110 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期且会增加细菌和真菌感染的机会, 故不宜应用 ; 440 岁以下的重型或极重型 AA, 可首选人类白细胞抗原 (human leucocyte antigen,hla) 全相合同胞供者的异基因 BMT, 不选择以放射

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诈夏
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1 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期指南导读年英国再生障碍性贫血诊疗指南解读张旗, 李莉, 闫金松 ( 大连医科大学附属第二医院血液科, 大连 ) 英国再生障碍性贫血诊断治疗指南 (2009) [1], 主要由英国循证医学专家地区性综合医院富有经验的血液学家及患者代表共同完成根据 MEDLINE 及 EMBASE 数据库的英文文献 (2004 年 ~2008 年 ), 首先撰写指南草稿, 后经英国血液学标准委员会 (British Committee for Standards Heamatology,BCSH) 血液病小组成员进行修订, 之后再由 59 名 BCSH 执业的血液学家修订和审阅该指南第一版发表于 2003 年 [2],2009 年为第二版, 该指南不完全适合于先天性再生障碍性贫血 (aplastic anemia,aa, 简称再障 ) 的诊治 AA 是骨髓造血功能衰竭的疾病, 其发病率偏低治疗难度大见效慢, 目前我国尚无治疗该病的规范诊治指南为使广大的医务工作者更好的认识该病, 规范该病的诊疗, 提高治疗效果, 故对 2009 年英国再生障碍性贫血诊治指南做一解读, 以供参考指南的关键建议 : (1)AA 是一种罕见的异质性疾病, 病因基本未明 70%~80% 的病例为原发性, 药物和感染可促进部分病例骨髓衰竭 /AA 的发生, 这可能与个体差异有关近 15%~20% 的病例为先天 / 遗传性, 呈家族性, 常伴发机体一个或多个异常 (2) 详细询问病史及临床检查对除外遗传性 AA 很重要 (3) 详细了解药物和职业接触史, 应停用或避免使用可能引起 AA 的药物 (4) 所有 AA 患者均需明确诊断, 并排除其通讯作者 : 闫金松 yanjsdmu@gmail.com 他导致骨髓增生低下的全血细胞减少性疾病 ; 根据外周血和骨髓增生标准对疾病严重程度分级 ; 记录合并的阵发性睡眠性血红蛋白尿 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,pnh) 和细胞遗传学克隆高达 50% 的无溶血 AA 具有少量 PNH 克隆, 高达 12% 无骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndrome,mds) 的 AA 患者可出现细胞遗传学异常 ; 排除迟发性遗传性骨髓衰竭性疾病 (5) 推荐多学科小组对新发 AA 评估和治疗, 联系 AA 专家讨论制订治疗方案 ( 6 ) 给予最好的支持治疗 : 血小板数 < /L 或 < /L, 伴发热时给予预防性血小板输注 ; 除接受骨髓移植 (bone marrow transplantation,bmt) 及接受免疫抑制治疗的患者外, 不需辐照血制品 ; 对中性粒细胞缺乏导致危及生命的败血症患者可考虑输注辐照白细胞 ; 不推荐常规应用重组人红细胞生成素 (recombinant human erythropoietin,rhuepo), 