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1 2412 第三军医大学学报,2017,39(24) htp://aammt.tmmu.edu.cn DOI: /j 核苷 ( 酸 ) 类似物抗病毒治疗对早期乙型肝炎病毒相关性慢加急性肝衰竭患者预后的影响刘慧敏, 张绪清, 郭艳, 刘明, 毛青 (400038, 第三军医大学西南医院全军感染病研究所, 感染病研究重庆市重点实验室 ) [ 摘要 ] 目的探讨核苷 ( 酸 ) 类似物 [nucleot(s)idesanalogues,nas] 抗病毒治疗对早期乙型肝炎病毒相关性慢加急性肝衰竭 (hepatitisbvirusasociatedacuteonchronicliverfailure,hbvaclf) 预后的影响方法收集 2002 年 1 月至 2012 年 12 月第三军医大学西南医院感染病研究所住院的早期 HBVACLF 患者 618 例, 其中男性 568 例, 女性 50 例, 年龄 12~77(41.29±11.38) 岁根据有无联合 NAs 抗病毒治疗将患者分为抗病毒组 (546 例 ) 和对照组 (72 例 ) 采用多因素 COX 回归分析 NAs 抗病毒治疗对早期 HBVACLF 患者预后的影响回顾性分析比较基线特征和治疗 6 个月后的自然生存率结果多因素 COX 回归分析表明是否抗病毒治疗性别年龄血浆 Na + 浓度血清总胆红素和白细胞是影响早期 HBVACLF 患者预后的独立影响因素抗病毒组的自然生存率显著高于对照组 (52.0% vs 36.1%,P<005) 不同抗病毒方案的自然生存率依次为: 恩替卡韦 (56.4%)> 拉米夫定联合阿德福韦酯 (55.2%)> 拉米夫定 (50.8%), 差异无统计学意义 (P>005) 结论早期 HBVACLF 患者使用 NAs 抗病毒治疗可提高自然生存率 [ 关键词 ] 乙型肝炎病毒 ; 慢加急性肝衰竭 ; 核苷 ( 酸 ) 类似物 ; 抗病毒 ; 预后 [ 中图法分类号 ] R512.62;R ;R978.7 [ 文献标志码 ] A Efectofantiviraltherapywithnucleot(s)idesanaloguesonprognosisofpatientsat earlystageofhepatitisbvirusrelatedacuteonchronicliverfailure LIUHuimin,ZHANGXuqing,GUOYan,LIUMing,MAOQing(InstituteofInfectiousDiseases,SouthwestHospital, ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing,400038,China) [Abstract] Objective Toevaluatetheefectofantiviraltherapywithnucleot(s)idesanalogues (NAs)ontheprognosisofpatientswithearlystagehepatitisBvirusrelatedacuteonchronicliverfailure (HBVACLF).Methods A retrospectiveanalysiswasperformedof618patientswithearlystagehbv ACLF,including568malesand50females,agedfrom 12to77(41.29±11.38) years,whowere hospitalizedinourinstitutefrom January2002toDecember2012.AccordingtoreceivingNAstreatmentor not,theyweredividedintoantiviralgroup(n=546) andcontrolgroup(n=72).multivariatecox regresionanalysiswascariedouttoidentifyindependentinfluentialfactorsrelatedtoprognosisofthese patients.thebaselinecharacteristicsandnaturalsurvivalratein6monthsaftertreatmentwereanalyzed. Results Multivariateregresionanalysisidentifiedantiviraltherapy,sex,age,plasmaNa+ concentration, totalserumbilirubinandwhitebloodcelcountwereindependentfactorsfortheprognosisofthesepatients. Thepatientswithantiviraltherapyhadahighernaturalsurvivalratethenthecontrol(52.0% vs36.1%,p< 0.05).Thenaturalsurvivalrateofthepatientsreceivingentecavir,lamivudinecombinedwithadefovir,and [ 基金项目 ] 国家科技重大专项 (2017ZX ); 第三军医大学临床科研重大专项 (2012XLCO5); 国家临床重点专科建设项目 [ 中国人民解放军总后勤部卫生部 ( 卫医疗号 )] [ 通信作者 ] 毛青, qingmao@tmmu.edu.cn [ 优先出版 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(24) 2413 dipivoxilwere56.4%,55.2%,and50.8% inturn.nosignificantdiferencewasobservedamongthe patientstreatedwithdiferenttypesofnas(p>0.05).conclusion NAstreatmentsignificantlyincrease the180daynaturalsurvivalrateforthepatientswithearlystagehbvaclf. [Keywords] hepatitisbvirus;acuteonchronicliverfailure;nucleot(s)idesanalogues;antiviral; prognosis SupportedbytheMajorProgramofNationalScienceandTechnology(2017ZX ),theMajorSpecialProjectofClinicalResearchofThirdMilitary MedicalUniversity(2012XLC05)andtheNationalClinicalKeydisciplineConstructionProgram(HealthBranchofGeneralLogisticsDepartmentofPLA2013 肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群, 治疗困难, 病死率高在我国, 乙型肝炎病毒 (hepatitisbvirus, HBV) 感染是引起肝衰竭的首要原因, 乙型肝炎病毒相关性慢加急性肝衰竭 (hepatitisbvirusasociated acuteonchronicliverfailure,hbvaclf) 在临床上最为常见迄今为止, 核苷 ( 酸 ) 类似物 [nucleot(s)ides analogues,nas] 抗 HBV 治疗慢性乙型病毒性肝炎近 20 年, 疗效已得到公认然而, 目前关于 NAs 抗病毒治疗是否能改善肝衰竭患者的预后仍存在争议 2006 年我国第 1 版肝衰竭诊疗指南指出 HBV DNA 阳性的肝衰竭患者在知情同意的基础上可尽早酌情使用 NAs, 如拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦等, 但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能 [1] 而 2012 年版肝衰竭诊治指南虽指出对 HBVDNA 阳性的肝衰竭患者, 不论其测出的 HBV DNA 滴度高低, 建议立即使用 NAs 抗病毒治疗, 但同时指出抗病毒治疗似难以改善肝衰竭的结局 [2] 那么 NAs 抗病毒治疗到底能否改善 HBVACLF 患者的结局呢?HBVACLF 发病机制十分复杂, 涉及病毒免疫组织及遗传等多方面因素, 常累及多器官损害, 出现肝性脑病自发性细菌性腹膜炎肝肾综合征消化道出血等并发症, 加之各研究病例的纳入标准不同开始使用 NAs 抗病毒时患者所处的病程阶段不同病例数有限等影响, 导致研究结论不一致 [7] 有研究认为 HBVACLF 患者使用 NAs 治疗能有效改善肝功能, 提高患者的生存率 [3-4] 但亦有研究认为 NAs 抗病毒治疗虽能降低体内 HBVDNA 水平, 但并不能改善肝衰竭患者的结局 [5-6] 所以, 使用 NAs 抗病毒治疗 HBVACLF 患者的疗效尚需进一步证实同时, 临床应用的多种 NAs 中, 哪种药物疗效更佳, 也是值得探讨的问题研究表明, 早中晚期肝衰竭患者病死率逐渐升高, 早诊断早治疗是提高 HBVACLF 患者生存率的有效方法因此, 本研究的对象仅限于早期 HBVACLF 患者, 也使研究对象趋于一致, 以利于更准确评价药物疗效我们收集本研究所年收治的早期 HBVACLF 住院患者的临床资料, 根据其是否使用 NAs 抗病毒治疗分为抗病毒组和对照组, 回顾性分析比较两组患者治疗后的非肝移植治疗自然生存 ( 简称自然生存 ) 数据, 进一步明确 NAs 抗病毒治疗对早期 HBVACLF 患者预后的影响 1 资料与方法 1.1 研究对象获取本研究所乙型肝炎生物样本库 2002 年 1 月至 2012 年 12 月住院患者的病例资料, 以出院主要诊断肝衰竭为关键词, 从系统导出数据共 3171 份, 根据 2012 年版肝衰竭诊治指南 [2] 中的诊断标准筛选早期 HBVACLF 患者的资料进行回顾性分析纳入标准包括 :1HBsAg 阳性半年以上 ;2 血清 HBVDNA 水平 3lgDNA( 拷贝 /ml);3 血清总胆红素 (totalbilirubin, TBIL) 171μmol/L 或上升 17.1μmol/(L d);4 凝血国际标准化 : 凝血酶原活动度 (prothrombintime activity,pta)>30% ~40%, 或国际标准化比值 (inte rnationalnormalizedratio,inr)>1.5~1.9;5 无失代偿腹水腹腔感染消化道出血等并发症排除其他肝炎病毒感染酒精性肝病和自身免疫性肝病最终纳入符合诊断标准的早期 HBVACLF 患者 618 例, 抗病毒治疗与未抗病毒治疗病例的年份分布情况见图 1, 其中男性 568 例, 女性 50 例, 年龄 12~77 (41.29±11.38) 岁所有患者充分知情抗病毒治疗方案样本库于 2014 年通过西南医院伦理委员会审批 ( 批准号 :2014KY35) 图 1 早期 HBVACLF 患者病例年份分布情况 1.2 治疗方法与分组所有患者入院后给予保肝对症支持等常规内科

