 4 2011 7 Vol. 35 No. 4 July 2011 3 Population Research 1950 ~ 1981 The Estimation Method and Its Application of Cohort Age - specific Fertility Rates Wang Gongzhou Hu Yaoling Abstract Based on the
Microsoft Word 聂雪梅.doc
4 4 Vol. 4 No. 4 2013 8 Journal of Food Safety and Quality Aug., 2013 聂雪梅 *, 李立, 孙利, 高飞 (, 100123) 摘要 : 2011 12,, 2007~2011,,,, 关键词 : ; ; ; ; Trade and notification situation on food import and export
rights and interests of doctors and patients. But it is insufficient jurisprudential basis and legitimacy crisis of legal forms through the form of mi
1 Vol. 3 6 No. 1 36 2 0 1 8 1 Hebei Law Science Jan. 2 0 1 8 DOI 10. 16494 /j. cnki. 1002-3933. 2018. 01. 011 511436 DF36 A 1002-3933 2018 01-0117-13 Study on the Jurisprudential Basis on the Implementation
TGF-β AngⅡ B SD ~ 220g SPF. SCXK No SYXK ~ 25 40% ~ 70% OR37G-C
2017 7 43 4 Journal of Southwest Minzu University Natural Science Edition Jul. 2017 Vol. 43 No. 4 doi10. 11920 /xnmdzk. 2017. 04. 008 1 1 1 2 1 1 3 1. 610212 2. 6100413. 610031 AngⅡ TGF-β. SD 60 180 ~
GDP ITUC % ITUC h
Northeast Asia Forum 2012 2 100 No. 22012 Sum No. 100 20 60 20 80 F243. 1 1003-7411201202 - 0035-12 2011-11 - 17 A doi10. 3969 /j. issn. 1003-7411. 2012. 02. 005 GQBY2011018 1964-264209 20 1 2 21 3 4 35
一太郎 11/10/9/8 文書
24 12 28 EU ICH ICH DSUR DSUR EU E2F 20121228 1 ... 4 1.1... 4 1.2... 5 1.3 DSUR... 5 1.4 DSUR PSUR... 7 1.5 DSUR... 7... 7 2.1 DSUR... 7 2.2 DSUR... 8 2.3 DSUR... 8 2.4 DSUR... 9 2.5 DSUR... 9 2.6...
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EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 分 期 的 关 系 蔡 永 林, 郑 裕 明, 成 积 儒, 李 军, 莫 永 坤, 钟 青 燕 ( 广 西 梧 州 市 红 十 字 会 医 院, 梧 州 市 肿 瘤 防 治 研 究 所, 广 西 梧 州 543002) 摘 要 : 目 的 探 讨 EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 临 床 分 期 的 关 系 方 法 用 酶
林学 园艺
中国农学通报 2015,31(10):153-157 Chinese Agricultural Science Bulletin 蚬壳花椒资源繁育与有效成分研究进展 杨 辉 李 猛 王 平 孙吉康 代明龙 中南林业科技大学生命科学与技术学院 长沙 410004 摘 要 总结了蚬壳花椒的一般特性及生长发育特征 地理分布差异 组织培养 扦插嫁接 有性繁育 遗 传多样性分析 药用成分的种类 有效成分的分离纯化方法
世新稿件end.doc
Research Center For Taiwan Economic Development (RCTED) 2003 8 1 2 Study of Operational Strategies on Biotechnology Pharmaceutical Products Industry in Taiwan -- Case Study on Sinphar Pharmaceutical Company
GDP = + + SNA
许宪春 GDP GDP 0086 4 GDP = + + SNA 993 008 5 03 GDP GDP = + + = + + + + - GDP GDP GDP GDP GDP = + + - + - = + + + 3 6 3 4 5 3 4 5 008 38 0 5 0 3 008 SNA European Commission, International Monetary Fund,
医学科研方法
医 学 科 研 方 法 主 讲 苏 秀 兰 细 胞 生 物 学 教 授 第 一 讲 绪 论 一 概 念 : 在 医 学 科 学 研 究 活 动 中, 运 用 科 学 的 实 践 和 理 论 思 维 的 技 巧, 充 分 发 挥 自 己 的 智 慧, 去 寻 找 观 念 世 界 与 现 实 世 界 之 间 的 联 系 或 规 律, 从 而 发 现 新 现 象, 提 出 新 理 论 的 手 段 二 医
中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月 1339 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 (nonalcoholic fatty liver disease,nafld) 是 一 种 与 胰 岛 素 抵 抗 遗
1338 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月 九 味 肝 泰 胶 囊 对 高 脂 饮 食 诱 导 大 鼠 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 作 用 陈 菲 1 2,, 艾 国 3, 盛 柳 青 1, 麻 佳 蕾 1, 黄 正 明 1. 金 华 职 业 技 术 学 院 医 学 院, 浙 江 金 华
