102 刘谋泽, 等 : 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 究报道, 肠促胰岛素药物和新型口服降糖药 SGLT-2 抑 制剂也存在遗传变异导致的治疗效应个体差异 [4] 遗传 变异对药物反应个体差异的影响逐渐引起人们的重视 针对 T2DM 患者实施更为精准的个体化治疗, 以期获得最大化的治疗效果

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1 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2017,41 (2): 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 刘谋泽 1,2,3, 何发忠 1,2, 陈长仁 1,2 1,2*, 张伟 (1. 中南大学湘雅医院临床药理研究所, 湖南长沙 ;2. 中南大学临床药理研究所遗传药理学湖南省重点实验室, 湖南长沙 ;3. 中南大学湘雅二医院药学部, 湖南长沙 ) [ 摘要 ] 近年来, 中国 2 型糖尿病 (T2DM) 发病率呈快速增长趋势 T2DM 是一种慢性代谢性疾病, 涉及全身各个系统, 甚至可能引起严重的并发症 大多数 T2DM 患者需长期口服降糖药物 口服降糖药的药物基因组学研究可指导个体化治疗, 改善疗效, 降低用药成本, 减少不良反应和并发症风险, 已成为当前研究的热点 综述常用口服降糖药药效学和药代动力学参数的相关基因多态性研究进展, 为更加合理 有效地进行糖尿病临床个体化治疗提供参考 [ 关键词 ] 2 型糖尿病 ; 口服降糖药 ; 药物基因组 ; 精准医疗 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2017) Research Progress in Pharmacogenomics of Major Oral Antidiabetic Agents LIU Mouze 1,2,3, HE Fazhong 1,2, CHEN Zhangren 1,2, ZHANG Wei 1,2 (1. Department of Clinical Pharmacology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China; 2. Hunan Key Laboratory of Pharmacogenetics, Institute of Clinical Pharmacology, Central South University, Changsha , China; 3. Department of Pharmacy, The Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) [Abstract] In recent years, the incidence of type 2 diabetes (T2DM) in China increased rapidly. T2DM is a chronic metabolic disease involving many organ systems, and may cause serious complications. Most T2DM patients need long-term therapy with oral hypoglycemic drugs. Study on the pharmacogenomics of oral hypoglycemic agents, a hotspot in current research, can guide individualized therapy, improve drug efficacy, lower treatment cost and reduce the risk of adverse reactions and complications. This paper reviewed the research advances in polymorphisms of genes involved in pharmacokinetics and pharmacodynamics pathways of commonly used oral hypoglycemic agents, providing references for more rational and effective individualized treatment of diabetes. [Key words] T2DM; oral antidiabetic agents; pharmacogenomics; precision medicine 糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的慢性疾病之一 据国际糖尿病联盟 (IDF) 统计,2011 年全球糖尿病患者已达 3.7 亿, 其中 80% 在发展中国家, 中国约有 1 亿, 预计到 2030 年全球糖尿病患者人数将增至 5.5 亿 [1] 2015 年 中国居民营养与慢性病状况报告 指出, 中国 18 岁及以上居民糖尿病患病率为 9.7%, 且近年来呈快速增长趋势, 严峻的疾病形势已给国民经济带来沉重负担 接受日期 : 项目资助 : 国家重点研究发展计划 (No. 2016YFC ); 国家高技术研究发展计划 