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央胥
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[17] TAWA M, FUKUMOTO T, OHKITA M, et al. Effects of exogenous big endothelin-1 on post-ischemic cardiac dysfunction and norepinephrine overflow in rat hearts [J]. Hypertens Res, 2011, 34(2): 218-224.

1 [17] TAWA M, FUKUMOTO T, OHKITA M, et al. Effects of exogenous big endothelin-1 on post-ischemic cardiac dysfunction and norepinephrine overflow in rat hearts [J]. Hypertens Res, 2011, 34(2): [18] KHAMAISI M, RAZ I, SHILO V, et al. Diabetes and radiocontrast media increase endothelin converting enzyme-1 in the kidney [J]. Kidney Int, 2008, 74(1): [19] EMOTO N, NURHANTARI Y, ALIMSARDJONO H, et al. Constitutive lysosomal targeting and degradation of bovine endothelin-converting enzyme-1a mediated by novel signals in its alternatively spliced cytoplasmic tail [J]. J Biol Chem, 1999, 274(3): [20] FERNANDO R L, OSCA B, DAVID L, et al. Role of endothelin in the cardiovascular system [J]. Pharmacol Res, 2011, 63(6): [21] NICOLAS V, SUSI H, TAKASHI M, et al. Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems [J]. Life Sci, 2012, 91(13/14): [22] MURAKOSHI N, MIYAUCH T, KAKINUMA Y, et al. Vascular endothelin-b receptor system in vivo plays a favorable inhibitory role in vascular remodeling after injury revealed by endothelin-b receptor-knockout mice [J]. Circulation, 2002, 106(15): [23] KITADA K, YUI N, MATSUMOTO C, et al. Inhibition of endothelin ETB receptor system aggravates neointimal hyperplasia after balloon injury of rat carotid artery [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 331(3): [24] SHAO D, PARK J E, WORT S J. The role of endothelin-1 in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension [J]. Pharmacol Res, 2011, 63(6): [25] FRASCH H F, MARSHALLl C, MARSHALL B E. Endothelin-1 is elevated in monocrotaline pulmonary hypertension [J]. Am J Physiol, 1999, 276(2): L [26] JOHN