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夏冯
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1 2363 DOI: /j 扶正化瘀胶囊联合替诺福韦治疗乙肝肝纤维化的疗效观察张瑞凤 1, 毕东敏 1, 游忠岚 2, 田展飞 3, 王宇明 2, 周智宏 1, 张国顺 1, 余亮科 1, 宋敬华 1 1, 袁强 ( 河北唐山, 华北理工大学附属医院感染科 1 ; 重庆, 第三军医大学西南医院感染科, 感染病研究重庆市重点实验室 2 ; 武汉, 解放军 161 医院感染科 3 ) [ 摘要 ] 目的观察扶正化瘀胶囊联合替诺福韦治疗乙肝肝纤维化的疗效方法对 116 例慢乙肝肝纤维化患者的临床资料进行回顾性分析, 根据用药的不同, 分为单药组和联合组单药组 (56 例 ) 服用替诺福韦 300mg/ 次,1 次 /d, 疗程 72 周 ; 联合组 (60 例 ) 服用替诺福韦 ( 剂量及其疗程同单药组 ) 加扶正化瘀胶囊 1.5g/ 次,3 次 /d, 疗程 72 周 ; 观察比较其治疗前后肝功能指标乙肝病毒 (HBV) DNA 定量 HBV 血清学标志物肝纤维化 4 项腹部超声及 Fibrosean 测量指标肝脏硬度值 (LSM) 肝纤维化无创指标的变化结果两组患者肝功能均恢复正常 ;HBVDNA<500 拷贝 /ml 的比例分别为 82.14%(46/56) 86.67%(52/60), 差异无统计学意义 (P>0.05);HBeAg 血清学转换率为 21.43% (12/56) 23.33%(14/60), 差异无统计学意义 (P>0.05); 联合组肝纤维化 4 项指标较单药组显著下降 (P<0.05); 治疗后腹部超声检测指标门静脉直径门静脉血流速度脾脏厚度和门脉血流量组间比较差异均有统计学意义 (P<0.05);LSM 值治疗后均降低, 且联合组与单药组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 结论采用扶正化瘀胶囊与替诺福韦联合治疗乙肝肝纤维化较单纯西药疗效显著, 是值得临床推广的新方法 [ 关键词 ] 扶正化瘀胶囊 ; 替诺福韦 ; 慢性乙型肝炎 ; 肝纤维化 ; 疗效 [ 中图法分类号 ] R286;R575.2;R978.7 [ 文献标志码 ] A EficiencyofFuzhengHuayu Capsulecombined with tenofovirin treatmentof hepatitisbliverfibrosis ZhangRuifeng 1,BiDongmin 1,YouZhonglan 2,TianZhanfei 3,WangYuming 2,ZhouZhihong 1,ZhangGuoshun 1, YuLiangke 1,SongJinghua 1,YuanQiang 1 ( 1 DepartmentofInfectiousDiseases,AfiliatedHospitalofNorthChinaUniversityof ScienceandTechnology,Tangshan,HebeiProvince,063007; 2 DepartmentofInfectiousDiseases,ChongqingKeyLaboratoryforInfectious DiseaseResearch,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing,400038, 3 DepartmentofInfectiousDiseases,No.161 HospitalofPLA,Wuhan,HubeiProvince,430010,China) [Abstract] Objective TodeterminethecurativeefectofFuzhengHuayuCapsule(aprescriptionof traditionalchinesemedicinebasedonanti viralherbs)combinedwithtenofovirintreatmentofhepatitisb liverfibrosis.methods Clinicaldataof116patientswithchronichepatitisBliverfibrosiswhoadmitedin thesouthwesthospitalandtheafiliatedhospitalofnorthchinauniversityofscienceandtechnologyfrom