863 项目 (No. 2012AA02A518); 国家自然科学基金 (No ,No ,No ); 中南大学创新驱动项目 (No. 2016CX024) * 通讯作者 : 张伟, 教授, 博士生导师 ; 研究方向 : 糖尿病 高血压和肿瘤等重大疾病的药物基因组学和精准医学 ; Tel: ; yjsd2003@163.com 糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足引起的糖稳态受损, 会对全身多个器官造成危害, 甚至诱发许多严重的并发症, 如心血管疾病 终末期肾脏疾病 视网膜病变 糖尿病足, 甚至抑郁症等, 严重威胁人类健康 2 型糖尿病 (T2DM) 的特点是胰岛素抵抗, 由于可能引起严重的并发症, 大多数患者需口服降糖药物治疗 目前, 临床上治疗和控制糖尿病及其并发症的口服降糖药种类较多, 如磺脲类 双胍类 苯丙氨酸衍生物 噻唑烷二酮类 肠促胰岛素类似物 [ 二肽基肽酶 -4(DPP-4) 抑制剂和胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)] 及钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 -2(SGLT-2) 抑制剂等 [2], 为 T2DM 患者提供了更多的治疗选择 然而,T2DM 患者对降糖药的治疗效应个体差异显著 有报道指出, 这些差异可能是由于药物受体或药物转运体基因遗传变异导致 [3] ; 大量数据也表明, 遗传多态性是导致双胍类和磺脲类降糖药药代动力学和药效学个体差异的重要原因 据最新研

2 102 刘谋泽, 等 : 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 究报道, 肠促胰岛素药物和新型口服降糖药 SGLT-2 抑 制剂也存在遗传变异导致的治疗效应个体差异 [4] 遗传 变异对药物反应个体差异的影响逐渐引起人们的重视 针对 T2DM 患者实施更为精准的个体化治疗, 以期获得最大化的治疗效果, 减少不良反应发生, 降低长期治疗的医疗成本 近年来, 国内外很多学者对影响口服降糖药物疗效的常见单核苷酸多态性 (SNP) 进行了研究 本文综述常用口服降糖药药效学和药代动力学参数的相关基因多态性研究进展, 为更加合理 有效地进行糖尿病临床个体化治疗提供参考 1 磺脲类 / 美格列脲类 1.1 药效学参数相关基因多态性磺脲类与结构相似的美格列脲类药物均为促胰岛素分泌剂, 已上市超过 50 年, 是 T2DM 最主要的口服治疗药物之一, 在胰腺 β 细胞中通过葡萄糖传感机制 (glucose-sensing machinery) 中的三磷酸腺苷 (ATP) 依赖的 K + 通道 (K ATP) 介导胰岛素释放 葡萄糖传感机制具体为胞浆内 ATP 水平上升, 导致 K ATP 通道关闭, 细胞膜去极化, 钙离子内流, 继而促使细胞内储存囊泡通过胞吐方式分泌胰岛素入血 磺酰脲类和美格列脲类药物能紧密结合该 K ATP 通道, 从而模拟完整的葡萄糖传感机制, 促进胰腺 β 细胞的胰岛素分泌, 克服肝和外周胰岛素抵抗, 缓解 β 细胞胰岛素分泌不足 [5] K ATP 通道是由 ATP 结合盒转运体家族 C8(ABCC8) 基因编码的 4 个胞外磺酰脲类受体 1(SUR1) 亚单位和由电压门控钾通道亚家族 J11(KCNJ11) 基因编码的 4 个胞内 Kir6.2(KCNJ11 基因同称谓 ) 亚单位组成的八聚体,SUR1 和 Kir6.2 分别是磺脲类 / 美格列脲类药物的结合位点 [6] 不同药物对这两个位点的亲和力不同, 故产生的疗效各异 多个临床研究发现,ABCC8 基因中的 S1369A(rs757110) 及 KCNJ11 基因中的 E23K [7] (rs5219) 变异对胰岛素分泌的药效学产生影响 He 等对 100 例首诊 T2DM 患者接受瑞格列奈治疗 24 周的研究结果表明, KCNJ11 E23K 突变型 (EK 和 KK) 等位基因携带者的糖化血红蛋白 (HbA1c) 下降值较 EE 纯合子携带者更显著 在高加索人群中 101 例 T2DM 患者接受磺脲类药物治疗 6 个月的研究结果也显示, KCNJ11 的 K 等位基因携带者比 EE 纯合子携带者血糖控制更佳, 其中每携带 1 个 K 等位基因可使 HbA1c 值下降 0.16% [8] 然而, 两项分别在 525 例高加索人群 T2DM 患者和 278 例非肥胖型 T2DM 患者中进行的研究报道称,K 等位基因携带者使用磺脲类药物治疗的继发性失效 [ 空腹血糖 (FPG)> 3 g L -1 ] 率更高 [9-10] 因此, KCNJ11 基因多态性对磺脲类 / 美格列脲类药物治疗的影 [11] 响仍需进一步研究阐明 Feng 等对 600 例服用格列齐特控制血糖的中国 T2DM 患者组成的两个独立队列进行研究时发现,SUR1 S1369A 突变型 G 等位基因纯合子 (Ala/Ala) 携带者的 FPG 和餐后 2 h 血浆葡萄糖值 (2hPG) 较 T 等位基因纯合子 (Ser/Ser) 携带者显著降低 ;KCNJ11 基因 E23K (rs5219) 突变与 SUR1 基 [12] 因 S1369A 突变存在连锁不平衡关系 Zhang 等对 115 例中国 T2DM 患者接受格列齐特治疗 8 周的研究结果也表明,SUR1 S1369A 突变型 G 等位基因携带者的 HbA1c 值较 T 等位基因纯合子携带者显著降低 [(1.60 ± 1.39% )vs(0.76 ± 1.70%)] 多项研究发现, 另一个重要基因 TCF7L2( 转录因子 7 类似物 2) 的若干变异与 T2DM 的发病相关 TCF7L2 能激活经典的 Wnt 信号通路, 参与调节胰腺的胚胎发育, 影响 GLP-1 的分泌以及 β 细胞的存活与分泌 [13] [14] Pearson 等针对 901 例苏格兰 T2DM 患者的研究发现,TCF7L2 基因 rs 位点的纯合子 TT 基因型携带者比 GG 基因型携带者 rs 位点的纯合子 TT 基因型携带者比 CC 基因型携带者发生磺脲类药物治疗的失败 (3~12 个月内 HbA1c 值 > 7%) 率更高, 比值比 (odds ratio,or) 分别为 2.16 与 1.95 [15] Holstein 等在德国开展的一项研究也证实, 服用磺脲类药物 6 个月后 rs 位点的 TT 基因型患者比对照组患者更不易达到降糖目标,OR 值为 2.09 [16] Javorský 等对 101 例服用磺脲类药物和二甲双胍治疗 6 个月的 T2DM 患者的研究显示, 口服格列齐特的 TCF7L2 基因 rs 位点 CC 基因型患者的 HbA1c 降低值较 CT 和 TT 基因型患者更显著 (1.23% vs 0.89%), 但在服用格列美脲 格列本脲或格列吡嗪的患者中未见此显著差异 可见,TCF7L2 的基因多态性对磺脲类药物 ( 至少对于格列齐特 ) 降糖作用的影响发挥重要作用 锌转运蛋白家族成员 8(ZnT-8) 是由 SLC30A8 ( 溶质载体家族 30 成员 8) 基因编码, 主要参与调节 [17] 胰腺 β 细胞中胰岛素的合成 储存及分泌 Huang 等在一项全基因组关联研究 (genome-wide association studies,gwas) 中发现,SLC30A8 基因 rs 和 rs 多态性与 T2DM 发病及瑞格列奈疗效相关,

3 刘谋泽, 等 : 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 103 SLC30A8 基因 rs 位点的 GA 基因型患者经瑞格列奈单药治疗 8 周后的 HbA1c 值降低较 GG 基因型患者更显著 [(3.19 ± 2.86%)vs(1.43 ± 1.11%)] 1.2 药代动力学参数相关基因多态性 磺脲类药物吸收入血后, 与血浆蛋白广泛结合并通过肝细胞色素 P450 酶系统进行代谢, 其中 CYP2C9 是其主要代谢酶 CYP2C9 具有广泛的遗传多态性, 如 CYP2C9*2 基因 (rs 位点,R144C 突变体 ) 和 CYP2C9*3 基因 (rs 位点,I359L 突变体 ) 等非同义突变与其功能缺失相关 [18] [19] Zhou 等对 例磺酰脲类单药治疗的研究发现, 携带 2 个 CYP2C9 功能缺失等位基因 (CYP2C9*2 和 *3 突变 ) 的患者达到治疗目标 (HbA1c 值 < 7%) 的比率是野生型患者的 3.4 倍 在 475 例服用磺脲类单药 ( 其中 62.3% 服用甲苯磺丁脲 ) 治疗的 T2DM 荷兰患者中,CYP2C9*3 等位基 表 1 基因多态性对磺脲类药物治疗的影响 因携带者服用的处方剂量显著低于野生型患者 [20] 有机阴离子转运多肽 (OATP1B1), 也称溶质转运体 1B1(SLCO1B1), 在肝细胞中表达并介导其转运底物在门静脉吸收及代谢 笔者所在课题组曾在健康志愿者口服那格列奈的研究中发现,OATP1B1 基因 521T > C 变异的 TC 和 CC 基因型携带者口服那格列奈后的药代动力学参数值 ( 如 C max 和 AUC 0 ) 显著高于 TT 基因型携带者近 1 倍 [21] [22] Kalliokoski 等也报道称, SLCO1B1 基因多态性与瑞格列奈的服用剂量和疗效相关, 相比于 521TT 基因型携带者,CC 基因型携带者的药物吸收率更高 血糖浓度降低也更显著 大量研究发现, 药效学和药代动力学相关的基因多态性与磺脲类降糖药疗效相关 ( 见表 1), 但有些结果尚有待大样本和前瞻性研究进一步验证 Table 1 Effects of genetic polymorphisms on sulfonylureas responses 基因遗传变异服用的降糖药物样本数 /n 临床效应参考文献 ABCC8 S1369A 格列齐特 S1369A 格列齐特 115 Ala/Ala 基因型患者的 FPG 2hPG HbA1c 值较 Ser/Ser 基因型患者显著降低 G 等位基因携带者的 HbA1c 值较 T 等位基因纯合子携带者显著降低 [11] [12] CYP2C9 rs (*2) rs (*3) rs (*2) rs (*3) 磺酰脲类 ( 以格列齐特为主 ) 磺酰脲类 ( 甲糖宁 ) *2 和 *3 等位基因携带者的 HbA1c 值和磺酰脲类治疗失败 (HbA1c > 7%) 率较野生型患者显著降低 *3 等位基因携带者的服用剂量 空腹血清葡萄糖水平较野生型患者显著降低 [19] [20] E23K 瑞格列奈 100 EK 和 KK 基因型等位基因携带者的 HbA1c 降低值 2hPG 降低值较 EE 纯合子携带者更大 [7] E23K 磺酰脲类 ( 格列齐特 )+ 二甲双胍 101 K 等位基因携带者的 HbA1c 值较 EE 纯合子携带者显著降低 [8] KCNJ11 E23K 格列本脲和格列本脲 + 二甲双胍 525 E23K 变异患者治疗无效 (FPG > 3 g. L -1 ) 的比率增加 [9] E23K 二甲双胍 + 磺酰脲类 278 KK 基因型患者比 EE 或 EK 基因型患者的治疗无效 (6 月后 HbA1c 值 > 9.4% 或 8 月后 HbA1c 值 > 8.4%) 率更高 [10] E23K 磺酰脲类 364 E23K 遗传变异对磺酰脲类治疗疗效无明显影响 [23] SLC30A8 rs 瑞格列奈 48 rs GA 基因型患者的瑞格列奈治疗疗效更好 (FPG 降低 ) [17] SLCO1B1 c.521t > C 瑞格列奈和那格列奈 32 CC 基因型患者口服瑞格列奈后其 AUC0 增大, 而服用那格列奈的患者未见有此显著变化 [24] rs rs 磺酰脲类 901 纯合子 TT 基因型携带者比 CC 基因型携带者的治疗失败 (3~12 个月内 HbA1c 值 > 7%) 率更高 [14] TCF7L2 rs 磺酰脲类 189 纯合子 TT 基因型患者比对照组患者的治疗失败 (6 个月内 HbA1c 7%) 率更高 [15] rs 二甲双胍 + 格列齐特 101 格列齐特治疗亚组 CC 基因型患者的 HbA1c 降低值较 CT 和 TT 基因型患者更大 [16]

4 104 刘谋泽, 等 : 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 2 双胍类 2.1 药效学参数相关基因多态性双胍类药物是一线口服降糖药, 因苯乙双胍和丁二胍会增加乳酸性酸中毒和心血管事件死亡风险, 目前双胍类制剂中仅二甲双胍仍在临床上使用 二甲双胍能降低空腹血糖, 增加胰岛素的敏感性 一项针对二甲双胍受试者进行的大规模 GWAS 研究显示, 有 14 个 SNP 与二甲双胍的疗效相关, 且这些 SNP 均与 ATM(ataxia telangiectasia mutated) 基因存在连锁不平衡关系, 其中 相关性最强的是 rs ; 携带 1 个 rs 突变的等位基因受试者达到二甲双胍治疗目标 (18 个月 HbA1c < 7%) 的比率是野生型受试者的 1.35 倍, 其 HbA1c 值降低 0.11 [25] [26] van Leeuwen 等开展的研究也表明, 携带 1 个 rs 突变的等位基因受试者达到二甲双胍治疗目标 (HbA1c 7%) 的比率是野生型受试者的 1.24 倍 ATM 对二甲双胍疗效影响的机制仍有待进一步阐明 更多影响二甲双胍药效学的基因多态性研究情况见表 2 表 2 基因多态性对二甲双胍治疗的影响 Table 2 Effects of genetic polymorphisms on metformin responses 基因遗传变异样本数 /n 临床效应参考文献携带 rs 突变的等位基因受试者的二甲双胍疗效 (HbA1c < 7%) rs [25] 优于野生型受试者 ATM 携带 rs 突变的等位基因受试者的二甲双胍疗效 (HbA1c 7%) rs [26] 优于野生型受试者 rs G > A 116 每携带 1 个 A 最小等位基因, 可使 HbA1c 值下降 0.30% [27] MATE1/ SLC47A1 MATE2/ SLC47A2 OCT1/ SLC22A1 OCT2/ SLC22A2 CLR: 清除率 rs G > A 220 AA 基因型患者的 AUC0 增大 CLR 降低, 且其 HbA1c 降低值约为 G 等位基因携带者的 2 倍 [28] rs G > A 990 基因突变型患者的 FPG 2hPG 降低 [29] rs G > A 148 HbA1c 降低值增大 [30] g.-66t > C (rs ) 249 CC 基因型纯合子携带者的 HbA1c 降低值增大 [31] g.-130g > A (rs ) 57 基因突变型患者的糖耐量降低 二甲双胍肾脏 CLR 增加 [31] g.-130g > A (rs ) 253 基因突变型患者的 HbA1c 降低值减小 [32] rs , rs 该遗传变异对 HbA1c 降低值 二甲双胍治疗无明显影响 [33] rs 该遗传变异导致二甲双胍血药浓度降低 [34] rs ,rs 基因突变型患者的 HbA1c 降低值较野生型患者减小 [34] c.808g > T (rs316019) 400 TT 基因型患者的血浆乳酸水平升高 [35] c.808g > T (rs316019) 50 最小等位携带者二甲双胍的肾脏 CLR 增加 [36] T201M (rs ) 40 最小等位携带者的 HbA1c FPG 和胰岛素抵抗增加 [37] 2.2 药代动力学参数相关基因多态性 二甲双胍的吸收和分泌有赖于膜转运体的活性, 主要包括 SLC22A1/OCT1 SLC22A2/OCT2 MATE1/SLC47A1 MATE2/SLC47A2 和 SLC29A4/hENT4 等, 尤其是 OCT1 和 MATE 等基因发生突变后其转运功能降低, 可影响二甲双胍的药代动力学指标 ( 见表 2), 从而影响其降糖效果 [34] Christensen 等对 159 例接受二甲双胍治疗的丹麦糖尿病患者的研究发现,OCT1 基因 rs 和内含子 [38] rs 突变与二甲双胍的疗效降低相关 Becker 等对 102 例服用二甲双胍的糖尿病患者的研究结果显示, 每携带一个 OCT1 基因 rs 位点的最小 C 等位基因可 使 HbA1c 值下降 0.28% 有关 OCT2 基因多态性与二甲双胍的降糖效果相关性的研究较少, 有报道称 OCT2 基因 c.808g > T 和 rs 位点突变能增加二甲双胍的肾排泄速率 [36] 一项服用二甲双胍治疗的小样本研究显示, OCT2 T201M 突变的最小等位基因携带者的 FPG HbA1c 增加, 胰岛素抵抗增加 [37] 多药及毒素外排转运体 MATE1 和 MATE2 与二甲双胍的肾脏排泄相关 临床研究报道,MATE1 非编码 SNP rs G > A 多态性与二甲双胍的疗效相关, 每个最小 A 等位基因可使 HbA1c 降低 0.30% [27] [30] Tkáč 等对 148 例新发 T2DM 患者使用二甲双胍治疗的研究发现,