对严重全身性感染患者静脉应用抗生素和抗真菌药物无效, 可考虑短期应用粒细胞集落刺激因子 (granulocyte colony stimulating factor,g-csf), 若 1 周后中性粒细胞仍未上升, 即应停用 ; 中性粒细胞数 < /L 时应预防性给予抗菌素和抗真菌药物, 中性粒细胞减少的患者应用广谱抗生素后仍发热应静脉给予二性霉素 B; 血清铁蛋白 > 1000 μg/l 可考虑铁螯合剂去铁治疗 (7) 确定性治疗 : 1 免疫抑制剂应用前, 应首先控制感染和出血 ;2 新发的 AA 患者不宜应用造血生长因子如 rhuepo 及 ( 或 )G-CSF;3 泼尼松治疗 AA 无效

2 110 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期且会增加细菌和真菌感染的机会, 故不宜应用 ; 440 岁以下的重型或极重型 AA, 可首选人类白细胞抗原 (human leucocyte antigen,hla) 全相合同胞供者的异基因 BMT, 不选择以放射照射为基础的预处理方案推荐骨髓来源的干细胞作为移植物 ;5 推荐免疫抑制治疗用于 : 输血依赖的非重型 AA;40 岁以上的重型或极重型 AA;40 岁以下无 HLA 全相合同胞供者的重型或极重型 AA 免疫抑制治疗标准方案是抗胸腺细胞球蛋白 (antithymocyte globulin,atg) 联合环孢素 A (ciclosporin A,CSA) ATG 须住院应用, 在获得最佳血液学反应后 CSA 至少持续应用 12 个月, 之后非常缓慢地减量以减少复发的风险除参加前瞻性临床实验外, 不推荐 ATG 联合 CSA 后长期应用 G-CSF 或其他造血生长因子作为常规用药 ; 6 至少一个疗程 ATG 和环孢素无效, 且无全相合同胞供者的 50 岁以下 ( 或身体状况良好,50~60 岁 ) 重型 AA 患者, 可考虑行相合无关供者骨髓移植 (MUD-BMT) MUD-BMT 的最佳预处理方案尚未明确, 但无放射照射为基础的以氟达拉滨为主的预处理方案更适合于年轻患者 (8) 妊娠期 AA 复发风险较高 ( 约 33%), 应以支持治疗为主, 尽可能将血小板数维持在 /L 以上应用环孢素在妊娠期间是安全的 1 定义和临床表现 AA 是一种骨髓增生低下无骨髓异常细胞浸润及网硬蛋白增多的全血细胞减少综合征该指南主要适用于获得性 AA, 而不适用于放疗和 ( 或 ) 化疗后的继发骨髓造血低下欧洲和北美地区获得性 AA 的发病率约为每年 2 人 / 百万人口, 东亚地区是上述地区的 2~3 倍发病年龄有 10~25 岁及 >60 岁两个高峰, 性别无差异先天性 AA 罕见, 其中最常见类型是范可尼贫血, 主要由于常染色体隐形遗传性疾病而导致 AA 患者最常见表现为贫血皮肤黏膜出血或者合并视网膜出血而导致的视力异常, 感染相对少见, 未发生感染的时患者无淋巴结肿大无肝脾肿大由于范可尼贫血有时无临床症状, 因此如发现儿童和年轻患者身材短小咖啡牛奶斑及骨骼异常等临床特点, 要注意范可尼贫血的可能许多药物和化学物质认为与 AA 相关, 但仅有极少数在病例对照研究中得到确切的相关证据详细了解临床症状出现前 6 个月至 1 个月的用药细节如果在发病时正在服用若干可能与 AA 发病有关的药物, 应立即停药, 在血象恢复以后也要避免再次应用这些药物 AA 患者的职业史可能揭示与 AA 发病相关的化学物质或杀虫剂如苯和其他溶剂, 农业杀虫剂包括有机氯杀虫剂有机磷酸酯五氯苯酚二氯二苯三氯乙烷 (DDT) 和氨基甲酸盐, 娱乐药物如亚甲基 - 甲基苯丙胺摇头丸迷魂药等 2 诊断所需的检查 