3 2414 第三军医大学学报,2017,39(24) htp://aammt.tmmu.edu.cn 综合治疗在此基础上, 用 NAs 抗病毒治疗 >7d 的患者为抗病毒组, 共 546 例, 其中男性 503 例, 女性 43 例, 年龄 12~77(41.11±11.21) 岁, 抗病毒药物包括拉米夫定阿德福韦酯替比夫定和恩替卡韦抗病毒方案为单用或阿德福韦酯联合其他任意一种核苷类似物未抗病毒治疗的患者作为对照组, 共 72 例, 其中男性 65 例, 女性 7 例, 年龄 19~69(42.64±12.60) 岁, 回顾性分析比较两组患者的临床资料及预后 1.3 观察疗效判定自然生存 : 非肝移植治疗后仍生存 90d, 占 503% (311/618); 非自然生存 [8] : 肝移植治疗, 占 16%(10/618); 明确死亡, 占 48.1%(297/618) 1.4 统计学方法应用 SPSS22.0 统计软件分析, 计量资料采用 t 或 t 检验, 用 x±s 珋表示 ; 方差不齐的计量资料采用秩和检验, 用中位数和四分位数间距 M(Q 25 ~Q 75 ) 表示 ; 计数资料采用 χ 2 检验, 用百分率表示 ; 治疗前各基线指标及治疗方案对预后的影响采用单因素 COX 回归分析, 单因素分析有统计学差异的变量进行多因素 COX 回归分析, 筛选出与死亡结局相关的独立影响因素, 并绘制生存曲线检验水准 :α= 结果 2.1 两组患者基线特征两组患者的年龄性别基线 HBeAg HBVDNA Meld 评分碱性磷酸酶 (alkalinephosphatase,alp) TBIL INR 白细胞 (whitebloodcel,wbc) 血小板 (bloodplatelet,plt) 水平差异无统计学意义 (P> 005); 谷丙转氨酶 (glutamicpyruvictransaminase, ALT) 谷草转氨酶 (glutamicoxaloacetictransaminase, AST) 谷氨酰转肽酶 (glutamyltranspetidase,ggt) 白蛋白 (albumin,alb) 血清肌酐 (serumcreatinine,cr) 血浆 Na + 浓度差异有统计学意义 (P<005, 表 1) 2.2 治疗前的基线指标及抗病毒治疗对预后的影响单因素 COX 回归分析结果显示, 在分析的 17 个因素中, 与治疗预后显著相关的因素有 8 个, 包括抗病毒治疗性别年龄 Meld 评分 TBIL ALT 血浆 Na + 浓度 WBC 对预后的多因素 COX 回归分析, 结果显示以治疗后是否死亡为状态, 以单因素回归分析有统计学意义的因素为协变量, 进行多因素 COX 回归分析 (LR 向前法 ) 结果显示有 6 个因素为预后的独立影响因素 (P<005, 表 2), 分别为抗病毒治疗性别年龄血浆 Na + 浓度 TBIL 和 WBC 采用 NAs 抗病毒治疗方案女性年龄越小无顽固性低钠胆红素水平越低没有合并感染, 均有利于预后恢复 2.3 不同 NAs 抗病毒药物对预后的影响抗病毒组单用恩替卡韦治疗者自然生存率为 564%(66/117), 单用阿德福韦酯治疗为 52.0% (13/25), 单用拉米夫定治疗为 50.80%(153/301), 单用替比夫定治疗为 48.1%(13/27), 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗为 55.2%(37/67), 替比夫定联合阿德福韦酯治疗为 0.0%(0/5), 恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗为 50.0%(2/4) 不同抗病毒方案之间的自然生存率差异无统计学意义 (χ 2 =6.939,P>005) 表 1 早期 HBVACLF 患者的基线特征基线临床常规指标组别 n 男 / 女年龄 ( 岁 ) HBeAg 阳性 HBVDNA a Meld 评分 [ 例 (%)] [lgdna( 拷贝 /ml)] ALT(U/L) AST(U/L) 抗病毒组 / ± (43.04) 6.07(4.61~7.43) 23.93(22.66~25.22) (156.00~712.00)282.00(139.50~641.75) 对照组 72 65/ ± (34.72) 5.64(4.29~6.91) 24.07(23.02~25.41) (115.25~587.00)178.50(102.25~422.75) 统计值 P 值组别 n