5 刘谋泽, 等 : 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 105 SLC47A1 基因 rs 位点突变与服用二甲双胍 (6 个 月后 ) 患者的 HbA1c 降低显著相关 He 等 [28] 对 220 例 服用二甲双胍 1 年以上的新诊断 T2DM 患者的研究发现, rs AA 基因型患者的 HbA1c 降低值是 GA+GG 基 因型患者的 2 倍以上 [2.32% vs(1.16% %)], 同时 A 等位基因纯合子携带者的二甲双胍血浆浓度也更高 另 外,Stocker 等 [31] 报道称, 两个启动子 MATE1 g.-66t > C(rs ) 和 MATE2 g.-130g > A (rs ) 变 异与二甲双胍的分布和降糖疗效相关 另有研究进一步证实,MATE2 g.-130g 在二甲双胍降糖作用中发挥重要作用,g.-130A 纯合子携带者的二甲双胍降糖疗效显著低于 g.-130g 基因携带者 [32] 3 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ), 改善胰岛素抵抗, 增加胰岛素敏感性发挥降糖作用 噻唑烷二酮类药物曲格列酮 罗格列酮和吡格列酮均曾应用于临床 由于曲格列酮会导致严重肝衰竭以及罗格列酮有致心衰风险, 这两类药已在欧洲撤市 吡格列酮因其相对安全, 仍作为临床使用的口服降糖药之一, 还可用于治疗非酒精性脂肪肝和伴胰岛素抵抗的非酒精性脂肪性肝炎 [39] 多项研究发现, 噻唑烷二酮类药物, 尤其是吡格列酮和罗格列酮的药效学和药动学参数的相关基因多态性能显著影响其降糖疗效 ( 见表 3) 表 3 基因多态性对噻唑烷二酮类药物治疗的影响 Table 3 Effects of genetic polymorphisms on thiazolidinediones responses 基因遗传变异降糖药物样本数 /n 临床效应参考文献 ACDC +45T > G (rs ) 吡格列酮 80 TG 基因型携带者的 HbA1c 较 TT 基因型携带者显著降低 (1.15% vs 0.52%) +276G > T (rs ) 吡格列酮 166 GG 基因型患者的 FPG HbA1c 的降低值均比野生型患者小 [41] [40] *3 罗格列酮 31 *3 等位基因携带者的吡格列酮 CLR 增加 [42] CYP2C8 rs , rs 罗格列酮 187 *3 等位基因携带者的吡格列酮血浆浓度 HbA1c 降低值减小 [43] *11 罗格列酮 50 *11 等位基因携带者的吡格列酮血浆浓度升高 [44] PGC-1α G482S (rs ) 罗格列酮 41 Gly482Gly 变异患者的 FPG 降低值减小 胰岛素抵抗增加 [45] G482S (rs ) 吡格列酮 250 对吡格列酮的疗效影响不显著 [46] P12A (rs ) 罗格列酮 198 FPG 和 HbA1c 值显著降低 疗效更好 [47] PPAR-γ rs 吡格列酮 250 FPG 降低 治疗有效率增加 [46] rs 吡格列酮 101 治疗有效率增加 [48] UCP2 866G/A (rs659366) 罗格列酮 199 A 等位基因携带者的 HbA1c 降低值增加 PINS 降低减小 [49] UGT2B15 D85Y 罗格列酮 644 HbA1c 降低值增加 治疗剂量减小 [50] ACDC : 脂联素基因 ;PGC-1α :PPARγ 共激活因子 1α 基因 ; UCP2 : 解偶联蛋白 2 基因 ;PINS: 餐后血清胰岛素水平 ;UGT2B15 : 葡萄糖苷转移酶基因 3.1 药效学参数相关基因多态性 有研究报道,PPARγ 基因 P12A (rs ) 多态性能促进胰岛素抵抗和 T2DM [51], 其最小等位基因携带者经罗格列酮和吡格列酮治疗后 FPG 和 HbA1c 值显著降低 疗 [39, 效更好 47] PPARγ 的效应基因 ACDC 编码脂联素, 脂联素是脂肪细胞分泌的一种循环蛋白, 具有胰岛素增敏剂作用 [52] 在 166 例接受罗格列酮治疗的 T2DM 患者中, ACDC rs 和 rs GG 基因型患者的 FPG HbA1c 的降低值均比 ACDC 野生型患者小 [41] 另一个 PPARγ 的上游调控基因 PGC-1α, 其基因多态性 T394T (rs ) 和 G482S (rs ) 影响罗格列酮的降糖疗效, 导致 FPG 降低值变小, 胰岛素抵抗增加 [53] 此外, 也有研究报道,UCP2 866G/A(rs659366) 遗传变异影响罗格列酮的治疗效果,A 等位携带者其血浆 HbA1c 值的降低更显著 PINS 更高 [49] 3.2 药代动力学参数相关基因多态性 CYP2C8 是吡格列酮和罗格列酮的主要代谢酶 [42] Kirchheiner 等发现, CYP2C8*3 等位基因携带者的罗格列酮 CLR 更高 血浆半衰期更短, 但其降糖效应未见相关性 在 187 例丹麦 T2DM 患者的研究中也证实, CYP2C8*3 携带者罗格列酮的稳态血药浓度更低,HbA1c 值下降更明显 [54] 此外, 也有研究发现, 服用罗格列酮后 CYP2C8 *11 杂合子携带者的血浆药物浓度更高, 值得注意的是,CYP2C8*11 变异在亚洲人群中突变频率很小 ( 不