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56 Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese Medicine Dec. 2015 Vol. 39 No. 6 综 述 中 医 药 学 语 言 系 统 研 究 综 述 于 彤, 贾 李 蓉, 刘 静, 杨 硕 *, 董 燕, 朱 玲 中 国 中 医 科 学 院 中 医 药 信 息 研 究 所,
标题
第 28 卷 摇 第 3 期 北 京 工 商 大 学 学 报 ( 社 会 科 学 版 ) Vol. 28 No. 3 2013 年 5 月 JOURNAL OF BEIJING TECHNOLOGY AND BUSINESS UNIVERSITY( SOCIAL SCIENCES) May 2013 基 于 财 务 视 角 的 上 市 百 货 公 司 竞 争 力 评 价 实 证 研 究 王 摇 健
福建农业学报 材料与方法 试验菌株 引物 主要仪器 主要试剂 细菌培养 模板的制备 反应条件 扩增产物的检测 特异性试验 敏感性试验 分离菌株检测 产物的克隆及序列测定 结果与分析
中国科学技术大学 材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程 吉林大学 应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程 四川大学 制药
045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学
* CUSUM EWMA PCA TS79 A DOI /j. issn X Incipient Fault Detection in Papermaking Wa
2 *. 20037 2. 50640 CUSUM EWMA PCA TS79 A DOI 0. 980 /j. issn. 0254-508X. 207. 08. 004 Incipient Fault Detection in Papermaking Wastewater Treatment Processes WANG Ling-song MA Pu-fan YE Feng-ying XIONG
1449 1 相 对 校 正 因 子 的 相 关 方 法 1.1 内 标 多 控 法 研 究 发 现, 在 中 药 各 成 分 间 存 在 着 一 定 的 比 例 关 系, 只 要 各 成 分 的 量 符 合 该 比 例 关 系, 中 药 的 多 [6] 指 标 质 量 控 制 可 以 依 此 法
![1449 1 相 对 校 正 因 子 的 相 关 方 法 1.1 内 标 多 控 法 研 究 发 现, 在 中 药 各 成 分 间 存 在 着 一 定 的 比 例 关 系, 只 要 各 成 分 的 量 符 合 该 比 例 关 系, 中 药 的 多 [6] 指 标 质 量 控 制 可 以 依 此 法](/thumbs/40/22057924.jpg "1449 1 相 对 校 正 因 子 的 相 关 方 法 1.1 内 标 多 控 法 研 究 发 现, 在 中 药 各 成 分 间 存 在 着 一 定 的 比 例 关 系, 只 要 各 成 分 的 量 符 合 该 比 例 关 系, 中 药 的 多 [6] 指 标 质 量 控 制 可 以 依 此 法")
1448 相 对 校 正 因 子 在 中 药 多 指 标 测 定 中 的 应 用 研 究 进 展 1, 罗 祖 良 2, 仇 峰 1 1,, 韦 日 伟 2 1,, 覃 禹 2, 张 坤 1, 覃 洁 萍 2, 杨 美 华 1. 北 京 协 和 医 学 院 药 用 植 物 研 究 所, 中 草 药 物 质 基 础 与 资 源 利 用 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京 100193 2. 广
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国 内 外 食 用 色 素 标 准 的 比 较 及 检 测 方 法 的 研 究 进 展 宋 丹 萍 1 张 宏 1.2* 李 琪 2.3 (1. 四 川 师 范 大 学 化 学 与 材 料 科 学 学 院, 四 川 成 都 市 610068;2. 四 川 师 范 大 学 生 命 科 学 院, 四 川 成 都 市 610068;3. 四 川 师 范 大 学 植 物 资 源 开 发 与 应 用 研 究
第 33 卷 第 2 期 2010 年 4 月 - 149 - 脱 蛋 白 较 好 的 方 法 是 Sevag 法, 它 是 根 据 蛋 白 质 在 氯 仿 等 有 机 溶 剂 中 变 性 的 特 点, 使 蛋 白 质 变 性 成 胶 状, 此 法 条 件 温 和, 可 避 免 多 糖 的 降 解
- 148 - Drug Evaluation Research Vol.33 No.2 April 2010 植 物 多 糖 的 研 究 进 展 陶 遵 威 1, 郑 夺 1, 邸 明 磊 2, 单 晓 菊 1 天 津 市 医 药 科 学 研 究 所, 天 津 300020; 2 天 津 中 医 药 大 学, 天 津 300073 2 摘 要 多 糖 是 由 单 糖 连 接 而 成 的 多 聚 物,
The frame research on the management system of Chinese herbal medicine A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Han Feng Tutor: Prof
密 级 : 公 开 学 号 :20091012 硕 士 学 位 论 文 我 国 中 药 材 管 理 制 度 框 架 研 究 研 究 生 韩 锋 导 师 王 越 指 导 教 师 学 科 专 业 所 在 学 院 毕 业 时 间 田 侃 社 会 医 学 与 卫 生 事 业 管 理 经 贸 管 理 学 院 2012 年 6 月 The frame research on the management system
II
I II 目 录 前 言...3 内 容 提 要...4 1 加 速 生 物 技 术 药 物 产 业 发 展 具 有 重 大 的 战 略 意 义...6 2 发 展 生 物 技 术 药 物 产 业 的 关 键 成 功 因 素...8 3 中 国 生 物 技 术 药 物 产 业 发 展 所 面 临 的 主 要 挑 战...14 4 打 造 世 界 先 进 的 创 新 型 生 物 技 术 药 物 产 业
1.0 % 0.25 % 85μm % U416 Sulfate expansion deformation law and mechanism of cement stabilized macadam base of saline areas in Xinjiang Song