P, ALEXEY S, FELIX B. New perspectives on endothelin-1 in atherosclerosis and diabetes mellitus [J]. Life Sci, 2012, 91(13-14): [27] POLLOCK D M, POLLOCK J S. Evidence for endothelin involvement in the response to high salt [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2001, 281(1): F [28] CLOZEL M, BREU V. The role of ETB receptors in normotensive andhypertensive rats as revealed by the non-peptide selective ETB receptor antagonist Ro [J]. FEBS Lett, 1996, 383(1/2): 收稿日期 : 多单元调释给药系统在复方制剂中的应用张杰, 黄桂华 * ( 山东大学药学院, 济南 ) 摘要 : 复方制剂由 2 种或 2 种以上的药物组分进行配伍, 通过协同加合作用或拮抗不良反应, 与单方制剂比较, 疗效更加显著将多单元调释给药系统应用于复方制剂中, 能更灵活地调节释药方案, 全方位多靶点多环节作用, 使药物生物利用度提高, 不良反应降低本研究针对镇痛抗感染降糖和降压几种常见复方制剂及中药复方制剂的复方原理作一综述, 并重点阐述多单元调释给药系统在复方制剂中应用的优势, 以期为复方制剂的临床开发提供新的思路关键词 : 多单元给药系统 ; 调释给药系统 ; 复方制剂中图分类号 :R942 文献标志码 :A 文章编号 : (2014) Application of Multi-unit Modified Drug Delivery Systems in Compound Preparation ZHANG Jie, HUANG Guihua * (School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan , China) ABSTRACT The compound preparations are composed by two or more pharmaceutical ingredients, which can enhance the drug effect significantly through synergistic and additive effect or being antagonistic to side effect compared with prescribed preparation. The multi-unit modified release drug delivery system was used in compound preparation to flexibly adjust the release program and play an all-round, multi-target and multi-link role to improve drug bioavailability and reduce side effects. In this article, the principles of several common compound preparations such as analgesic, anti-infective, hypoglycemic and antihypertensive drug and traditional Chinese medicine compound preparations were summarized. The advantages of multi-unit modified release drug delivery system applied in the compound preparation were emphasized in order to provide new ideas to the clinical development of compound preparation. KEY WORDS: multi-unit release drug delivery