6 106 刘谋泽, 等 : 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 到 0.5%) [44] Stringer 等 [50] 开展的两项 Ⅱ 期研究发现, UGT2B15 D85Y 突变携带者的血浆 HbA1c 值下降较野生 型患者更显著 (1.4% vs 0.9%) 4 肠促胰岛素类似物 葡萄糖的稳态调节除胰岛素和胰高血糖素外, 还受肠 促胰岛素类的影响, 即胰高血糖素样肽 (GLP-1) 和抑胃肽 其中 GLP-1 的降糖作用包括抑制胰高血糖素的分泌和肝葡 萄糖的生成, 以及对胰腺 β 细胞的营养作用 [55] 目前市场 上有肠促胰岛素类似物 ( 如 GLP-1 激动剂 ) 和促胰岛素效 应扩增剂 ( 如 DPP-4 抑制剂 ) 等用于降糖治疗 目前有关 促胰岛素类药物的药物基因组研究并不多 ( 见表 4) [58] de Luis 等在对 90 例二甲双胍治疗无效后给予利 拉鲁肽降糖治疗的 T2DM 患者的研究发现, GLP-1 受体 基因 rs 位点 A 等位基因携带者的体质量降低更明 显 另一项研究中, 大麻素受体基因 (CNR1)rs G > A 多态性与利拉鲁肽的疗效显著相关,A 等位携带 者胰岛素抵抗降低 [56] 一项 GWAS 研究显示, 胰凝乳蛋 白酶原 B1/2(Chymotrypsinogen B1/2,CTRB1/2 ) 基因 rs 位点 G 等位基因携带者对 DPP-4 抑制剂治疗的 疗效反应较差 [57] 5 SGLT-2 抑制剂 SGLT-2 抑制剂是一类新型降糖药物, 通过降低肾小 管对葡萄糖的重吸收发挥降糖作用 SGLT-2 抑制剂在减 肥 降压方面具有很好的疗效, 且低血糖发生风险相对较小, 因此自 2011 年上市以来广泛应用于临床 近年来的研究也发现, 遗传多态性对 SGLT-2 抑制剂治疗也具有一定影响 ( 见表 4) 表 4 基因多态性对肠促胰岛素类及 SGLT-2 抑制剂药物治疗的影响 Table 4 Effects of genetic polymorphisms on incretin mimetics and SGLT-2 inhibitors 基因 遗传变异 降糖药物 样本数 /n 临床效应 参考文献 CNR1 rs G > A 利拉鲁肽 86 A 等位基因携带者的胰岛素抵抗减小 [56] CTRB1/2 rs DPP-4 抑制剂 354 G 等位基因携带者的 HbA1c 降低值减小 [57] GLP1R rs G > A 利拉鲁肽 + 二甲双胍 90 利拉鲁肽治疗后 A 等位基因携带者的体质量降低更明显 [58] SGLT2 rs SGLT-2 抑制剂 G 等位基因携带者的糖耐量 (OGTT) 实验血糖反应增加 [59] UGT1A9 M33T 卡格列净 *3 等位基因影响卡格列净的 CLR [60] 卡格列净是一种口服有效的 可逆的 选择性的钠 - 葡 [60] 萄糖协同转运蛋白抑制剂 Hoeben 等从 Ⅰ Ⅱ 和 Ⅲ 期临床研究的糖尿病患者和健康志愿者中选取了 例对其服用卡格列净的药代动力学研究发现, UGT1A9 M33T (*3) 影响卡格列净的 CLR 早期在德国人群的研究显示,SGLT2 位点的 Tag SNP rs 与 OGTT 实验中度相关 [59] 然而, 目前尚未见有关该位点变异与 SGLT-2 抑制剂治疗疗效相关的报道 此外, 据 新英格兰杂志 最近一篇文章报道, 新型 SGLT-2 抑制剂依帕列净能显著降低糖尿病相关的心血管事件死亡风险 [61] 目前还没有依帕列净的药物基因组研究 可以推测, 影响 SGLT-2 抑制剂类药物药代动力学和药效学的遗传变异可能对其治疗效果产生影响 6 小结 综上所述, 遗传多态性对于磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 肠促胰岛素类似物及新型 SGLT-2 抑制剂等口服降糖药的药物代谢和治疗效果的个体差异产生一定影响 目前已发现 70 多个与 T2DM 相关的遗传位点, 其中有些与发病风险 不良反应等相关 [62] 这些遗传个体差异将导致治疗结果的复杂化, 使 T2DM 患者面临治疗过度所引起毒性反应或治疗不足发生严重不良反应及并发症的风险增加 因此,T2DM 治疗的药物基因组学研究越来越受到学者们的关注 目前该领域的大部分研究结论来自回顾性研究, 且有些研究结论并不完全一致, 尚需大样本前瞻性临床研究佐证 ; 研究发现一些遗传变异与口服降糖药治疗具有相关性, 但其影响机制尚不明确 ; 仍缺乏可能发现更广泛的影响口服降糖药治疗个体差异的 GWAS 研究 鉴于糖尿病发病率在全球范围内日益增长的严峻形势, 人们对糖尿病的关注度越来越大, 对于糖尿病及其并发症的防控也提出更高的要求, 呼吁以遗传表达谱为指导的精准医疗 全基因组测序所需时间和成本极大的降低也将促进该医疗机制的转化 [63] 因此, 进一步阐明糖尿病发病机制及其药物治疗差异的遗传学机制, 对包括糖尿病等慢性疾病的防治具有重大意义