1.0 % 0.25 % 85μm 0.97 0.136 % U416 Sulfate expansion deformation law and mechanism of cement stabilized macadam base of saline areas in Xinjiang Song Liang 1,2 Wang Xuan-cang 1 1 School of Highway, Chang
864 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great
现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 6 期 2016 年 6 月 863 曲 妥 珠 单 抗 联 合 多 西 紫 杉 醇 治 疗 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 的 临 床 研 究 * 周 永 安, 刘 训 碧 黄 石 市 中 心 医 院 ( 普 爱 院 区 ) 乳 腺 肿 瘤 外 科, 湖 北 黄 石 435000 摘 要 : 目 的 探 析 注 射 用 曲
A VALIDATION STUDY OF THE ACHIEVEMENT TEST OF TEACHING CHINESE AS THE SECOND LANGUAGE by Chen Wei A Thesis Submitted to the Graduate School and Colleg
上 海 外 国 语 大 学 SHANGHAI INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY 硕 士 学 位 论 文 MASTER DISSERTATION 学 院 国 际 文 化 交 流 学 院 专 业 汉 语 国 际 教 育 硕 士 题 目 届 别 2010 届 学 生 陈 炜 导 师 张 艳 莉 副 教 授 日 期 2010 年 4 月 A VALIDATION STUDY
干细胞和再生医学 科学学位 免考 免考 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 85 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 69 非定向 护理学 科学学位 免考 免考 非定向 护理学 科学学位
2018 年秋季报考博士上线考生名单 序号 准考证号 报考专业名称 学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别 备注 1 180371 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 2 180393 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 3 180427 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 4 180436 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 5 180474
時間
104 學 年 度 生 醫 系 碩 士 班 新 生 手 冊 104 學 年 度 生 醫 系 碩 士 班 新 生 座 談 會 時 間 :104 年 7 月 9 ( 星 期 四 ) 1:30 PM 地 點 : 正 心 222 程 序 : 1. 新 生 第 二 階 段 報 到 1:20~1:30pm 2. 師 資 課 程 等 相 關 事 項 介 紹 1:30~2:00 pm 3. 各 老 師 領 域 專
1 y ml / h kg x mg /d y 2. 5 ml / h kg 0. 3 ml / h kg y = 0. 143 + 0. 046 x r = 0. 994 7 10 PAVELKA 2 Wistar 5 Br - Cl - HCO3 - ClO - 4 SCN - 14 d 82
1006-446X 2011 10-0001-021 1 2 1. 201800 2. 201800 2001 2010 80% 8 5 O 613. 43 R 969 A 1857 1912 1980 20 1 1. 1 SOREMARK 1960 12 d 1 SANGSTER 1983 10 d MAY 1992 8 ~ 14 d 6 ~ 8 d RAUWS 1975 91 mg /kg 3
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已 有 国 家 标 准 化 学 药 品 研 究 技 术 指 导 原 则 目 录 一 前 言 2 二 已 有 国 家 标 准 药 品 研 究 的 基 本 原 则 2 ( 一 ) 安 全 有 效 和 质 量 可 控 原 则 2 ( 二 ) 等 同 性 原 则 3 ( 三 ) 仿 品 种 而 不 是 仿 标 准 原 则 5 三 质 量 控 制 研 究 6 ( 一 ) 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 7
ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic
33 243 HAART Meta * 1 1 1 1 1 2 3 3 3 1. 530001 2. 538000 3. 530011 highly active anti-retroviral therapy HAART Pubmed HAART randomized controlled trials RCT Jadad RevMan5. 3 Meta 5 RCT 761 Meta HAART
<4D6963726F736F667420576F7264202D203631372D3632312032303133303430333030312DBACEC0F25FD0A3B6D4B8E55F2DB6FED0A32D2D2DC8A5B5F4CDBCD6D0B5C4BBD8B3B5B7FBBAC52E646F63>
第 4 卷 第 2 期 食 品 安 全 质 量 检 测 学 报 Vol. 4 No. 2 2013 年 4 月 Journal of Food Safety and Quality Apr., 2013 何 莉 *, 姜 笑 寒 ( 广 东 省 食 品 药 品 职 业 技 术 学 校, 广 州 510663) 摘 要 : 本 文 通 过 科 学 地 运 用 html5+jsp+sql 技 术, 建
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康 寧 學 報 11:1-20(2009) 1 數 位 學 習 於 護 理 技 術 課 程 之 運 用 與 評 值 * 李 惠 玲 ** 高 清 華 *** 呂 莉 婷 摘 要 背 景 : 網 路 科 技 在 教 育 的 使 用 已 成 為 一 種 有 利 的 教 學 輔 助 工 具 網 路 教 學 的 特 性, 在 使 學 習 可 不 分 時 間 與 空 間 不 同 進 度 把 握 即 時 性 資