GGT(U/L) ALP(U/L) ALB(g/L) TBIL(μmol/L) 抗病毒组 (56.75~129.00) (120.00~174.00) 33.00(30.38~35.80) (222.48~402.13) 对照组 (48.00~93.25) (122.50~169.75) 31.10(28.05~35.00) (225.98~449.48) 统计值 P 值组别 n Cr(μmol/L) Na + (mmol/l) INR PTA(%) WBC PLT 抗病毒组 (57.68~79.50) (133.78~139.00) 1.76(1.64~1.91) 37.18(32.71~41.58) 6.19(4.73~7.82) 95(67.00~118.25) 对照组 (61.10~83.85) (130.95~137.95) 1.70(1.62~1.88) 39.11(33.60~42.43) 6.50(4.75~9.39) 97(62.50~115.25) 统计值 P 值 a:meldscore 计算公式 :Meldscore=9.6 ln(cr/88.4)+3.8 ln(tbil/17.1)+11.2 lninr+6.4

4 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(24) 2415 表 2 治疗前的基线特征及治疗方案对预后的单因素及多因素 COX 回归分析单因素 COX 回归分析多因素 COX 回归分析变量 B 值 OR(95%CI) P 值 B 值 OR(95%CI) P 值抗病毒治疗 (0.347~0.651) < (0.336~0.630) <0.001 性别 ( 女 ) (0.284~0.829) (0.266~0.784) 年龄 (1.026~1.045) < (1.027~1.046) <0.001 Meld 评分 (1.053~1.127) <0.001 PTINR (0.768~1.693) TBIL (1.001~1.003) < (1.001~1.003) <0.001 Cr (1.000~1.003) HBeAg( 阴性 ) (0.691~1.092) HBVDNA[lgDNA( 拷贝 /ml)] (0.968~1.102) ALT < (0.999~1.000) AST < (1.000~1.000) GGT < (0.999~1.002) ALP (1.000~1.002) ALB (0.953~1.001) Na (0.966~0.988) < (0.963~0.991) WBC (1.041~1.104) < (1.013~1.081) PLT (0.996~1.001) A: 早期 HBVACLF 患者生存分析曲线 ;B: 抗病毒和对照组的生存曲线图 2 早期 HBVACLF 患者总的生存曲线 2.4 生存率与生存分析抗病毒组的自然生存率为 52.0%(284/546), 对照组的自然生存率为 36.1%(26/72), 差异有统计学意义 (χ 2 =6.436,P<005) 随访至基线后 180d, 失访 57 例 ( 抗病毒组 42 例, 对照组 15 例 ), 以 COX 回归分析绘制生存曲线其中, 对照组生存时间 18.00(600~114.75)d, 抗病毒组生存时间 9350(35.00~154.00)d, 差异有统计学意义 (χ 2 = ,P<005) 同时, 通过 COX 回归分析绘制的生存曲线分析图可以直观地了解 HBVACLF 患者的自然病程为 90d, 随访 90~180d 的自然生存率无显著下降 ( 图 2) 3 讨论我国是乙型肝炎大国,ACLF 是 HBV 感染者常见最凶险的临床表型之一, 其病理表现为慢性肝损害的基础上, 新出现大量的肝细胞变性坏死, 预后差且病死率高针对该疾病, 近年出现许多新的治疗方法, 如人工肝血浆置换干细胞肝脏移植等, 虽能临时改善肝功能, 但能否提高生存率仍不明确 [7-8] 原位肝移植虽为较有效的治疗方法, 但肝源缺乏,ACLF 患者无时间等待, 且治疗费用昂贵 HBVACLF 的发病机制十分复杂, 其中 HBV 是导致肝衰竭的启动因素,NAs 抗病毒治疗通过抑制 HBVDNA 的复制来阻止疾病进展, 但其能否改善肝衰竭患者预后, 不同学者的文献报

5 2416 第三军医大学学报,2017,39(24) htp://aammt.tmmu.edu.cn 道存在差异其主要原因在于既往大部分研究的样本量较小, 纳入标准不统一, 要进一步明确 NAs 抗病毒治疗对肝衰竭患者预后的影响, 需要更大样本数据的支持本研究共回顾性分析了 618 例早期 HBVACLF 患者的临床资料, 多因素 COX 回归分析结果显示是否抗病毒治疗是影响预后的独立影响因素, 进一步证实早期抗病毒治疗能改善早期 HBVACLF 患者的预后本研究表明早期 HBVACLF 患者预后受多种因素影响, 除了是否抗病毒治疗外, 性别年龄血浆 Na + 浓度 TBIL 和 WBC 也是独立影响因素年轻女性血浆 Na + 浓度趋于正常 TBIL 相对低和没有并发感染的患者预后较好 ; 相反, 年龄越大 TBIL 越高顽固性低钠合并严重感染的患者预后越差女性的生存率明显高于男性, 可能与机体的免疫反应存在性别差异相关, 雄激素对细胞和体液免疫均产生抑制作用, 而雌激素抑制细胞免疫但增强体液免疫, 