July2014toJanuary2016werecolectedandretrospectivelyanalyzed.Accordingtotheirtreatment,the patientsweredividedintothesingledruggroup(n=56,300mg/dtenofovir,onceperday,for72weeks) andthecombinedgroup(n=60,tenofoviratthesamedoseandcourseasthesingledruggroupcombined [ 基金项目 ] 河北省中医药类科研计划课题 ( ) [ 通信作者 ] 游忠岚,E mail:you_zhonglan@163.com 田展飞,E mail: @163.com [ 优先出版 ] htp:// )

2 2364 第三军医大学学报,2016,38(21) htp://aammt.tmmu.edu.cn with1.5gfuzhenghuayucapsule,3timesperday,for72weeks).theliverfunction,hbvdnacopy number,hbvserologicalindicators,liverfibrosisindicatorsweremeasured,andabdomenultrasonography andfibroscantestingwascariedoutbeforeandafterthetreatment.theaboveindicatorsandresultswere comparedbetweenthe2groups.results Theliverfunctionwerereturnedtonormalinthebothgroupsof patients.theproportionofthepatientswithhbvdna <500copy/mLwas82.14% (46/56)inthesingle druggroupand86.67% (52/60)inthecombinedgroup,withoutsignificantdiference(P>0.05).Therate ofhbeagsero conversionwas21.43% (12/56)intheformerand23.33% (14/60)inthelatergroup,and nostatisticalsignificancewasfound(p>0.05).the4indicatorsofliverfibrosisweresignificantlylowerin thecombined group than thesingledruggroup (P <0.05). Aftertreatment, abdominalultrasound examinationshowedthatobviousdiferenceswereseeninportalveindiameterandbloodflowvelocity,spleen lengthandportalbloodflowbetweenthe2groups(p<0.05).theliverstifnesmeasure(lsm)valueswere decreasedaftertreatment,andstatisticalsignificancewasobservedbetweenthe2groups(p<0.05). Conclusion CombinationofFuzhengHuayuCapsuleandtenofovirismoreefectiveinthetreatmentof hepatitisbliverfibrosis,anditisworthyofclinicalpromotion. [Keywords] FuzhengHuayuCapsule;tenofovir;chronichepatitisB;hepaticfibrosis;curativeefect SupportedbytheProjectofScientificResearchofTraditionalChineseMedicineofHebeiProvince( ).Corespondingauthor:YouZhonglan,E mail: 慢性乙型肝炎 (chronichepatitisb,chb) 肝纤维化 (hepaticfibrosis,hf) 的形成是由于乙肝病毒 (hepa titisbvirus,hbv) 引起的反复肝细胞炎症及过量的胶原在肝内沉积因此抑制 