system; modified release drug delivery system; compound preparation 随着人们生活压力的增大以及生活节奏的加快, 各种疑难杂症日益凸现, 许多常见病如炎症高血压糖尿病心脏病等心血管疾病的发病机制也趋于复杂化针对这种情况, 对某种疾病的作者简介 : 张杰, 男, 硕士生 Tel: (0315) zhangjie3aaa@163.com (0531) hghyj@sdu.edu.cn * 通信作者 : 黄桂华, 女, 博士, 研究员 Tel: 380 Chin J Mod Appl Pharm, 2014 March, Vol.31 No.3 中国现代应用药学 2014 年 3 月第 31 卷第 3 期

2 单一用药往往不能达到预期的治疗效果, 而联合用药在解决上述问题方面显示出独特的优势然而单纯的联合用药需要同时服用 2 种或 2 种以上的药物, 造成治疗成本的提高, 且患者顺应性差, 容易出现漏服因此将 2 种或 2 种以上的药物成分做成复方制剂可弥补单纯联合用药的不足多单元给药系统即是将药物分散在若干个独立的单元内, 能将复方制剂的几种药物成分组合在一起, 如做成微丸微片等将多单元给药系统应用于复方制剂, 不仅能平稳释放药物, 避免局部刺激性, 提高生物利用度, 而且通过不同药物单元的组合, 使复方制剂中的几种药物作用机制有机结合, 达到更好的治疗效果调释给药系统通过不同释药部分的组合调节药物的释放, 如缓释与速释的结合缓释与脉冲的结合 ph 梯度释放等将其应用于复方制剂即针对复方制剂中不同组分在不同时间不同释放部位的结合, 更灵活地调节给药方案, 获得预期的释放效果本研究首先对上述几种常见复方制剂的复方原理作简单阐述, 然后结合多单元调释给药系统 (multiple-unit modified drug delivery system,mumdds) 应用于复方制剂的实例, 重点论证此种复方制剂独特的优势, 最后对多单元给药系统在复方制剂开发中的应用前景作一展望 1 常见复方制剂的复方原理 1.1 镇痛类复方制剂阿片类镇痛药阿片类镇痛药主要作用于中枢神经系统, 镇痛作用强, 属麻醉性镇痛药, 有成瘾性对于此类药的复方制剂的研究主要是将其与其他药物配伍, 通过协同作用提高镇痛药的作用强度, 降低用药剂量, 拮抗镇痛药的不良反应解热镇痛抗炎药此类镇痛药属于非甾体抗炎药, 能产生中等程度的镇痛作用, 作用于外周, 主要缓解诸如头痛牙痛关节痛等慢性疼痛其镇痛机制为抑制前列腺素的合成淋巴细胞活性和活化的 T 淋巴细胞的分化, 减少对传入神经末梢的刺激对于非甾体抗炎药的复方制剂的研究也主要集中在对其不良反应如胃肠道刺激肝肾损害的拮抗方面如奥湿克, 为双氯芬酸钠和米索前列腺素组成的复方制剂其中米索前列腺素不仅能抑制胃酸的分泌, 还具有保护胃肠道黏膜细胞的作用, 因此弥补了双氯芬酸钠口服引起的胃和十二指肠溃疡 [1] 1.2 抗菌药物类复方制剂目前临床上普遍存在抗菌药物滥用的情况, 不断给以多剂量新型式的抗菌药物, 导致细菌耐药性的不断增加, 导致变种细菌的不断滋生, 甚至超级细菌的出现, 因此抗菌药物滥用的情况亟待解决复方型抗菌药物制剂, 通过成分间的配伍能协同增效降低抗菌药物的用药剂量, 提高抗菌效果, 利于缓解抗菌药物滥用的现状 [2] 抗菌药物类复方制剂的配伍机制主要是通过复方成分抑制 β- 内酰胺酶的活性, 避免抗菌活性的 [3] 降低或通过协同作用增加抗菌谱或抗菌效果如奥格门汀由阿莫西林和克拉维酸组成, 其中克拉维酸能抑制 β- 内酰胺酶的活性, 避免阿莫西林被 β- 内酰胺酶水解, 充分发挥阿莫西林抗菌谱广的优势 [4] 1.3 降糖类复方制剂 [5] 口服降糖药分磺脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂通过不同作用机制的降糖药组成复方制剂, 达到更好的治疗效果, 且使用药更加个性化合理化如复方制剂文达敏由罗格列酮和二甲双胍组成, 两种药物作用机制不同, 作用位点分别为外周和肝脏, 具有协同互补的降糖作用同时, 罗格列酮联合二甲双胍具有良好的安全性和耐受性, 患者发生低血糖的可能性小, 不致胃肠道不良反应和体质量的增加 [6] 1.4 降压类复方制剂高血压的发生往往伴随着并发症, 单一用药不能有效缓解症状, 多方位多靶点给药才能达到降压的同时遏制其并发症的发生高血压复方制剂常用的组合方案为肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAS) 