1 2 3 GARCH GARCH α > 0 α i > 0 p α i + q β j < 1 i = 1 j = 1 α < 0 β < 0 p α i + q β j < 1 i = 1 j = 1 1. GARCH α + β > 1 α β α > 0 β < 1 α + β > 1 4
27 6 2017 JOURNAL OF UNIVERSITY OF JINANSocial Science Edition Vol. 27 No. 6 2017 GARCH 1 2 2 1. 4750002. 475000 2016 6 6 GARCH GARCH F832. 51 A 1671-3842201706 - 0129-11 GARCH 1 2 EARCH 3 4 17BJY194 1
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项 目 批 准 号 81273814 归 口 管 理 部 门 申 请 代 码 收 件 日 期 H2716 360145 y 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 资 助 项 目 计 划 书 资 助 类 别 : 面 上 项 目 亚 类 说 明 : 非 连 续 资 助 类 项 目 附 注 说 明 : 项 目 名 称 : 益 气 养 肺 法 拮 抗 bfgf 对 肺 癌 微 环 境 介 导 化 疗
<453A5CCAB3C6B7BFC6D1A73131C4EA3134C6DA5C3134C6DA5C3032B7D6CEF6>
227 ELISA 刘 沙 洲 1,2, 桑 小 雪 1, 欧 阳 华 学 3, 雷 绍 荣 3, 白 林 含 1, * (1. 四 川 大 学 生 命 科 学 学 院, 四 川 成 都 610065;2. 成 都 市 食 品 药 品 检 测 中 心, 四 川 成 都 610045; 3. 四 川 省 农 业 科 学 院 分 析 测 试 中 心, 四 川 成 都 610066) 目 的 : 比 较
遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 作者 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组 作者单位 : 刊名 : 中华心血管病杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Cardiology 年, 卷 ( 期 ): 2015,43(1) 引用本文格式 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 [ 期刊论 文 ]-
20 5 Vol.20 No.5 2018 9 Journal of Shijiazhuang University Sep. 2018 1 2 1 1. 100029 2. 063000 F752.5 A 1673-19722018 05-0073-12 DOI:10.13573/j.cnki.sjzxyxb.2018.05.014 2017 2 [1]25 [2] [3]12 2018-06-02
:!" #$% &'& ( ) &! *()+,-./ 01 ()+ -.!" :-.;' 肾小球损伤标志物 " #$%& ' #$%& ' 2JKLMNO 8 ()/ %' P QRCS/T RMNO UVWXT/Y MNO XT8 / (
()!# * +!), )-.)"/0(1",' 0%"!# "0) 01 糖尿病肾病生物标志物研究进展 马丽娜 综述 戴厚永 施 辉审校 南通大学附属医院肾内科 南通 摘 要 糖尿病肾病 %"! 0," )0 &(!,&' + 是引起终末期肾脏疾病 0)%1,!-0 (0)!# %"10!10 3 最常见的原 因之一 其发病率和死亡率显著增加 目前临床上主要依赖微量白蛋白尿和肾小球滤过率 -# 0(
1 引言
P P 第 40 卷 Vol.40 第 7 期 No.7 计 算 机 工 程 Computer Engineering 014 年 7 月 July 014 开 发 研 究 与 工 程 应 用 文 章 编 号 :1000-348(014)07-081-05 文 献 标 识 码 :A 中 图 分 类 号 :TP391.41 摘 基 于 图 像 识 别 的 震 象 云 地 震 预 测 方 法 谢 庭,
. STEM OER STEM 600 STEM CCSS STEM CCSS STEM ISTE Indiana Department of STEM Education 2013 STEM STEM STEM STEM STEM 10 STEM 2017 S
23 3 2017 6 Open Education Research Vol. 23 No. 3 Jun. 2017 STEM 1 2 1 1 1 1. 475004 2. 475004 STEM STEM STEM STEM STEM STEM STEM STEM STEM STEM STEM STEM STEM G443 A 1007-2179 2017 03-0050-12 STEM 2011
2 结 果 409 例 报 告 中, 男 性 249 例 (60.88%), 女 性 160 例 (39.12%), 男 女 比 例 1.6:1; 年 龄 最 小 的 仅 1 天, 年 龄 最 大 的 84 岁 其 中,14 岁 以 下 儿 童 患 者 360 例, 占 88.02% ( 表 1)
中 图 分 类 号 :R978.7;R994.11 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 :1672-8629(2015)01-0045-04 409 例 注 射 用 单 磷 酸 阿 糖 腺 苷 不 良 反 应 报 告 分 析 王 丽 1 李 强 2 ( 1 河 南 省 食 品 药 品 评 价 中 心, 河 南 郑 州 450004; 2 河 南 省 郑 州 市 食 品 药 品 检 验 所, 河
, 12 2,, 6486 22372 ( IARC) / ( IACR) 41528 (CIFC), 1993 1997 89489 31307,,, 1, 1996 1997 2, 1993 1997 5 ; + 4, 19931997, ( 19961997 ) ; () 19931997 1
12 1993 1997 1, 2, 1, 1 3, (1., 100021 ;2., 100044 ;3., 100021) :[ ], [ ] /, 12 1993 1997 [ ], 12 108 915 759, 230 024, 161 602 88 %, 0. 578,,,,12 14/ 10 21/ 10 11/ 10 15/ 10 ; 169. 3/ 10 359. 7/ 10 48.