HBV 病毒复制是抗纤维化的首要措施, 但它不等于也不能替代针对肝星状细胞活化与细胞外基质代谢的狭义抗纤维化治疗 [1] 所以抗 HF 是一个综合治疗的过程, 包括针对病因的抗 [2-5] 病毒治疗和抗纤维化治疗有诸多临床研究采用了核苷类似物中 ( 恩替卡韦替比夫定阿德福韦拉米夫定 ) 之一抗病毒联合活血化瘀类中药 ( 扶正化瘀复方鳖甲软肝片安络化纤丸等 ) 抗纤维化治疗, 都取得了显著的效果肝纤维化的中药治疗是我国肝纤维化研究的特色, 肝纤维化的病因病机属虚损生积正虚血瘀是其本质 [6], 治则治法为扶正祛瘀 [7], 扶正化瘀的组方正是根据这一理论创立的, 也是我国肝纤维化中西医结合诊疗指南 [1] 推荐的一线中成 [2-5,8] 药复方, 相关研究显示除具有活血化瘀类中药的活血祛瘀之外, 还具有扶正补虚, 益精养肝之功效, 能调节免疫, 阻断逆转肝纤维化替诺福韦 (tenofovir disoproxilfumarate,tdf) 是新一代核苷类抗病毒药物, 具有强效快速抑制 HBV 复制, 长期使用耐药率低 (7 年未检测到耐药 [9] [10] ) 且耐受性良好等优点, 是我国慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年版 ) [11] 专家推荐的抗 HBV 一线药物因此, 本研究选用了扶正化瘀胶囊联合 TDF 治疗 CHB 肝纤维化, 疗效满意, 报告如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选择 2014 年 7 月至 2016 年 1 月第三军医大学西南医院感染科及华北理工大学附属医院感染科门诊诊治的 CHB 患者 116 例, 其中男性 67 例, 女性 49 例, 年龄 28~69(39.1±4.7) 岁 ; 病程 8~27 年, 平均 12.6 年纳入标准 :1CHB 抗病毒条件符合慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版 ) 的要求标准 ;2 肝纤维化血清学指标 : 血清透明质酸 (HA) 层粘连蛋白 (LN) Ⅲ 型胶原前胶原氨基端肽原 (P Ⅲ P) Ⅳ 型胶原 (Ⅳ C) 其中任何两项指标正常均值的 +2SD 或 4 项中有 3~ 4 项均异常即可 ;3 肝组织病理学符合慢性肝炎诊断标准, 纤维化按病理分期 (S1~S4), 炎症损伤程度按分级 (G1~G4) 符合上述标准中 1 2 两项或者 1 3 两项即可诊断为 HF 排除标准:1 肝炎后肝硬化失代偿期及合并肝脏肿瘤 ;2 慢性乙型肝炎重型 ;3 合并其他肝炎病毒重叠感染 ;4 哺乳期妇女患者均签署书面知情同意书, 本研究经过医院伦理委员会备案批准 1.2 方法治疗方法两组均采用替诺福韦 ( 韦瑞德

3 2365 GileadSciences 生产,300mg/ 粒,28 粒 / 盒 )300mg/ 次, 1 次 /d, 口服, 持续抗病毒治疗联合治疗组加服扶正化瘀胶囊 ( 上海现代中医药股份有限公司生产, 国药准字 :Z ,0.3g/ 粒,60 粒 / 盒 ),1.5g/ 次,3 次 /d; 疗程为 72 周检测方法采用西门子 (ACUSON ASPEN) 彩色多普勒超声仪检查腹部超声采用法国 Echosens 公司生产的瞬时弹性成像 (transientelastography,te) 系统 (FS) 无创超声诊断仪测量肝脏硬度值 (Liverstif nesmeasurement,lsm) HBVDNA 用罗氏 (Lightcy cie480)pcr 分析仪检测, 灵敏度 500 拷贝 /ml, 试剂由上海科华生物技术有限公司提供肝功能用贝克曼 AU 5800 全自动生化分析仪检测, 乙肝病毒血清学标志物 (HBV M) 采用 ELISA 法, 结果采用 BIO 1575 型酶标仪分析, 试剂均由贝克曼公司提供肝纤维化血清学指标采用上转发光法免疫分析仪检测, 北京热景生物技术公司提供试剂 1.3 观察指标及时间肝功能和 LSM 于治疗前和治疗后周检测,HBV M HBVDNA 于治疗前和治疗后 72 周检测, 肝纤维化 4 项 (HA Ⅳ C P Ⅲ P LN) 腹部超声检测指标与治疗前和治疗后周检测 1.4 统计学处理采用 SPSS19.0 统计软件, 肝纤维化指标腹部超声检测指标等数据以 x±s 珋形式表示, 行配对 t 检验, 计数资料行 χ 2 检验检验水准 α= 结果 2.1 单药组和联合组基线资料比较共筛选出 60 例服用替诺福韦联合扶正化瘀胶囊患者的临床资料为联合组 ; 