阻滞剂联合钙离子拮抗剂 (CCB) 或利尿剂, 如缬沙坦和苯磺酸氨氯地平 [7] 氯沙坦和氢氯噻嗪组成的复方制剂其他新型复方制剂, 如降压药联合抗血小板调脂药, 有效改善了高血压并发症的症状 [8] 通过复方药物组合, 机制互补增加疗效, 使用药剂量降低, 不良反应降低 1.5 中药复方制剂中药复方制剂的复方组分一般是已经明确其药理作用的成分它是一个复杂的药物系统, 通常有 2 种甚至几种复方组分, 各组分之间的作用机制非常复杂, 效应多样, 通过药效药代的诸多指标做评价, 研究复方组分配伍的内在规律, 确定最佳配伍组合方法, 力求获得更好的临床效中国现代应用药学 2014 年 3 月第 31 卷第 3 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2014 March, Vol.31 No.3 381

3 果 [9] 中药复方制剂借鉴西药联合用药的策略, 结合传统的七情和合君臣佐使的用药原则, 相比联合用药更具开发优势和价值君臣佐使中的君药为发挥主要作用的药物成分, 佐药与君药相互作用, 发挥加合协同增效或拮抗君药不良反应的效果, 力求达到作用的整体和谐统一 [10] 如用于治疗粒细胞白血病的复方黄黛片 [10-11], 其中四硫化四砷靛玉红丹参酮 ⅡA 联用具有协同作用, 能显著增强抗癌活性又如何首乌和骨碎补组分对淫羊藿抑制骨形成的不良反应有拮抗作用 [10], 因此组成复方制剂能更好地发挥淫羊藿的药效又如卡瓦根和西番莲提取物对于镇静催眠的作用具有协同效果, 能增强约 50% [10-12] 2 多单元型复方制剂优势复方制剂能以普通片剂双层片 [13] 胶囊 [14] 微丸等剂型构成, 但从处方制备工艺设备到复方药物释放形式药效的产生皆有不同, 其中以微丸为代表的多单元型复方制剂更具优势由表 1 可以看出, 微丸这种多单元给药系统与其他剂型相比, 其设备和工艺比较简单, 且收率较高, 稳定可控 ; 辅料比较简单易得 ; 复方组分形式组成较灵活, 既能将不同组分分散在不同微丸单元, 又可通过包衣上药的形式将各组分集中于一个微丸上, 剂量调节更加灵活 ; 在缓控释方面, 微丸能通过包不同种类或不同厚度的衣层达到缓释速释结肠定位等效果表 1 不同剂型复方制剂的比较 Tab 1 Comparison of compound preparations with different formulations 比较项目普通片双层片颗粒型胶囊微丸主要设备普通旋转压片机 1 将普通旋转压片机预压部分改成一次压片, 再增加一次填料工位 2 双层压片机颗粒生产线胶囊灌装生产线挤出滚圆机或离心造粒机辅料与各主药相容的每层片需选用适合辅料且需保证稳与各主药相容的常用辅料 MCC 作为常用辅料即可片剂常用辅料定性和颗粒流动性一致复方组合形式制备工艺缓释药物控释药物定位释放 2 药混合压制于同一片中制软材 - 制粒 - 整粒 - 压片包缓释衣层, 组分同时释放包控释衣层, 组分同时释放包衣定位于小肠结肠等 2 药分布在不同片层 2 药分布于不同颗粒不同药物可分布于不同微丸也可采用包衣上药方式共载于同一微丸制软材 - 制粒 - 整粒 - 压片制软材 - 制粒 - 整粒 - 灌装制软材 - 挤出滚圆或离心造粒包缓释衣层, 组分同时释放颗粒包衣通过包不同材料或厚度的缓释衣层达到不同组分不同的释药效果包控释衣层, 组分同时释放颗粒包衣通过不同种类衣层, 不同层数不同厚度灵活调节释药行为包衣定位于小肠结肠等肠溶胶囊定位于小肠包衣定位于小肠结肠等生物利用度一般一般颗粒分散, 药物吸收表面积大, 生物利用度较高微丸广泛分散于胃肠道中, 生物利用度高 3 MUMDDS 在复方制剂中的应用 3.1 在镇痛制剂方面的应用 [15] 王燕将盐酸曲马多和异丙嗪制成复方缓释微丸形式的多单元释药系统先通过挤出滚圆法制备盐酸曲马多和氯丙嗪含药丸芯, 然后以 Eudragit NE30D 为包衣材料, 采用流化床包衣方式, 控制包衣温度喷雾压力喷液速度达到较好的包衣效果筛选出了最佳处方, 以包衣厚度和致孔剂的用量控制缓释行为盐酸曲马多作为新型镇痛药, 广泛用于外科产科等的急性疼痛的治疗, 但其在 100 mg 给药剂量时, 即出现剧烈呕吐心房纤颤低钾性麻痹依赖性和意识丧失等不良反应将抗组胺类止吐药异丙嗪与曲马多配伍具有显著的协同作用, 能在降低曲马多剂量的情况下, 增加药效 50% 以上, 而且其镇吐作用拮抗了曲马多的不良反应, 使其不良反应降低 [16] 复方醋氯芬酸速释微丸由醋氯芬酸和对乙酰氨基酚微丸单元组成, 其中醋氯芬酸为非甾体抗炎药, 具有广泛的抗炎和镇痛解热的作用, 对乙酰氨基酚也是常用的解热镇痛药, 且对胃肠道刺激较小针对抗炎的不同作用机制, 两者联用能够同时通过中枢和外周 2 种途径抑制致炎前列腺素的合成 [17] 此复方微丸制剂联合了 2 种药的不同的作用机制, 更有效地发挥了抗炎解热镇 382 Chin J Mod Appl Pharm, 2014 March, Vol.31 No.3 中国现代应用药学 2014 年 3 月第 31 卷第 3 期