2.1 诊断需要如下类别项目确定诊断 ; 排除其他引起全血细胞减少的骨髓增生低下的原因 ; 排除遗传性 AA; 筛查 AA 的潜在病因 ; 记录或排除共存的细胞遗传学异常克隆或 PNH 克隆具体包括如下 : 全血细胞和网织红细胞计数 ; 血涂片检查 ; 儿童需查胎儿血红蛋白百分比 (HbF%); 骨穿和骨活检, 包括细胞遗传学 ; 若小于 50 岁行外周血染色体断裂点分析以排除范可尼贫血 ; 磷脂酰肌醇 (GPI) 锚链蛋白 ; 若 Ham 实验阳性或 GPI 锚链蛋白缺乏查尿含铁血黄素 ; 维生素 B 12 和叶酸测定 ; 肝功测定 ; 病毒检查 : 甲型肝炎乙型肝炎丙型肝炎人类免疫缺陷病毒巨细胞病毒 ; 抗核抗体抗双链 DNA 抗体 ; 胸部 X 线 ; 腹部超声和心电图 ; 若有临床表现或对免疫抑制治疗无效, 则行先天性角化不良的外周血基因突变分析 DKC1 TERC TERT 2.2 AA 的严重程度分类确诊 AA 必须满足至少下列 2 项 : 血红蛋白 <100 g/l; 血小板 < /L; 中性粒细胞 < /L 疾病的严重程度取决于血细胞计数及骨髓检查结果 ( 表 1) 对于血象两系或是三系减少, 但是达不到上述标准者不能诊断为 AA, 这些患者应该定期检测血常规, 观察是否后期会发展为 AA 2.3 肝功能及病毒学检查肝炎后 AA 大都发生在急性期肝炎发生后的 2~3 个月内, 并常见于青年男性微小病毒引起红细胞增生障碍但并非

3 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期 AA, 人类免疫缺陷病毒也不是 AA 的病因 2.4 检测体内维生素 B 12 和叶酸水平由维生素缺乏造成的骨髓增生障碍十分罕见, 严重的维生素 B 12 和叶酸缺乏, 可表现为全血细胞减少 2.5 自身抗体筛查系统性红斑狼疮患者发生全血细胞减少, 可能与骨髓细胞的自身免疫反应骨髓纤维化或骨髓增生低下有关具有 AA 表现的患者需检测抗核抗体和抗 DNA 抗体 2.6 检测 PNH 克隆建议应用流式细胞学检测 GPI 锚连蛋白 ( 如 CD55 和 CD59) 除外 PNH, 大多医学单位已经弃用 Ham 试验和酸溶血试验诊断 PNH 流式细胞学检测能筛选出极少量的 PNH 克隆 2.7 细胞遗传学检查虽然存在骨髓增生极度低下, 细胞分裂相不足, 但仍建议行细胞遗传学分析特别要注意 5 号和 7 号染色体应用荧光原位杂交 (FISH) 技术进行检测过去认为出现染色体异常应诊断为 MDS, 但目前发现高达 12% 的初诊典型 AA 患者可能存在细胞遗传学异常 2.8 筛查遗传性疾病应用外周血淋巴细胞检测自发性和双环氧丁烷或丝裂霉素 C 诱导的染色体断裂, 尤其对所有准备进行 BMT 的患者及同胞兄妹, 以明确或排除范可尼贫血 2.9 放射学检查初诊时应行胸部 X 线检查以除外感染, 并方便后续对比淋巴结或脾肿大提示全血细胞减少的病因可能是恶性疾病对年轻患者而言, 肾脏或其解剖位置的异常是范可尼贫血的特点 2.10 全血细胞减少和骨髓低增生的鉴别诊断这些疾病包括低增生性 MDS/ 急性髓细胞白血病 (acute myelocytic leukemia,aml); 低增生性急指南导读 111 性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL); 毛细胞白血病 ; 淋巴瘤和骨髓纤维化 ; 分支杆菌感染有时可伴有全血细胞减少和骨髓增生低下 ( 尤其常见于非典型分枝杆菌 ); 神经性厌食症和长期饥饿可导致全血细胞减少 ; 有时 AA 初期仅表现为血小板减少, 全血细胞减少随疾病进展而出现此类患者可能初始被误诊为自身免疫性血小板减少症 (idiopathic thrombocytopenic purpura,itp), 但骨髓检查可发现 AA 患者骨髓增生低下, 巨核细胞缺失, 而 ITP 并无此骨髓改变 3 支持治疗 3.1 输血治疗建议血小板 < /L (< /L 伴发热 ) 时预防性血小板输注血小板 < /L 易发生广泛部位出血, 有时脑出血是首发出血症状如果进行有创性和外科操作, 必须输注血小板达到指定的标准反复输血的患者易出现 HLA 或非 HLA 的自身抗体, 导致血小板难以纠正, 同时增加了异基因 BMT 后移植物排斥的风险为维持血红蛋白水平 (>80 g/l) 和血小板数目, 可输血治疗其他措施包括良好的口腔卫生口服氨甲环酸及炔诺酮控制月经辐照血制品的应用目前仍存在分歧, 建议对接受免疫抑制治疗的患者给予辐照血制品对所有移植前预处理直至干细胞移植的患者, 必须输注辐照红细胞和血小板粒细胞输注可作为存在致命粒细胞减少患者的支持治疗, 但几乎没有关于粒细胞浓缩物有效性的文章发表 3.2 造血生长因子目前不推荐 AA 患者常规应用 rhuepo, 也没有关于重组人血小板生长素表 1 AA 严重程度判断重型 AA 极重型 AA 非重型 AA 骨髓增生占 25%, 或占 25%~50%, 而残余造血细胞 <30% [1] 下面 3 项符合两项中性粒细胞数 < /L 血小板数 < /L 网织红细胞数 < /L 中性粒细胞数 < /L, 其他同重再不符合重型 AA 和极重型 AA 标准 AA:aplastic anemia, 再生障碍性贫血, 简称再障

4 112 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期 (rhu-tpo) 治疗 AA 的临床研究 3.3 预防感染 AA 患者存在细菌和真菌感染的风险, 这取决于中性粒细胞和单核细胞计数及个体差异重型 AA 患者因为中性粒细胞减少时间持续较长, 故曲霉菌感染可能导致较高的死亡率对中性粒细胞缺乏 (< /L) 的患者需医院内环境隔离, 并预防性应用抗生素和抗真菌药物为了预防革兰阴性菌败血症, 可联合两种不易吸收的抗生素 ( 如新霉素和黏菌素 ), 或一种喹诺酮类药物如环丙沙星, 但需警惕革兰氏阳性感染及难辨梭状芽孢杆菌感染风险的增加注意环丙沙星不能用于儿童 AA 患者真菌感染尤其是曲霉菌感染的风险很高, 可选用伊曲康唑和泊沙康唑, 这两种药物均优于氟康唑, 没有伏立康唑作为预防用药的支持证据对未治疗的 AA 患者, 无需常规进行预防性抗肺孢子菌 ( 卡氏肺囊虫, PCP) 或抗病毒治疗对所有移植后患者及 ATG 免疫抑制治疗结束 3~4 周内的患者需应用阿昔洛韦预防性抗病毒治疗 BMT 后的所有患者需预防性抗 PCP 治疗欧洲并不常规对 ATG 治疗的 AA 患者预防 PCP, 而在美国的一些中心却开展预防 PCP 3.4 治疗感染对所有中性粒细胞减少的患者, 发热时在细菌鉴定结果报告前即开始治疗治疗指南通常开始就联合应用具有协同效应的抗生素, 如一种氨基糖苷类联合一种 β- 内酰胺酶青霉素类药物, 确切的选择依赖于当地医院微生物学敏感 / 耐药情况如果中性粒细胞减少患者持续发热, 建议应用抗真菌药物如果患者曾有真菌感染, 或确诊, 或疑诊为真菌感染, 建议应用一线抗真菌药物治疗对可能需要进行长期治疗的 AA 患者, 建议早期应用两性霉素或新的抗真菌药物如伏立康唑或卡泊芬净对重型 AA 患者, 建议将肺浸润或窦道感染作为疑似真菌感染的指征对新发或持续发热的患者, 如果临床高度怀疑感染, 建议应用高分辨率 CT 扫描进行胸部 X 线检查 3.5 去铁治疗反复输血的患者当铁蛋白 >1000 μg/l 