考生编号政治政治分外语外语分科目 1 科目 1 分科目 2 科目 2 分总分专业代码专业名称考试方式报名号 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 药理学全国统考 思想政治理论
100019008910001 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 83 078006 药理学全国统考 110190172 100019008910002 思想政治理论 61 英语一缺考药学综合 ( 缺考生理学 51 112 078006 药理学全国统考 110199187 100019008910003 思想政治理论缺考英语一缺考生物综合缺考 生物化学与分子生物学 缺考 --
5 期 付 业 勤 等 : 一 带 一 路 战 略 与 海 南 中 国 旅 游 特 区 发 展 647 基 础 上 提 出 相 关 对 策 以 期 拓 展 一 带 一 路 战 略 的 研 究 内 容 与 范 围, 为 海 南 旅 游 业 的 国 际 化 发 展 提 供 理 论 借 鉴 1 一 带 一
第 35 卷 第 5 期 热 带 地 理 Vol.35,No.5 2015 年 9 月 TROPICAL GEOGRAPHY Sept.,2015 付 业 勤, 李 勇. 一 带 一 路 战 略 与 海 南 中 国 旅 游 特 区 发 展 [J]. 热 带 地 理,2015,35(5):646-654. FU Yeqin,LI Yong.Development of China Tourism Special
Jul Journal of Chinese Women's Studies No. 4 Ser. No. 148 * CFPS 2010 C A Where does the Ti
2018 7 Jul. 2018 4 148 Journal of Chinese Women's Studies No. 4 Ser. No. 148 * 210023 CFPS 2010 C913. 68 A 1004-2563 2018 04-0019-14 Where does the Time Go Gender Differences in Time Use over the Life
* DOI: /j.cnki.jae Liu 2010 * JJD
* 310058 DOI:10.13246/j.cnki.jae.2018.02.001 40 19491977 20 50 1959 Liu 2010 * 71773109 16JJD630007 71633002 4 1965 19782002 1979 1982 1995 2014 1998 20032012 Pei 2011 2003 2004 2008 2009 Jia 2013 Xue
10 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 生 药 打 粉 入 药 的 基 本 特 点, 借 鉴 材 料 学 粉 体 学 等 学 科 的 研 究 成 果, 在 中 药 传 统 制 药 理 念 的 启 发
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第 26 卷 第 5 期 2013 年 9 月 北 京 航 空 航 天 大 学 学 报 ( 社 会 科 学 版 ) Journal of Beijing University of Aeronautics and Astronautics( Social Sciences Edition) Vol. 26 摇 No. 5 September, 2013 中 国 国 防 科 技 研 发 投 入 特 点
35 2 2011 3 Vol. 35 No. 2 March 2011 83 Population Research * 2 100872 Birth Interval between First and Second Child and Its Policy Implications Liu Shuang Zou Mingru Abstract Using data of international
EXAMINATIONS RESEARCH No General No. 37 姚 霞 本文在分析 PISA TIMSS 和 NEAP 三项国际学生科学素养测评现状 的基础上, 提出对我国科学素养测评的启示 : 1. 明确测评目标和测试框架, 在深入研究课程教材的
2013 2 37 EXAMINATIONS RESEARCH No. 2 2013 General No. 37 姚 霞 本文在分析 PISA TIMSS 和 NEAP 三项国际学生科学素养测评现状 的基础上, 提出对我国科学素养测评的启示 : 1. 明确测评目标和测试框架, 在深入研究课程教材的基础上设计恰当的试题 ; 2. 根据测评目标, 采用科学的测评方法和工 具 ; 3. 多维度收集学生学业成绩信息,
流式细胞术临床应用的建议 作者 : 中华医学会检验医学分会, 卫生部临床检验中心, 中华检验医学杂志编辑委员会 作者单位 : 刊名 : 中华检验医学杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Laboratory Medicine 年, 卷 ( 期 ): 2013,36(12) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhyxjy201312003.aspx
財團法人生物技術開發中心
財 團 法 人 生 物 技 術 開 發 中 心 生 技 藥 品 檢 驗 中 心 衍 生 成 立 新 創 事 業 徵 選 公 告 及 作 業 細 則 中 華 民 國 105 年 04 月 28 日 目 錄 頁 次 前 言... 2 壹 公 開 徵 選 說 明... 3 1.1 標 的 說 明... 3 1.2 標 的 取 得... 3 1.3 報 名... 4 1.4 實 地 查 核... 5 1.5
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第 33 卷 第 3 期 医 学 研 究 与 教 育 Vol.33 No.3 2016 年 6 月 Medical Research and Education Jun.,2016 本 文 引 用 : 张 建 红, 刘 盼 英, 李 远, 等. 真 性 红 细 胞 增 多 症 的 中 医 辨 证 用 药 规 律 与 转 化 医 学 研 究 [ J ]. 医 学 研 究 与 教 育, 2016, 33
31 17 www. watergasheat. com km 2 17 km 15 km hm % mm Fig. 1 Technical route of p