4 痛的作用, 从而降低了药物的用量, 既增加了药效, 又降低了不良反应此复方微丸直接采用挤出滚圆法制备, 不经包衣辅料主要采用 MCC, 同时加入 10% 的 CMS-Na 作崩解剂来达到速释效果 [18] 复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸包含萘普生钠速释微丸和盐酸伪麻黄碱缓释微丸萘普生钠盐, 胃肠道吸收较快, 能发挥解热镇痛的作用, 因此未经包衣 ; 盐酸伪麻黄碱作为拟肾上腺素药, 可作用于呼吸道黏膜上的 α- 肾上腺素能受体, 使血管收缩, 鼻腔出血减少, 鼻腔开放和鼻窦排泄增加, 为达到长效作用对其进行了流化床包裹缓释衣层因此两者合用能互相加合, 更好地发挥解热镇痛治疗感冒的作用上述微丸形式的 MUMDDS 是将复方药物组分分散在若干个独立的单元内, 相比于一单元给药有如下优点 : 药物以微小单元进入胃肠道能避免胃排空和胃内食物的影响 ; 药物广泛分布于胃肠道黏膜上, 利于吸收, 生物利用度高 ; 能避免药物全或无释放的情况出现 [19], 使药物释放更加稳定 ; 能通过不同释药速率和释药方式的单元组合获得理想的释放效果, 释药调节更加灵活, 更好地发挥了镇痛类复方制剂协同拮抗加合的作用 3.2 在抗菌药物制剂方面的应用 [20] 复方罗红霉素缓释微丸包含盐酸氨溴索和罗红霉素, 二者的协同作用在于盐酸氨溴索可提高罗红霉素在肺内及分泌物中的有效浓度, 增强罗红霉素的抗菌效果, 缩短用药时间, 减少不良反应在采用挤出滚圆法制备微丸时, 需控制粘合剂用量得到湿度适中的条状物, 控制投药量力求滚圆时碰割滚的平衡得到圆整光滑的微丸, 控制挤出和滚圆的速度得到圆整度高粒径均匀的微丸又如头孢氨苄和甲氧氨苄合用组成的复方制剂 [21], 其根据 2 药不同的半衰期制成不同释药方式的单元, 头孢氨苄半衰期为 0.6~1.0 h, 为减少给药次数, 提高患者顺应性, 考虑制成缓释形式 ; 甲氧苄啶半衰期 8~10 h, 考虑将甲氧苄啶和头孢氨苄混合制成速释单元, 与头孢氨苄缓释微丸混合制得复方头孢氨苄调释释药系统扩大了 2 药的抗菌谱, 提高了抗菌效果 2 种抗菌药物都主要以 MCC 作辅料, 经过挤出滚圆机制备微丸, 处方和工艺都很简单为了达到缓释效果, 采用了 Kollicoat SR30D 为包衣材料, 并加入致孔剂抗粘剂增塑剂, 以体外释放数据作为评价指标筛选处方 MUMDDS 使抗菌药物复方制剂中组分配伍更加灵活针对不同成分的理化性质半衰期作用部位以及预期临床效果等, 将不同药物成分做成不同释药单元, 通过包衣的手段灵活调节释放行为, 更好地将药物组分协同加合配伍, 增加抗菌效果 3.3 在降糖制剂方面的应用将各个降糖成分通过多单元形式和多释药模式的组合, 使作用机制的互补更加灵活, 更加有效盐酸二甲双胍作为 Ⅱ 型糖尿病的一线药物, 其主要通过促进组织对葡萄糖的利用增加周围组织对胰岛素的敏感性抑制糖异生来降低血糖, 长期服用造成胃肠道不良反应磺胺类降糖药如格列本脲可以降低肝脏中葡萄糖向血液中的释放速率, 而且能够通过增加细胞膜上胰岛素受体的数量, 增强胰岛素作用的敏感性针对 Ⅱ 型糖尿病的治疗, 应用 2 种或多种降糖药, 其降血糖作用机制互补, 可有效控制血糖, 临床效果比单用要强此复方制剂中格列本脲采用包衣上药的方式, 即首先正交设计优化出盐酸二甲双胍素丸的最佳处方, 然后包缓释衣层 Eudragit NE30D, 然后包裹格列本脲薄膜衣层这种层层包衣型多单元释药体系, 将 2 种药按预定剂量载于同一个微丸中, 相比双层片来说, 工艺简单设备要求较低, 生产效率高, 并且使药物分散更加广泛, 生物利用度提高盐酸二甲双胍半衰期较短, 做成缓释剂型能减少患者的服药次数, 提高患者顺应性, 降低多次服药带来的乳酸中毒等不良反应格列本脲水溶性差, 半衰期较长, 但能够在胃肠道黏膜上迅速吸收且作用时间较长, 能达到 18~24 h 考虑二者的作用机制和理化性质的不同, 