再筛选出与之相匹配的单用替诺福韦 ( 单药组 ) 的 56 例做对照单药组和联合组的基线资料差异无统计学意义 (P>0.05, 表 1) 表 1 单药组和联合组基线资料比较组别 n 男 / 女年龄 ( 岁 ) 病程 ( 年 ) 33/ ± ±3.4 34/ ± ± 血清肝纤维化 4 项的变化治疗后周与同组治疗前相比, 肝纤维化 4 项均降低 (P<0.05,P<0.01);24 周组间比较,HA Ⅳ C P Ⅲ P3 项指标差异有统计学意义 (P<0.05); 治疗 72 周后联合组 4 项指标均低于单药组 (P< 0 05, 表 2) 表 2 单药组和联合组治疗前后肝纤维化 4 项的变化 (ng/ml, x±s) 珋组别 n HA Ⅳ C LN P Ⅲ P 治疗前 ± ± ± ± 治疗 24 周 ±90.69 a ±64.59 a ±31.08 b ± a 治疗 72 周 ±74.36 b ±48.75 a ±27.83 b ±98.19 b 治疗前 ± ± ± ± 治疗 24 周 ±87.38 bc ±54.87 ac ±29.13 b ± bc 治疗 72 周 ±59.04 bc 99.55±51.21 bc ±25.93 bc ±97.48 bc a:p<0.05,b:p<0.01, 与治疗前比较 ;c:p<0.05, 与单药组比较 2.3 腹部彩色多普勒超声检测指标的变化治疗后 24 周, 联合组 3 项指标 ( 门静脉直径门脉血流量门脉血流速度 ) 单药组 2 项指标 ( 门脉血流量门脉血流速度 ) 与治疗前比较差异有统计学意义 (P< 0.05); 联合组 3 项指标 ( 脾脏厚度门脉血流量门脉血流速度 ) 与单药组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 治疗后 72 周, 联合组和单药组的腹部超声检测 5 项指标与治疗前相比差异均有统计学意义 (P<0.05); 除脾脏长径外 (P>0.05), 联合组其余 4 项指标与单药组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05, 表 3) 表 3 单药组和联合组治疗前后腹部超声检测指标的变化 ( x±s) 珋组别 n 门静脉直径 (cm) 门静脉血流速度 (cm/s) 脾脏长径 (cm) 脾脏厚度 (cm) 门静脉血流量 (ml/min) 治疗前 1.47± ± ± ± ± 治疗 24 周 1.43± ±1.98 a 12.31± ± ± a 治疗 72 周 1.38±0.13 a 14.05±2.21 a 11.35±0.13 a 4.71±0.10 a ± a 治疗前 1.48± ± ± ± ± 治疗 24 周 1.38±0.19 a 13.98±2.09 ab 12.10± ±0.05 b ± ab 治疗 72 周 1.28±0.25 ab 15.38±1.43 ab 11.59±0.13 a 4.07±0.03 ab ± ab a:p<0.05, 与治疗前比较 ;b:p<0.05, 与单药组比较

4 2366 第三军医大学学报,2016,38(21) htp://aammt.tmmu.edu.cn 2.4 FS 测量指标 LSM 的变化治疗后周, 与同组治疗前相比,FS 测量指标 LSM 值均显著降低 (P<0.05,P<0.01);24 48 周组间比较, 差异无统计学意义 (P>0.05); 治疗 72 周后, 联合组数值与单药组比较, 差异有统计学意义 (P<0 05, 表 4) 表 4 单药组和联合组治疗前后患者 LSM 值的变化 (kpa, x±s) 珋组别例数治疗前治疗 24 周治疗 48 周治疗 72 周 17.3± ±2.7 a 9.8±2.1 a 9.1±1.9 a 17.5± ±2.2 a 8.6±2.0 a 7.6±1.8 bc a:p<0.05,b:p<0.01, 与治疗前比较 ;c:p<0.05, 与单药组比较 2.5 肝功能 HBVDNA 及 HBV M 指标的变化患者治疗后肝功能各项指标均恢复正常, 组间比较差异无统计学意义 (P>0.05), 与同组治疗前相比差异有统计学意义 (P<0.05,P<0.01, 表 5) 表 5 单药组和联合组治疗前后 ALT AST TBIL ALB 的变化 ( x±s) 珋组别 n ALT(U/L) AST(U/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L) 治疗前 115.6± ± ± ±3.8 治疗 12 周 52.3±42.8 b 53.2±45.7 b 