31 17 215 9 CHINA WATER & WASTEWATER Vol. 31 No. 17 Sep. 215 < > 232 SUSTAIN BMP SUSTAIN TU992 C 1-462 215 17-111 - 8 Planning and Design of Sponge City Case Study of Beijing Yongding River Ecological
第二十四屆全國學術研討會論文中文格式摘要
以 田 口 動 態 法 設 計 物 理 治 療 用 牽 引 機 與 機 構 改 善 1, 2 簡 志 達 馮 榮 豐 1 國 立 高 雄 第 一 科 技 大 學 機 械 與 自 動 化 工 程 系 2 傑 邁 電 子 股 份 有 限 公 司 1 摘 要 物 理 治 療 用 牽 引 機 的 主 要 功 能 是 將 兩 脊 椎 骨 之 距 離 拉 開, 使 神 經 根 不 致 受 到 壓 迫 該 類 牽
生物に対する内分泌かく乱作用に関する調査研究の動向と対応の方向性
22 Journal of Applied Toxicology 1. 2.: 3. 4. 5. 6. OECD VMGnon animal OECD Molecular Screening and Toxicogenomics UK Japan US Japan 1. Gordon Research Conference (Environmental Endocrine Disruptors):
大 学 化 学 第 卷 第 期 年 月 微 囊化技 术 在 生 物 医 学 中的 应 用 俞 耀 庭 陈 长 治 南 开 大学分 子 生物研 究 所 本 文 概 述 了微囊 固 定化技术基 本 应 用 原 理 摘要 的生 物 血液 相溶性 及 通透 性能 胞 在治 疗 肾 衰 肝 衰 及 清除 人体 内 中毒药物 般 性介 绍 微 囊 人 工 细 胞 的 一 般制 备方 法 各种 膜 材 料 对 人
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Fig. 1 Frame calculation model 1 mm Table 1 Joints displacement mm
33 2 2011 4 ol. 33 No. 2 Apr. 2011 1002-8412 2011 02-0104-08 1 1 1 2 361003 3. 361009 3 1. 361005 2. GB50023-2009 TU746. 3 A Study on Single-span RC Frame Reinforced with Steel Truss System Yuan Xing-ren
Microsoft Word 缪文彬-二校 190
7 1 Vol. 7 No. 1 2016 1 Journal of Food Safety and Quality Jan., 2016 缪文彬 *, 蒋伟, 陈相 (, 200135) 摘要 : 目的, 方法 28, 结果 0.5556 mg/ml 1.6667 mg/ml hprt, 5.000 mg/ml hprt (P
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20 1 2014 2 Open Education Research Vol. 20 No. 1 Feb. 2014 1 2 1. 100875 2. - 100875 G434 A 1007-2179 2013 06-0100 - 11 10 2013 2013 Microlecture Minicourse Microlesson Microlecture A Le Roy A. McGrew
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10 2016 10 No. 10 Modular Machine Tool & Automatic Manufacturing Technique Oct. 2016 1001-2265 2016 10-0012 - 05 DOI 10. 13462 /j. cnki. mmtamt. 2016. 10. 004 * 116024 MIMO TH166 TG502 A Dynamic Performance
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16 3 2011 6 Vol 16 No 3 JOURNAL OF HARBIN UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY Jun 2011 1 2 3 1 150040 2 150040 3 450052 1 3 4 > 1 ~ 3 > > U414 A 1007-2683 2011 03-0121- 06 Shrinkage Characteristics of
从 灵 敏 度 和 特 异 度 综 合 分 析, 认 为 PGⅠ 60 μg/l PGⅠ/PGⅡ 6 是 中 国 胃 癌 高 发 区 居 民 胃 癌 和 慢 性 萎 缩 性 胃 炎 筛 查 较 为 合 适 的 界 定 值 何 宝 国 等 [8] 应 用 乳 胶 增 强 免 疫 比 浊 法 进 行 测
![从 灵 敏 度 和 特 异 度 综 合 分 析, 认 为 PGⅠ 60 μg/l PGⅠ/PGⅡ 6 是 中 国 胃 癌 高 发 区 居 民 胃 癌 和 慢 性 萎 缩 性 胃 炎 筛 查 较 为 合 适 的 界 定 值 何 宝 国 等 [8] 应 用 乳 胶 增 强 免 疫 比 浊 法 进 行 测](/thumbs/40/21925308.jpg "从 灵 敏 度 和 特 异 度 综 合 分 析, 认 为 PGⅠ 60 μg/l PGⅠ/PGⅡ 6 是 中 国 胃 癌 高 发 区 居 民 胃 癌 和 慢 性 萎 缩 性 胃 炎 筛 查 较 为 合 适 的 界 定 值 何 宝 国 等 [8] 应 用 乳 胶 增 强 免 疫 比 浊 法 进 行 测")
胃 蛋 白 酶 原 测 定 在 胃 癌 及 其 癌 前 病 变 诊 断 中 的 应 用 关 键 词 胃 蛋 白 酶 原 测 定 胃 癌 癌 前 病 变 胃 癌 是 我 国 死 亡 率 最 高 的 恶 性 肿 瘤, 提 高 早 期 胃 癌 的 检 出 率 可 大 大 降 低 胃 癌 死 亡 率, 改 善 病 人 生 活 质 量 日 本 早 期 胃 癌 较 高 的 发 现 率 及 手 术 率 得 益 于
104-012-7794 MOTC-IOT-103-H1DB001a 臺 灣 港 務 公 司 之 監 督 與 公 司 治 理 績 效 評 估 研 究 (2/2) 著 者 : 謝 幼 屏 吳 榮 貴 朱 金 元 吳 朝 升 孫 儷 芳 王 克 尹 林 玲 煥 張 淑 滿 陳 銓 楊 世 豪 陳 秋 玲
104-012-7794 MOTC-IOT-103-H1DB001a 臺 灣 港 務 公 司 之 監 督 與 公 司 治 理 績 效 評 估 研 究 (2/2) 交 通 部 運 輸 研 究 所 中 華 民 國 104 年 3 月 104-012-7794 MOTC-IOT-103-H1DB001a 臺 灣 港 務 公 司 之 監 督 與 公 司 治 理 績 效 評 估 研 究 (2/2) 著 者 :