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8 108 刘谋泽, 等 : 常用口服降糖药的药物基因组学研究进展 ATM is significantly associated with metformin treatment response transporter 2 (OCT2)-T201M contribute to changes in insulin resistance in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts[j]. in patients with type 2 diabetes treated with metformin[j]. Diabetes Res Diabetologia, 2012, 55(7): Clin Pract, 2015, 108(1): [27] Becker M L, Visser L E, van Schaik R H, et al. Genetic variation in [38] Becker M L, Visser L E, van Schaik R H, et al. Genetic variation in the multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein influences the multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein influences the glucose-lowering effect of metformin in patients with diabetes: a the glucose-lowering effect of metformin in patients with diabetes: a preliminary study[j]. Diabetes, 2009, 58(3): preliminary study[j]. Diabetes, 2009, 58(3): [28] He R, Zhang D, Lu W, et al. SLC47A1 gene rs G>A variants [39] Sanyal A J, Chalasani N, Kowdley K V, et al. Pioglitazone, vitamin enhance the glucose-lowering effect of metformin via delaying its E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis[j]. N Engl J Med, 2010, excretion in Chinese type 2 diabetes patients[j]. Diabetes Res Clin 362(18): Pract, 2015, 109(1): [40] Yang H, Ye E, Si G, et al. Adiponectin gene polymorphism rs T/ [29] Jablonski K A, McAteer J B, de Bakker P I, et al. Common variants in G is associated with response to pioglitazone treatment in type 2 diabetic 40 genes assessed for diabetes incidence and response to metformin and patients from southern China[J]. PLoS One, 2014, 9(11): e lifestyle intervention in the diabetes prevention program[j]. Diabetes, [41] Kang E S, Park S Y, Kim H J, et al. The influence of adiponectin gene 2010, 59(10): polymorphism on the rosiglitazone response in patients with type 2 [30] Tkáč I, Klimčáková L, Javorský M, et al. Pharmacogenomic association diabetes[j]. Diabetes Care, 2005, 28(5): between a variant in SLC47A1 gene and therapeutic response to [42] Kirchheiner J, Thomas S, Bauer S, et al. Pharmacokinetics and metformin in type 2 diabetes[j]. Diabetes Obes Metab, 2013, 15(2): pharmacodynamics of rosiglitazone in relation to CYP2C8 genotype[j] Clin Pharmacol Ther, 2006, 80(6): [31] Stocker S L, Morrissey K M, Yee S W, et al. The effect of novel [43] Stage T B, Christensen M M, Feddersen S, et al. The role of genetic promoter variants in MATE1 and MATE2 on the