19.8±7.9 a 38.6±4.1 治疗 24 周 33.9±31.9 b 40.6±36.5 b 18.2±7.5 a 39.1±3.9 治疗 72 周 31.5±20.3 b 33.9±22.8 b 17.0±6.3 a 41.8±4.2 a 治疗前 117.3± ± ± ±3.6 治疗 12 周 48.9±32.1 b 49.1±41.9 b 18.5±8.5 a 39.2±4.3 治疗 24 周 35.1±31.6 b 36.7±29.4 b 15.4±4.7 b 41.5±4.0 a 治疗 72 周 30.8±21.7 b 32.8±23.3 b 15.5±3.6 b 42.9±4.7 b a:p<0.05,b:p<0.01, 与治疗前比较联合组和单药组 HBVDNA<500 拷贝 /ml 的比例分别为 86.67%(52/60) 和 82.14%(46/56), 组间比较差异无统计学意义 (P>0.05); 无表面抗原 (HBsAg) 阴转 ; 联合组 HBeAg 血清学转换率为 23 33%(14/60), 单药组为 21.43%(12/56), 差异无统计学意义 (P>0.05) 2.6 单药组和联合组对药物的不良反应两组患者有 10 例 ( 单药组 6 例, 联合组 4 例 ) 开始服用 TDF 后出现腹泻乏力, 对症治疗后好转联合组有 7 例服用扶正化瘀胶囊后有轻度恶心胃部饱胀等不适感, 嘱其餐后服用, 逐渐缓解无其他不良反应 3 讨论肝纤维化是 CHB 进展为肝硬化的必经阶段和共同病理途径, 始动因素是 HBV 复制,HBV 靶向损害肝细胞的同时释放纤维性介质, 并以此诱导肝细胞炎症, 引起肝星状细胞的活化, 激活后的肝星状细胞能大量合成细胞外基质沉积在肝组织后破坏了其正常结构, 最终形成了 HF 现代研究表明, 肝星状细胞活化分为旁分泌与自分泌两种机制 [8] 抗 HBV 治疗能减少肝细胞破坏, 主要针对肝星状细胞旁分泌激活, 阻止 HF 的进展, 甚至逆转肝纤维化, 但却不能完全阻断肝星状细胞活化的自分泌激活, 国外学者研究显示 : 长期抗病毒治疗仍有 1/3 左右的患者 HF 程度未得到改善 [12], 部分患者还是不可避免地向肝硬化或者肝癌发展 [13] [14] 中医学认为 :CHB 肝纤维化属瘀血阻络, 肝肾不足, 气阴两虚, 主要治法为益气养阴, 活血化瘀活血化瘀类中药具有多成分的特点, 是通过多途径多层次多环节和多靶点发挥作用的, 因而针对病机复杂的肝纤维化有综合作用的优势扶正化瘀胶囊是活血化瘀类中成药, 主要成分为五味子发酵虫草菌粉桃 [8,15] 仁绞股蓝松花粉丹参等中药国内研究表明可能通过以下途径 :1 减轻肝细胞损伤 : 抗氧化应激与肝脂质过氧化, 调节死亡受体 (TNF R1) 与线粒体 ;2 抑制星状细胞活化 : 抑制枯否细胞的 TGF β1 与 PDGF 旁分泌刺激抑制 TGF β1/smads 的信号转导途径与自分泌刺激调整 FN 整合素信号途径与基质损伤刺激 ; 3 重塑肝脏基质结构 : 抑制 MMP 2/9 活性, 防止肝组织基膜与支架破坏促进间质性胶原活性与病理沉积胶原降解保护肝窦内皮细胞损伤与去分化的作用 ; 达到多途径阻断肝纤维化形成及促进其逆转产生抗肝纤维化效果 [8], 同时, 还具有调节免疫, 促进肝脏内 HBV 清除的功效 [15] 本研究结果显示: 两组患者治疗后使肝功能恢复多数 HBVDNA 转阴部分 HBeAg 血清学转换血清肝纤维化指标及腹部超声和 LSM 值等均得到明显改善, 证明 TDF 能强效快速抑制 HBV 复制, 逆转肝纤维化, 耐受性好, 且不良反应小, 和文献 [9-10,12,16] 报道一致但联合组在减少门静脉血流量缩小门静脉直径和脾脏的长径及厚度增加门静脉血流速度降低血清肝纤维化指标及 LSM 值等方面, 较单药组疗效更加显著, 与文献 [2-5] 报道相同采用扶正化瘀与 TDF 联合治疗 CHB, 明显改善了肝纤维化的无创指标, 弥补了单纯西药的不足, 疗效显著, 无毒副作用, 尤其是扶正化瘀较复方鳖甲软肝片更加