为了更好地发 [22] 挥降糖效果, 张翮将格列本脲做成速释部分, 将盐酸二甲双胍制成缓释部分, 充分发挥了二者的优点, 提高了控制 Ⅱ 型糖尿病患者血糖的能力多单元型降糖类复方制剂将不同性质的药物制成适合不同成分的最优释药方式, 如通过缓释与速释的结合, 不仅能通过速释部分快速提高血药浓度改善症状, 还能通过缓释部分缓慢持续释放药物起到长效的作用, 显著提高了降糖效果中国现代应用药学 2014 年 3 月第 31 卷第 3 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2014 March, Vol.31 No.3 383

5 3.4 在复方降压制剂方面的应用 [23] 复方硝苯地平缓释胶囊是联合硝苯地平和阿替洛尔 2 种不同作用机制的降压药, 既能作为 β- 受体阻断剂, 使心排血量降低, 还能作为钙通道阻滞剂, 使外周阻力降低, 二者具有协同作用, 能降低用药剂量, 减少不良反应其中硝苯地平以缓释微丸的多单元形式存在,24 h 缓慢释放, 具有长效作用的同时避免了血药浓度波峰波谷现象带来的不良反应对于高血压的治疗, 根据时辰动力学, 目前临床上大多采用脉冲释药系统, 经过一定迟滞后释放药物, 但是往往药物在迟滞后快速释放, 血药浓度波动过大这种形式的微丸是通过包一定厚度的控释衣层, 通常是水溶性材料如 HPMC, 经过一定时滞后衣层溶解, 药物释放出来因此 [24] 陈盛君等制备的盐酸地尔硫延缓释微丸组合胶囊, 通过 2 种释药机制微丸的组合达到延时后缓释的目的, 避免了血药浓度波动过大带来的不良反应延缓释微丸相比片剂来说, 设备要求低, 更易于工业化生产卡托普利属于第一代血管紧张素转换酶抑制剂, 氢氯噻嗪属于利尿剂,2 药合用具有协同增效拮抗不良反应的作用氢氯噻嗪能抑制 ACEI 代偿性抗降压机制, 同时卡托普利对于服用利尿药引起的低血钾高尿酸等不良反应有拮抗作用又 [25] 根据时辰药理学, 游国叶研制出了由氢氯噻嗪缓释微丸和卡托普利脉冲微丸组成的多单元复方卡托普利氢氯噻嗪脉冲缓释胶囊, 在 5 h 左右达峰, 晚上服用能显著降低早晨血压的骤升将缓释与脉冲释药结合, 不仅减少给药次数带来患者顺应性的提高, 而且采用脉冲系统, 经过一定时滞释放药物, 能避免长期连续用药带来的机体耐受性增加的可能性 3.5 在中药复方制剂方面的应用微丸剂型在中药制剂中应用广泛, 辅料易得, 制备工艺也比较成熟且灵活 [26], 也展示出了较好的临床疗效, 是中药现代化的重要组成部分将这种多单元体系应用于中药复方制剂, 对于成分较多, 相互作用机制较复杂的中药复方制剂尤其适用各中药组份分散于不同微丸中, 发挥了微丸给药的诸多优点, 且便于调节给药剂量, 使个体化给药方案设计更方便 [27] 通脉地仙丸由黄芪杜仲何首乌川牛膝川芎丹参地龙等组成各处方成分分散在不同的若干小丸内, 构成了多单元释药体系, 不同单元不同成分之间共同作用, 发挥促进缺血心肌血管新生的作用其中黄芪补气, 且通过扩张血管, 达到利尿降压的作用来改善患者心功能, 扩张冠状动脉 ; 杜仲具有强心作用, 可能通过活血化瘀, 进而改善微循环来促进血管再生 ; 何首乌可使骨髓造血干细胞数量明显增加, 促进造血, 增加冠状动脉血流量, 降低冠状动脉阻力, 使心肌缺血的程度和范围有所降低 ; 丹参能通过清除自由基作用和抑制蛋白激酶 C 的激活减少细胞凋亡, 从而减轻缺血再灌注时的心肌损伤 ; 其他成分川牛膝川芎地龙等都通过自身特有的作用机制发挥保护心肌血管和促进新生的作用正因为冠心病目前发病机制日益复杂化和症状的多样化, 因此多单元复方制剂能够更全面地发挥疗效, 改善病患 [28] 赵强强等研制愈肠宁复方释药系统, 针对黄芪和苦参的不同药性, 分别将黄芪作为胃部快速释药单元, 苦参作为结肠定位释药单元, 然后将 2 组分别做成微丸, 按预定比例装于胶囊中, 达到胃和结肠 2 步释药的效果, 充分发挥了复方制剂多靶点多机制的优点又如通脉复方微丸多单元体系主要成分包括丹参酚酸组分川芎酚酸组分葛根黄酮组分丹参酮组分, 此释药系统由速释部分和缓释部分组成, 根据各成分不同 [29] 的理化性质, 陈斌等将葛根黄酮组分丹参酚酸组分川芎酚酸组分作为速释单元而迅速释放, 丹参酮组分作为缓释单元持久释放这种缓释与速释的有机结合, 既能缓解急症又能长效保护心肌细胞, 体现了复方调释制剂多元化处方设计, 更好地发挥了中药对疾病表里虚实轻重缓急标本兼治的治疗思想对于多组分的中药复方制剂, 也可通过不同包衣材料控制药物释放的部位和速率, 达到预期的释放效果各组分之间相辅相成, 力求释药的整体统一, 更好地符合中药用药整体观的思想 [30] 如复方丹参缓释胶囊含丹参三七冰片 3 种中药成分, 将此处方作为模型药物, 制备不同释放时滞的溶胀裂解型控释微丸, 达到不同中药各成分缓释的同时同步释放, 相辅相成, 相互协调, 遵循了中药复方用药整体观的思想将不同释药时滞的微丸装入胶囊中, 使具有不同理化性质的中药 384 Chin J Mod Appl Pharm, 2014 March, Vol.31 No.3 中国现代应用药学 2014 年 3 月第 31 卷第 3 期