pharmacokinetics and variants in CYP2C8, LPIN1, PPARGC1A and PPARgamma on the pharmacodynamics of metformin[j]. Clin Pharmacol Ther, 2013, 93(2): trough steady-state plasma concentrations of rosiglitazone and on glycosylated haemoglobin A1c in type 2 diabetes[j]. Pharmacogenet [32] Choi J H, Yee S W, Ramirez A H, et al. A common 5'-UTR variant Genomics, 2013, 23(4): in MATE2-K is associated with poor response to metformin[j]. Clin [44] Yeo C W, Lee S J, Lee S S, et al. Discovery of a novel allelic variant of Pharmacol Ther, 2011, 90(5): CYP2C8, CYP2C8*11, in Asian populations and its clinical effect on [33] Zhou K, Donnelly L A, Kimber C H, et al. Reduced-function SLC22A1 the rosiglitazone disposition in vivo[j]. Drug Metab Dispos, 2011, 39(4): polymorphisms encoding organic cation transporter 1 and glycemic response to metformin: a GoDARTS study[j]. Diabetes, 2009, 58(6): [45] Zhang K H, Huang Q, Dai X P, et al. Effects of the peroxisome proliferator activated receptor-gamma coactivator-1alpha (PGC-1alpha) [34] Christensen M M, Brasch-Andersen C, Green H, et al. The Thr394Thr and Gly482Ser polymorphisms on rosiglitazone response pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[j]. J Clin Pharmacol, steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c[J]. Pharmacogenet 2010, 50(9): Genomics, 2011, 21(12): [46] Hsieh M C, Lin K D, Tien K J, et al. Common polymorphisms of [35] Li Q, Liu F, Zheng T S, et al. SLC22A2 gene 808 G/T variant is related the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (Pro12Ala) to plasma lactate concentration in Chinese type 2 diabetics treated with and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 metformin[j]. Acta Pharmacol Sin, 2010, 31(2): (Gly482Ser) and the response to pioglitazone in Chinese patients with [36] Christensen M M, Pedersen R S, Stage T B, et al. A gene-gene type 2 diabetes mellitus[j]. Metabolism, 2010, 59(8): [37] interaction between polymorphisms in the OCT2 and MATE1 genes influences the renal clearance of metformin[j]. Pharmacogenet Genomics, 2013, 23(10): Kashi Z, Masoumi P, Mahrooz A, et al. The variant organic cation [47] Kang E S, Park S Y, Kim H J, et al. Effects of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor gamma2 gene on rosiglitazone response in type 2 diabetes[j]. Clin Pharmacol Ther, 2005, 78(2):

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