5 2367 经济, 而 TDF 能挽救其他核苷类抗病毒药物的失败及耐药 [11,17-18], 适用范围更加广泛, 是一种新的用药方法, 值得临床选择推广参考文献 : [1] 中国中西医结合学会肝病专业委员会. 肝纤维化中西结合诊疗指南 [J]. 中国肝脏病杂志 : 电子版,2010,2(4): [2] 田玉玲, 朱晓云, 殷卫卫, 等. 扶正化瘀胶囊序贯联合核苷 ( 酸 ) 类似物对慢性乙型肝炎纤维化指标的影响 [J]. 中华肝脏病杂志,2013,21(7): DOI: / cma.j.isn [3] 郑仁源, 黄涛, 蒲玲玲, 等. 扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦抗纤维化治疗的系统评价 [J]. 内蒙古中医药,2014, (16): [4] 李国焕, 舒盼, 张均倡, 等. 恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察 [J]. 实用肝脏病杂志, 2015,18(6): DOI: /j.isn [5] 徐长春, 韦明, 程红波, 等. 扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦分散片治疗乙型肝炎肝硬化代偿期疗效观察 [J]. 中药药理与临床,2015,31(1): DOI: /j. isn [6] 幕永平, 刘成海, 张华, 等. 肝硬化虚损生积论刘平教授学术思想浅析 [J]. 上海中医药大学学报,2013,27(2): 1-4. [7] 徐列明. 扶正化瘀片美国 Ⅱ 期临床试验结束后的思考 [J]. 中华中医药杂志,2015,30(4): [8] 雷娜, 郑仕中, 陆茵. 活血化瘀类中药防治肝纤维化的机制及研究进展 [J]. 中国中医药杂志,2010,25(2): [9]ButiM,TsaiN,PetersenJ,FlisiakR,etal.Seven yearef ficacyandsafetyoftreatmentwithtenofovirdisoproxilfumar ateforchronichepatitisbvirusinfection[j].digdissci, 2015,60(5): DOI: /s [10]BergT,ZoulimF,MoeierB,etal.Long termeficacyand safetyofemtricitabineplustenofovirdf vs.tenofovirdf monotherapyinadefovir experiencedchronichepatitisbpa tients[j].jhepatology2014,60(4): doi: /j.jhep Epub2013 Dec1.PMID: [11] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年版 )[J]. 中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ),2015,9(5): DOI: /j.isn [12] MarcelinP,GaneE,ButiM,etal.Regresionofcirhosis duringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchron ichepatitisb:a5 yearopen labelfolow upstudy[j].lan cet,2013,381(9865): doi: /so (12) Epub2012Dec10.PMID: [13] 姚光弼, 任红. 慢性乙型肝炎患者持续应用恩替卡韦治疗 3 年的疗效 [J]. 中华肝脏病杂志,2009,174(12): [14] 刘小芳, 马建. 慢性乙型肝炎中医辩证分型与肝功能指标关系思考 [J]. 现代中西医结合杂志,2012,21(9): [15] 王清兰, 陶艳艳, 沈丽. 扶正化瘀方影响转化生长影子 β1/smad 信号通路的抗肝纤维化作用机制 [J]. 中西医结合学报,2012,10(5): [16] 张悦, 吕洋, 李旭, 等. 替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的最新进展 [J]. 临床肝胆病杂志,2015,31(4): DOI: /j.isn [17] 张瑞凤. 姚云洁. 游忠岚, 等. 复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙肝纤维化的观察 [J]. 第三军医大学学报,2014,36(18): [18] 朱冬梅, 叶春艳, 钱梅云, 等. 替诺福韦挽救治疗耐药复发的慢性乙型肝炎患者 48 周疗效初探 [J]. 实用肝脏病杂志,2016,19(1):37-40.DOI: /j.isn ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑王小寒 )

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志