2016 6 31 2016 6 138 SOUTH CHINA POPULATION No.6 2016 Vol. 31 General No. 138 1,2 1 (1 100081 2 130012) 31 C92-05 A 1004-1613 2016 06-0040-17 1992 1980 / 2016 2006 2016-10-21, 40 1956 8 6 1997 1957 3 8
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31 3 Vol. 31 No. 3 218 9 Journal of Shijiazhuang Tiedao University Natural Science Edition Sep. 218 1 1 2 1 2 1 1. 543 2. 543 U462. 3 217-2 - 16 A 295-373 218 3-63 - 6 1-4 5-7 8-11 1 11 11 398 mm 86 mm
4 10% 90%
2016 7 33 4 Journal of Shanghai University Social Sciences Jul. 2016 Vol. 33 No. 4 doi 10. 3969 /j. issn 1007-6522. 2016. 04. 008 201701 D035 A 1007-6522 2016 04-0098-14 1 2016-03-09 GH16049 GH16047 1968-98
20 世 纪 80 年 代 国 际 社 会 提 出 流 产 后 保 健 (post abortion care,pac) 理 念,1991 年 国 际 项 目 支 持 与 服 务 组 织 (IPAS) 首 次 把 流 产 后 保 健 服 务 定 位 为 一 种 重 要 的 生 殖 保 健 服 务,
中 国 流 产 后 保 健 服 务 (PAC) 的 实 施 与 效 果 1 杨 薇, 李 阳, 梁 霁 2, 钱 序 复 旦 大 学 公 共 卫 生 学 院, 卫 生 部 卫 生 技 术 评 估 重 点 实 验 室 ( 上 海 ) 200032 摘 要 : 流 产 后 保 健 服 务 (PAC) 是 国 际 社 会 倡 导 的 改 善 妇 女 生 殖 健 康 以 及 生 活 质 量 的 一 种 服
, GC/MS ph GC/MS I
S00017052 O O , GC/MS ph GC/MS I Abstract Drug abuse is a serious issue throughout the world. Amphetamine-type stimulants (ATS) are substances frequently used by drug abusers. There are significant needs
DOI /j.issn Food Research And Development UPLC-MS/MS 5 0.
118 217 5 38 1 DOI 1.3969/j.issn.5-6521.217.1.28 Food Research And Development 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1. 731 2. 731 - UPLC-MS/MS 5. 1 mol/l ProElut PXC 5 % - Thermo Hypersil Gold mm 2.1 mm 1.9 μm ESI
填 表 说 明 1. 本 表 所 填 数 据 截 至 时 间 为 2011 年 9 月 底 2. 本 表 请 用 A4 纸 双 面 打 印, 加 盖 学 校 公 章 后 上 报 3. 表 内 所 填 数 据 请 学 校 认 真 核 实, 确 保 准 确 无 误 4. 建 设 完 成 情 况 对 照
填 表 说 明 1. 本 表 所 填 数 据 截 至 时 间 为 2011 年 9 月 底 2. 本 表 请 用 A4 纸 双 面 打 印, 加 盖 学 校 公 章 后 上 报 3. 表 内 所 填 数 据 请 学 校 认 真 核 实, 确 保 准 确 无 误 4. 建 设 完 成 情 况 对 照 表 等 相 关 表 格 栏 高 不 够 请 自 行 增 加 5. 表 格 中 填 写 的 相 关 量
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微 生 物 学 通 报 Microbiology China tongbao@im.ac.cn Apr. 20, 2016, 43(4): 793 797 http://journals.im.ac.cn/wswxtbcn DOI: 10.13344/j.microbiol.china.150504 高 校 教 改 纵 横 生 物 工 程 专 业 发 酵 课 程 群 建 设 探 索 * 赵 宏 宇
国 有 企 业 相 比, 竞 争 性 国 有 企 业 构 建 有 效 激 励 机 制 的 迫 切 性 和 重 要 性 更 为 突 出 在 竞 争 性 行 业, 国 有 企 业 的 名 号 并 不 能 给 企 业 发 展 带 来 很 多 便 利 条 件, 反 而 常 常 成 为 制 肘 因 素, 通
案 例 研 究 CASE STUDY 竞 争 性 国 有 企 业 如 何 构 建 有 效 激 励 机 制 基 于 金 隅 嘉 业 的 案 例 研 究 韩 树 杰 内 容 摘 要 在 当 前 制 度 约 束 条 件 下, 国 有 企 业 激 励 机 制 建 设 面 临 困 境 本 文 提 出 了 由 内 - 外 在 激 励 与 长 - 短 期 激 励 维 度 组 成 的 全 面 激 励 矩 阵 模 型
May Arab World Studies No
2014 5 May. 2014 3 Arab World Studies No.3. 2004 50 2010 5 32 1955 2004 1 2004 7 2014 1 2010 5 13 14 Gaafar K.Ahmed, Sino- Arab Relations, Ph.D. Dissertation, Nanjing University, June 1996. Gaafar K.Ahmed,
85% NCEP CFS 10 CFS CFS BP BP BP ~ 15 d CFS BP r - 1 r CFS 2. 1 CFS 10% 50% 3 d CFS Cli
1 2 3 1. 310030 2. 100054 3. 116000 CFS BP doi 10. 13928 /j. cnki. wrahe. 2016. 04. 020 TV697. 1 A 1000-0860 2016 04-0088-05 Abandoned water risk ratio control-based reservoir pre-discharge control method