时可皮下或静脉注射去铁胺最近报道去铁可以导致少数患者发生血细胞减少, 对已经应用免疫抑制剂或 BMT 治疗的患者是否去铁治疗应根据患者的基础情况决定铁过量的患者 ATG 治疗有反应或 BMT 成功后, 静脉放血才是去铁的标准方法 3.6 接种疫苗疫苗接种可能导致骨髓衰竭或 AA 复发, 所以只有在绝对必要的时候才考虑应用 BMT 和 ATG 治疗后所有的活疫苗都应该无限期的避免应用 3.7 心理和一般支持治疗对患者及其家属的心理支持非常重要 AA 是一种少见的疾病, 需要向他们仔细地解释疾病的本质预后及讨论一些重要的事情在疾病的早期就应该强调该疾病的特点是慢性治疗起效时间长因为当疾病在 6 个月或更长时间后没有恢复, 患者 ( 包括其亲朋 ) 和全体人员的信心就有可能动摇 4 AA 的特异性治疗对新诊断 AA 患者的标准特异性治疗是对有 HLA 相合的同胞供者采用同种异体造血干细胞移植或 ATG 联合环孢素的免疫抑制治疗 ATG 联合环孢素治疗无反应的年轻患者也可以考虑减低剂量预处理方案的相合无关供者 BMT 在采用特异性治疗前, 控制出血和感染非常必要有时感染尤其是真菌感染未控制前进行 BMT 也有必要, 因为 BMT 可以尽早恢复白细胞的水平 AA 的治疗需要在能够开展 ATG 或者 BMT 治疗的医疗单位进行治疗, 确诊后在患者临床表现稳定严重程度评估完毕可能的同胞供者 HLA 配型结束及治疗计划制定完毕后, 就应该开始特异性治疗 AA 患者应长期随访以监测复发和晚期克隆性疾病的发生儿童长大后可转至成人血液科随访泼尼松不用于治疗 AA, 皮质激素还会促进细菌和真菌定植, 在血小板减少时会促进消化道出血也不建议对 AA 使用造血细胞生长因子包括 G-CSF 和 rhuepo 等 5 HLA 全相合的同胞供者 BMT 5.1 移植疗效 HLA 全相合的同胞供者 BMT 长期治愈达 75%~90% 高剂量环磷酰胺联合 ATG 作为预处理方案, 移植失败率约 4%~14% 移植物抗宿主病 (graft versus host disease,gvhd) 仍是一个问题,Ⅲ~Ⅳ 级急性 GVHD 的发生率 (12%~30%) 目前已经明显减少, 但慢性 GVHD

5 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期仍占 30%~40% 之前采用的免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应率 5.2 HLA 相合的同胞供者 BMT 适应证 HLA 全相合同胞供者异基因 BMT 对新发 AA 是首选治疗, 其适应证 : 重型和极重型 AA; 年龄 <40 岁 ; 有 HLA 相合的同胞供者 ; 对于有治疗指征的非重型 AA 的儿童, 如有 HLA 相合的同胞供者, 应首选 BMT 5.3 预处理和 GVHD 预防方案 30 岁患者的预处理方案 : 采用非清髓性和高剂量免疫抑制剂方案防止移植排斥反应和 GVHD 当前标准方案是高剂量环磷酰胺 50 mg/kg 4( 第 -5~-2 天 ),ATG (Genzyme 1.5 瓶 /10 kg 3, 第 -5~-3 天 ), 甲基泼尼松龙 2 mg/kg 3( 第 -5~-3 天 ) ( 儿童 BMT 不需常规应用甲泼尼龙 ) BMT 后推荐的免疫抑制治疗 : 环孢素 5 mg/(kg d), 分 2 次给药, 从第 -1 天开始持续应用 12 个月, 在第 9 个月开始缓慢减量防止迟发移植失败, 同时短期应用甲氨蝶呤 15 mg/m 2 第 +1 天, 然后 10 mg/m 2 第 +3 天,+6 天和 +11 天 >30 岁患者的预处理方案 : 对 30~50 岁之间有可能移植的患者, 最佳的预处理方案还不清楚 >40 岁的患者应该采用减低剂量的预处理方案, 环磷酰胺 1200 mg/m 2, 氟达拉滨 120 mg/m 2 联合 ATG 或阿仑单抗年龄在 30~40 岁的患者可以考虑应用类似方案 5.4 干细胞的来源和剂量推荐采用骨髓干细胞而非 G-CSF 动员后的外周血干细胞 (peripheral blood stem cell,pbsc) 虽然 PBSC 后造血重建的时间更短, 中性粒细胞和血小板的恢复时间均为移植后的 30 天 (+30 天 ) 但 PBSC 移植患者的存活率低至少需要采集 /kg 单个核细胞, 推荐 CD34+ 数量为最少 /kg 脐带血作为移植干细胞的来源增殖潜能比骨髓细胞要大, 移植后的急性和慢性 GVHD 的发生风险较低对缺乏 HLA 相合同胞供者和完全相合的无关供者的儿童可以考虑脐带血移植 5.5 移植后处理 AA 患者异体骨髓移植 (Allo- BMT) 晚期植入失败的主要因素是环孢素停药过早或血药浓度过低, 进行性嵌合体形成的过程指南导读 113 中, 采用聚合酶链式反应 (PCR) 监测短串联重复序列, 发现受体细胞比例 >10% 或连续 3 个月以上增加的比例 >15% 稳定性的混合嵌合体存活率高 GVHD 风险低环孢素至少应用达 9 个月以上, 在随后 3 个月以上的时间里环孢素减量至停用成年人环孢素谷浓度应维持在 250~350 μg/l, 儿童维持在 150~200 μg/l 应用高剂量环磷酰胺而非照射方法作预处理,BMT 后生育功能通常保持较好或接近正常患者未采用照射预处理方案, 发生第二次肿瘤的风险极低 6 免疫抑制剂治疗 :ATG 和环孢素 6.1 治疗疗效联合应用 ATG 和环孢素治疗的有效率为 60%~80%,5 年生存率为 75%~80% 多因素分析发现年轻网织红细胞绝对值和淋巴细胞绝对值与 ATG 的反应率相关网织红细胞 /L 和淋巴细胞 /L 有效率为 83%, 低于此值为 41% 重型 AA 单独使用 ATG 的无事件生存率和有效率明显低于联合用药者, 非重型 AA 联合应用 ATG 和环孢素的有效率明显高于单独用药联合治疗出现反应通常不会早于 3~4 个月, 其后有发生克隆性疾病的风险 11 年后 MDS/AML 发生率为 8% 溶血性 PNH 发生率为 10% 实体瘤发生率为 11% 6.2 适应证免疫抑制治疗适用于没有同胞供者行 BMT 的患者包括 : 需要依赖输血和 ( 或 ) 血小板的非重型 AA 患者 ; 虽不依赖输血, 但存在明显的粒细胞减少伴感染的风险 ; 重型和非重型 AA 患者年龄 >40 岁 ; 年轻的重型或极重型患者缺乏 HLA 相合的同胞供者儿童非重型 AA 患者有 HLA 相合同胞供者需要依赖输血, 尤其血细胞数目正在下降的患者, 可以考虑 BMT 对非重型 AA 不需要依赖输血的患者, 可规律地监测患者及血细胞数, 而不需要马上开始采用免疫抑制剂治疗 6.3 给药方案在英国欧洲许多国家, 标准的 ATG 制剂是马 ATG( 抗淋巴细胞球蛋白,Genzyme 公司 ) 及兔 ATG( 即复宁,Genzyme 公司 ) 兔 ATG 推测与马 ATG 有效率类似 ATG 连续给药 5 天, 每天经中心静脉导管输注 12~18 小时以上兔 ATG 每天剂量为 1.5 瓶 /10 kg 体重 (1 瓶兔 ATG 包