6 成分同步释放, 获得预期的治疗效果 [31] 还有研究者通过应用不同种类的包衣材料达到定位释药, 使药物呈现梯度释放, 使不同理化 [32] 性质的药物达到同步释放如将舒胸处方中三七红花和川芎药材精制后制得舒胸微丸, 然后分别采用 HPMC EudragitL30D-55 Eudragit L100- Eudragit S100 混合物 (1 5) 分别包衣, 然后将不同包衣微丸按预定比例混合装入胶囊中其中, 包 HPMC 衣层微丸在体内任何 ph 值条件下均可释药, 包 EudragitL30D-5 衣层微丸在 ph 5.5 时开始释药, 包 EudragitL100-EudragitS100(1 5) 衣层微丸在 ph 6.8 时开始释药将这 3 种不同缓释衣层的微丸组合制得的缓释胶囊, 在体外模拟人体胃肠道 ph 变化条件下, 展现出 ph 依赖型梯度缓释特征, 并且处方中的主要成分三七总皂苷红花黄色素阿魏酸川芎嗪的释放度均无显著性差异这种调释型复方制剂达到了使不同理化性质的药物成分同步释放的效果, 与中医用药整体观的思想相吻合又如冠心苏合缓释胶囊 [33], 为临床上治疗心绞痛心肌缺血导致的梗死的有效制剂中药复方制剂因其标本兼治, 整体协同治疗, 不良反应低的优势日益受到人们的青睐然而将复方组分简单地组合不能很好地发挥疗效, 必须依赖调释系统的设计理念, 将不同释药单元有机结合起来冠心苏合缓释胶囊由 3 种不同包衣的微丸组成, 分别以 HPMC,HPMCP HP-55 和 Eudragit L100/S100 作包衣材料, 实现在胃十二指肠和空肠或回肠释放这种依靠多释药单元组合在药物转运过程中在不同部位吸收的复方制剂兼有速释和缓释的作用, 并具有较高的生物利用度 4 总结与展望 MUMDDS 和复方制剂的结合, 兼得了二者的优势复方组分经多单元分散后, 显示出了高效低毒的效果 ; 根据药物的不同理化性质和不同释药要求, 将复方组分制成不同释药单元并有机结合, 获得更具针对性更高效的释药方式随着设备和辅料技术的日益发展, 微丸型片剂逐渐成熟, 这种多单元释药形式的片剂与传统片剂相比, 释药更易调节, 生物利用度更高其他新型多单元剂型包括微片微囊微球等, 在靶向释药长效给药方面不断发展, 丰富多单元释药形式在新剂型日益发展的今天, 纳米制剂如纳米粒脂质体等做成冻干粉后, 再做成多单元形式的微丸微片等实现口服给药, 将使患者顺应性提高随着研究者们对多单元调释给药系统在复方制剂应用中研究的日益增多, 相信所述复方制剂定能在医药领域占据更大的份额, 贡献给患者更好的治疗效果 REFERENCES [1] FU D X. Arthrotec [J]. Chin New Drugs J( 中国新药杂志 ), 1997, 6(5): 344. [2] ZHANG X Y, ZUO G Y, ZHANG Y L, et al. Research on joint anti-mrsa activity of Apigenin in vitro [J]. Chin J Hosp Pharm( 中国医院药学杂志 ), 2012, 32(): [3] ZHU Y, XIAO Y H. Progress in pharmacokinetics/pharmacodynamics of β-lactam/β-lactamase inhibitor combination [J]. Chin J Clin Pharmacol( 中国临床药理学杂志 ), 2012, 28(7): [4] HUANG X L, DAI X W. Domestic and foreign research dynamic of β-lactam antibiotic compound preparations [J]. Med World( 医药世界 ), 2005, 7(12): [5] PENG X Q, ZHANG