孕激素则促进细胞免疫向体液免疫转化, 因而女性比男性具有更强的细胞和体液免疫 [11] 我们认为, 在临床实际工作中, 对早期 HBVACLF 患者应做到及时使用 NAs 抗病毒, 加强营养支持, 积极控制感染, 纠正低钠血症, 维持水电解质平衡, 加强辅助治疗 ( 人工肝血浆置换等 ) 本研究结果显示患者的自然生存率为 50.3% 其中, 抗病毒组的自然生存率 (52.0%) 显著高于对照组 (36.1%,χ 2 =6.436,P<005) 这提示 NAs 抗病毒治疗可有效提高 HBVACLF 患者的生存率, 改善预后文献 [9-10] 报道, 拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗 HBVACLF 患者的疗效优于单用恩替卡韦治疗而本研究结果显示, 对于早期 HBVACLF 患者, 单用恩替卡韦组的自然生存率最高 (56.4%), 其次为拉米夫定联合阿德福韦酯组 (55.2%) 及单用拉米夫定组 (50.8%), 但生存率差异无统计学意义 (χ 2 =6939,P>005) 鉴于近年多个权威指南仅推荐恩替卡韦和替诺福韦为一线抗 HBV 药物, 因此我们建议将恩替卡韦作为 HBVACLF 患者抗病毒的首选药物此外, 抗病毒组的生存时间显著长于对照组 [9350(35.00~154.00)dvs18.00(6.00~114.75)d], 差异有统计学意义 (χ 2 = ,P<005), 提示 NAs 抗病毒治疗可延长 HBVACLF 患者的生存时间, 为准备肝移植争取机会同时, 通过生存曲线分析图可直观地看到 180d 的生存率相比发病 90d 的自然生存率无明显下降, 说明患者存活 90d 后如不发生意外事件可长期生存对这些患者, 连续 NAs 抗病毒治疗可防止 HBV 反弹, 令患者长期受益, 但远期生存率需进一步数据支持通过本研究, 我们认为 NAs 抗病毒药物对早期 HBVACLF 患者的治疗是有效的, 可显著提高早期患者的生存率早期抗病毒治疗能抑制 HBV 复制, 阻止肝细胞进一步坏死, 减轻病毒本身引起的免疫损伤, 降低炎性介质 / 细胞因子对肝细胞的第二次打击 [12-13], 提高自然生存率本研究不足的是 :1 回顾性分析, 具有一定局限性 ;2 近年来核苷 ( 酸 ) 类抗病毒药的使用越来越普遍, 未抗病毒的病例资料较为稀缺, 导致抗病毒组与对照组的入选比例差异较大 ;3 接受不同 NAs 抗病毒治疗的例数不均衡, 需更大样本研究的支持参考文献 : [1] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊疗指南 (2006 年版 )[J]. 中华肝脏病杂志,2006,14(9): ChineseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAso ciation;severeliverdiseasesandartificiallivergroup, ChineseSocietyofHepatology,ChineseMedicalAsoction. DiagnosticandTreatmentGuidelinesForLiverFailure[J]. ChinJHepatol,2006,14(9): [2] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南 (2012 年版 )[J]. 中华移植杂志 ( 电子版 ),2013,7(1): DOI: /cma.j.isn LiverFailureandArtificialLiverGroup,ChineseSocietyof InfectiousDiseases,CMA;SevereLiverDiseasesandArtifi ciallivergroup, ChineseSocietyofHepatology, CMA. GuidelinesforDiagnosticandTreatmentofLiverFailure[J]. ChinJChinInfectDis,2013,7(1):48-56.DOI: /cma.j.isn [3] 曹海燕, 蔡胜蓝, 张妍. 不同核苷 ( 酸 ) 类抗病毒药物对慢性重型乙型肝炎近期预后的影响 [J]. 实用医学杂志, 2009,25(23): DOI: /j.isn CHAOHY,CAISL,ZHANGY.Efectsofdiferentnucleo side(acid) antiviraldrugsontheshortterm prognosisof chronicseverehepatitisb[j].jpracmed,2009,25(23): DOI: /j.isn [4] MAK,GUOW,HANM,etal.Entecavirtreatmentprevents diseaseprogresioninhepatitisbvirusrelatedacuteonchro nicliverfailure:establishmentofanovellogisticalregresion model[j].hepatolint,2012,6(4): doi: /s

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志