6 114 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期含 25 mg 蛋白, 每天 3.75 mg/kg) 通常预先试验用药, 一小瓶的 1/10( 兔 ATG 2.5 mg) 加入 100 ml 生理盐水中输注超过 1 小时, 如果有严重的全身反应或过敏反应, 就不再进一步给予剩余剂量许多中心采用前 100 ml 药液缓慢输注超过 1 小时, 而不是单独输注一试验剂量的药物即刻发生的不良反应是过敏反应, 且较常见, 包括发热寒战皮疹高血压或低血压液体潴留每天用药前应先静脉应用甲泼尼龙和扑尔敏需要输注血小板以维持血小板在一安全数值 ( 理想值是 > /L) 口服环孢素 5 mg/(kg d) 应在使用 ATG 的第 1 天开始应用, 或泼尼松结束后开始应用, 维持环孢素血药浓度成人为 150~250 μg/l, 儿童 100~150 μg/l 推荐环孢素达到最大疗效开始缓慢减量之前至少应该持续用药 12 个月推荐减量方法应该非常缓慢, 比如每 3 个月减少 25 mg 如果第一疗程治疗无效或复发推荐第二疗程 ATG 的治疗 ATG 的起效时间约为 3 个月, 因此第二疗程 ATG 治疗应在第一疗程结束 3 个月后开始第二疗程有效率在 30%~60% 6.4 ATG 治疗老年 AA 老年 AA 是否选择 ATG 治疗很难决定, 需要对患者危险因素做仔细评估对于老年患者, 反应率和存活率都较年轻患者低大于 60 岁 50~59 岁和小于 50 岁的反应率分别是 37% 49% 和 57%,5 年生存率分别是 50% 57% 和 72% ATG 治疗相关的出血感染和心脏事件引起死亡率增加不适合 ATG 治疗的老年人, 首先可以考虑选择环孢素, 血浆环孢素浓度最好维持在 100~150 μg/l 6.5 反应的定义最近一个新的关于治疗反应的标准被 AA 专家组所接受 6.6 ATG 治疗后的随访随访 ATG 联合环孢素治疗的患者, 需规范检测外周血以发现复发的证据, 及监测迟发的克隆性异常如 PNH MDS 和 AML ATG 治疗后 3~4 个月后, 需筛选 PNH 的标记物 7 MUD-BMT 7.1 治疗疗效目前 MUD-BMT 治疗严重 AA 的作用更加明确, 欧洲血液和骨髓移植组 (EBMT) 预处理方案包括氟达拉滨 (30 mg/m 2 4), 小剂量环磷酰胺 (300 mg/m 2 4),ATG 应用 4 天, 短疗程环孢素及甲氨蝶呤预防 GVHD 2 年总体生存率为 73%, 移植失败率为 18% EBMT 重型 AA 工作组的观点是避免儿童和年轻患者行全身照射, 可用氟达拉滨代替 7.2 指征满足下面条件的患者可以考虑 MUDBMT: (1) 有一个全相合供者 (DNA 水平检测 Ⅰ 类和 Ⅱ 类 HLA 抗原 ) 严重 AA 的反应标准表 2 AA 免疫治疗反应标准无反应仍旧严重非重型 AA 反应标准部分反应完全反应无反应输血依赖相应年龄血红蛋白正常中性粒细胞计数 > 血小板 > 恶化或者没有达到下述标准部分反应非输血依赖 ( 如果以前依赖 ) 或者至少 1 系加倍或正常血红蛋白增长 30 g/l( 如果开始 <6) 中性粒细胞增加 ( 如果 <0.5) 血小板增加 ( 如果 <20) 完全反应见重再的完全反应标准 AA:aplastic anemia, 再生障碍性贫血, 简称再障

7 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 4 期 (2) 小于 50 岁 (50~60 岁之间的患者如果体力状态好也可以考虑 ) (3) 至少 1 个疗程 ATG 或环孢素治疗失败 ( 成人和儿童 ) (4) 重型或极重型 AA (5) 移植时没有活动性感染的证据或急性出血症状 (6) 没有同胞全相合供者的一线治疗 7.3 预处理方案目前 EBMT 年轻患者的预处理方案是 :1 环磷酰胺 300 mg/m 2 4;2 