J, LI J. Research progress and clinical evaluation of oral hypoglycemic drugs [J]. Eval Anal Drug Use Hosp China( 中国医院用药评价与分析 ), 2005, 5(1): [6] LU Y H. The mechanism of hypoglycemic compound preparations: complementary combination [J]. Diabetes New World( 糖尿病新世界 ), 2009, 12(1): 31. [7] JIN J, CAO F, PING Q N, et al. Preparation and dissolution of compound valsartan and amlodipine besylate tablets [J]. Chin New Drugs J( 中国新药杂志 ), 2012, 21(15): [8] WANG X L, JIANG H, ZHANG L F, et al. Efficacy and safety of fixed compound amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension accompanying hyperlipidemia [J]. Chin J Geriatr Cardiovasc Cerebrovasc Dis( 中华老年心脑血管病杂志 ), 2012, 14(5): [9] GE Y L, LU Y L, YANG M, et al. Research progress and development trend of complex prescription compatibility of traditional Chinese medicine in recent ten years [J]. World Sci Technol Mod Tradit Chin Med( 世界科学技术中医药现代化 ), 2012, 14(3): [10] XIAO H B, LIU Y Q, WANG L, et al. Study on multicomponent combination of Chinese prescriptions based on component interaction [J]. World Sci Technol Mod Tradit Chin Med( 世界科学技术中医药现代化 ), 2011, 13(2): [11] WANG L, ZHOU G B, LIU P, et al. Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar-Indigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(12): [12] CAPASSO A, SORRENTINO L. Pharmacological studies on the sedative and hypnotic effect of Kava kava and Passiflora extracts combination [J]. Phytomedicine, 2005, 12(1): [13] HUANG M X, SONG A H, LIU Y L, et al. Preparations of compound tablets containing lansoprazole, metronidazole and bismuth potassium citrate [J]. J Shenyang Pharm Univ( 沈阳药科大学学报 ), 2013, 30(1): [14] FU X M, YUAN H, DENG L J, et al. Preparation of capsules 中国现代应用药学 2014 年 3 月第 31 卷第 3 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2014 March, Vol.31 No.3 385

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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