22 Animal Husbandry & Veterinary Medicine 2011 Vol. 43 No % 3% 3% /% % 6. 67% 1. 71% 1. 11% 0. 14% 0.
2011 43 5 21 3 1 1* 1 2 3 1 1. 2. 3. 78. 68±2. 95 g 28 300 3 5 3% 3 1 ALT TP ALB AST 0. 05 P>0. 05 ALT TP ALB P>0. 05 AST 0. 05 GLOB P>0. 05 2 INS 0. 05 TSH T 3 0. 05 P>0. 05 GLU GH T4 IGF-I P>0. 05 S816.
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33 202 67 ~ 79 The Chinese Journal for the History of Science and Technology Vol. 33 No. 202 896 ~ 949 404 00083 896 ~ 907-908 ~ 98-99 ~ 949 - - N092 TF-092 A 673-44 202 0-0067-3 R. F. Tylecote R. I. McCallum
全国数据
中 国 高 血 压 患 者 心 血 管 危 险 因 素 管 理 浙 江 数 据 汇 报 宁 波 市 第 一 医 院 浙 江 大 学 宁 波 医 院 宁 波 市 心 脑 血 管 病 临 床 防 治 指 导 中 心 王 胜 煌 中 国 高 血 压 患 者 心 血 管 危 险 因 素 全 面 管 理 项 目 浙 江 省 高 血 压 患 者 心 血 管 危 险 因 素 全 面 管 理 成 果 分 享 全 面
臨 床 藥 物 治 療 學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot
Therapeutics of Clinical Drugs 臨 床 藥 物 治 療 學 表 皮 生 長 因 子 抑 制 劑 皮 膚 併 發 症 中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 藥 劑 科 藥 師 林 政 仁 吳 雀 維 中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 醫 師 劉 親 穎 摘 要 (epidermal growth factor receptor inhibitors EGFRIs)
2015 8 1 2 1 1. 100081 2. 100038 30 X946 A 1002-9753 2015 08-0116 - 19 Retrospect and Prospect of China-US Cooperation in Technology Innovation SHI Lei 1 LUO Hui 2 JU Si-ting 1 1. China Research Institute
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21 11 2011 11 COMPUTER TECHNOLOGY AND DEVELOPMENT Vol. 21 No. 11 Nov. 2011 510006 PEN3 5 PCA + PCA+LDA 5 5 100% TP301 A 1673-629X 2011 11-0177-05 Application of Electronic Nose in Discrimination of Different
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基 于 胜 任 特 征 模 型 的 结 构 化 面 试 信 度 和 效 度 验 证 张 玮 北 京 邮 电 大 学 经 济 管 理 学 院, 北 京 (100876) E-mail: weeo1984@sina.com 摘 要 : 提 高 结 构 化 面 试 信 度 和 效 度 是 面 试 技 术 研 究 的 核 心 内 容 近 年 来 国 内 有 少 数 学 者 探 讨 过 基 于 胜 任 特 征
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中 国 农 学 通 报 2014,30(3):15-19 Chinese Agricultural Science Bulletin 棉 花 叶 面 施 肥 研 究 进 展 李 永 旗, 李 鹏 程, 刘 爱 忠, 董 合 林 ( 中 国 农 业 科 学 院 棉 花 研 究 所 / 棉 花 生 物 学 国 家 重 点 实 验 室, 河 南 安 阳 455000) 摘 要 : 作 物 叶 面 施 肥
be invested on the desilting of water sources and to paved canals with cement mortar while drinking water project can focus on the improvement of wate
2011 9 100101 101 3 2007 2000 10 F303 A 1002-9753 2011 09-0030 - 11 Trends on Public Infrastructure and Public Investment Priority in Rural China LUO Ren - fu ZHANG Lin - xiu ZHAO Qi - ran HUANG Ji - kun
标题
环 球 中 医 药 2016 年 5 月 第 9 卷 第 5 期 摇 Global Traditional Chinese Medicine, May 2016,Vol 郾 9, No 郾 5 摇 557 两 种 电 针 对 脊 髓 损 伤 14 天 后 大 鼠 运 动 功 能 神 经 元 及 MEK2 p 鄄 ERK1 表 达 的 影 响 论 著 宋 良 玉 摇 吕 威 摇 景 泉 凯 摇 莫 雨
SVM OA 1 SVM MLP Tab 1 1 Drug feature data quantization table
38 2 2010 4 Journal of Fuzhou University Natural Science Vol 38 No 2 Apr 2010 1000-2243 2010 02-0213 - 06 MLP SVM 1 1 2 1 350108 2 350108 MIP SVM OA MLP - SVM TP391 72 A Research of dialectical classification