氟达拉滨 300 mg/m 2 4;3ATG 1.5 小瓶 10 kg 4( 或移植前 Campath-1H 0.2 mg/kg 至最大量 10 mg/d 5); 4 环孢素从 -6 天开始 1 mg/(kg d) 到 -2 天, 然后改为 2 mg/(kg d), 从 -1 天到 +20 天, 然后每天 8 mg 口服 ;5 如果用 ATG 而不是阿仑单抗,+1 天开始甲氨蝶呤 10 mg/,+m 2,+3 和 +6 天 8 mg/m 2 老年患者可以考虑减低剂量 ATG(2 天代替 4 天 ), 增加 200 cgy 的全身放射 7.4 寻找无关骨髓供者的时间适合无关供者移植又没有同胞供者的严重 AA 的患者, 需要在第一个疗程 ATG 开始即寻找一个无关供者, 以便于在评估 ATG 治疗反应时 ( 大约 3 个月 ) 能找到一个高分辨相合的供者儿童和成人在第一个疗程 ATG 无反应后需考虑无关供者移植, 成人有特殊原因不能移植时也可以选择第二个疗程的 ATG 治疗, 可以依据个人情况而定指南导读实验性治疗和临床研究方案无干细胞来源时大剂量环磷酰胺 (45 mg/kg 4) 治疗初发 AA, 具有较高的死亡率和系统性真菌感染因此不建议在初诊和 ATG 和环孢素治疗失败时应用吗替麦考酚酯 (MMF) 抑制 B 细胞和 T 细胞增殖, 在治疗和预防器官移植排异中已广泛应用, 自身免疫病中也有应用研究发现 MMF 在治疗难治性 AA 中无效用阿仑单抗治疗难治性 AA, 对自身免疫性细胞减少有效, 尤其是免疫性中性粒细胞减少 9 AA 合并妊娠的处理尽管偶然情况下 AA 患者可以妊娠, 但这依然是较困难的研究领域妊娠期间支持治疗是主要治疗手段最近一个关于 14 例妊娠的单中心研究结果显示, 单纯给予输血支持治疗使血红蛋白 > 80 g/l, 血小板计数 > /L, 没有 1 例母亲死亡妊娠期间可以选用环孢素治疗, 建议环孢素开始口服的剂量为每日 5 mg/kg 以维持其血药浓度为 150~200 μg/l 参考文献 [1] Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia[j]. Br J Haematol, 2009, 147(1): [2] Marsh JC, Ball SE, Darbyshire P, et al. Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anaemia[j]. Br J Haematol, 2003, 123(5): 收稿日期 :

(6) 给予最好的支持治疗 : 血小板数 < /L 或 < /L, 伴发热时给予预防性血小板输注 ; 除接受骨髓移植 (bone marrow transplantation,bmt) 及接受免疫抑制治疗的患者外, 不需辐照血制品 ; 对中性粒细胞缺乏导致危及生命的败血症

(6) 给予最好的支持治疗 : 血小板数 < /L 或 < /L, 伴发热时给予预防性血小板输注 ; 除接受骨髓移植 (bone marrow transplantation,bmt) 及接受免疫抑制治疗的患者外, 不需辐照血制品 ; 对中性粒细胞缺乏导致危及生命的败血症 2009 年英国再生障碍性贫血诊疗指南解读张旗李莉, 闫金松英国再生障碍性贫血诊断治疗指南 (2009) [1], 主要由英国循证医学专家地区性综合医院富有经验的血液学家及患者代表共同完成根据 MEDLINE 及 EMBASE 数据库的英文文献 (2004 年 ~2008 年 ), 首先撰写指南草稿, 后经英国血液学标准委员会 (British Co mmittee for Standards