384 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(4): 第 49 卷表 1 肿瘤联合免疫治疗策略及治疗结果治疗策略治疗方式治疗对象治疗结果参考文献联用检查点抑制剂细胞痘苗 +CTLA 4 抗体 B16 BL6 肿

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恶伟时
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1 学报ＪＣＰｍＵ９９药学前沿肿瘤联合免疫治疗研究进展张瑞江涛曾添筑姚文兵高向东田縥中国药科大学江苏省生物药物成药性研究重点实验室生命科学与技术学院南京９摘要免疫检查点是免疫系统中抑制性的信号通路通过与共刺激分子保持平衡维持对自身组织的耐受避免自身免疫反应肿瘤的发生伴随着共抑制分子与相关配体的上调引起Ｔ细胞功能衰退或耗竭从而发生肿瘤细胞的免疫逃逸针对抑制性受体与配体开发单抗药物调节Ｔ细胞活性提高抗肿瘤免疫反应已经取得较好的临床效果对免疫调节信号通路采取联合治疗也体现出一定的协同作用本文对肿瘤联合免疫治疗方案与协同作用评价进行综述并对联合免疫治疗的可行性及免疫方案的选择进行展望关键词免疫治疗免疫检查点联合治疗协同作用中图分类号Ｔ文献标志码Ａ文章编号５９５ｊ５引用本文张瑞江涛曾添筑等肿瘤联合免疫治疗研究进展中国药科大学学报９９ＣＺＨＡＮＧＲＪＩＡＮＧＴＺＥＮＧＴｚＡｍｍｍｍＪＣＰｍＵ９９ＡｍｍｍｍＺＨＡＮＧＲ牞ＪＩＡＮＧＴ牞ＺＥＮＧＴｚ牞ＹＡＯＷ牞ＧＡＯＸ牞ＴＩＡＮＨＪＫＬＤＢｍ牞ＳＬＳＴ牞ＣＰｍＵ牞Ｎｊ９牞ＣＡＩｍｍｗｍｍｍｍｗｍｍ牞ｍｗ牞ｍｍＴｍｍｍｍ牞Ｔ牞ｗｍｍｍｍＴｍｍＴｍｍｍｍｍＣｍｍｍｍｍｗｗＴｍｍｚｍｍｍｍ牞ｍｍｍｍｍｚＫｗｍｍ牷ｍｍ牷ｍｍ牷ＴｗＮＮＳＦＣ牗Ｎ５５牞Ｎ牘近年来随着肿瘤免疫学的深入研究免疫检来肿瘤免疫治疗的一个发展方向本文对临床研究查点抑制剂ＣＡＲＴ细胞肿瘤疫苗等新的免疫治较为充分的免疫调控分子及联合免疫治疗策略进疗策略不断涌现使肿瘤的免疫治疗获得了快速发行综述当下的联合免疫治疗策略及治疗结果见表展由于肿瘤存在高度异质性联合免疫治疗是未期望对肿瘤联合免疫治疗的研究提供参考收稿日期５基金项目通信作者Ｔ５Ｅｍｗ９ｍ国家自然科学基金资助项目Ｎ５５Ｎ

2 384 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(4): 第 49 卷表 1 肿瘤联合免疫治疗策略及治疗结果治疗策略治疗方式治疗对象治疗结果参考文献联用检查点抑制剂细胞痘苗 +CTLA 4 抗体 B16 BL6 肿瘤模型鼠治愈率 80% [1] 与疫苗 Trp2 痘苗 +CTLA 4 抗体 B16 黑色素瘤模型鼠提高瘤内淋巴细胞浸润, 生存期延长 [2] 细胞痘苗 +PD 1 抗体 B16 肿瘤模型鼠完全消退 [3] 联用免疫检查点抑 PD 1 抗体 +Tim 3 抗体 CT26 肿瘤模型鼠 50% 的小鼠肿瘤消退 [4] 制剂 PD 1 抗体 +CTLA 4 抗体 CT26 肿瘤模型鼠效应 T 细胞增值能力的提升,Treg 细胞数目减少 [5] CD40 激动剂 +PD L1 抗体转移性黑色素瘤患者生存期延长 [6] 联用检查点抑制剂 Ipilimema+Nivolumab 鼠源胰腺癌肿瘤模型鼠存活率提高 [7] 与刺激性抗体 CDl37 激动剂 +PD 1 抗体 B16F10 黑色素瘤模型鼠体现出协同抗肿瘤作用 [8] 和 MC38 结肠癌模型鼠联用检查点抑制剂 IL 6 抗体 +PD L1 抗体鼠源胰腺癌 MT5 和生存期延长 [9] 与细胞因子拮抗剂 Panc02 肿瘤模型鼠 IL 17 抗体 +PD L1 抗体 ER 阴性乳腺癌模型鼠生存期提高 70% [10] 联用检查点抑制剂 MEK 抑制剂和 PD L1 抗体 CT26 模型鼠完全消退 [11] 与信号通路抑制剂 MEK 抑制剂和 Tim 3 抗体 b16f10 小鼠模型体现出协同抗肿瘤作用 [12] 联用肿瘤疫苗与化 p53slp 痘苗 + 环磷酰胺卵巢癌患者增强对痘苗的反应 [13] 疗药物 CD40 激动剂 + 吉西他滨胰腺癌患者肿瘤消退 [14] SLP 痘苗 + 顺铂 Tc 1 肿瘤模型鼠促进效应细胞因子产生, 肿瘤消退 [15] 重要的免疫调控分子 1 1 抑制性免疫检查点细胞程序性死亡配体 1(PD L1) 高表达于各种实体恶性肿瘤, 包括非小细胞肺癌黑色素瘤乳腺癌胶质瘤等 [16], 其表达水平因肿瘤类型不同而不同, 不仅能促进肿瘤细胞的生长, 还可诱导 T 淋巴细胞的凋亡 [17] 程序性死亡受体 1(PD 1) 表达在 T 细胞 B 细胞自然杀伤细胞和 Treg 细胞 PD 1/ PD L1 信号转导将 Th1 细胞转化为 Foxp3+Treg, 从而阻止 T 细胞克隆扩增 [18] PD 1 信号通路导致 T 细胞耗竭, 使肿瘤细胞发生逃逸 [19] 阻断 PD 1 与 PD L1 之间相互作用的抗体在多种肿瘤模型中显示出良好的治疗效果例如 :Nivolumab 是一种抗 PD 1 受体的人源化 IgG4 型单克隆抗体, 在非小细胞肺癌肾癌黑色素瘤患者治疗中, 生存期分别达到 9 9 月 22 4 月以及 16 8 月 ;Pembroli zumab 是另一种抗 PD 1 的人源化 IgG4 型单克隆抗体, 在 411 例黑色素瘤患者参与的 Ⅱ 期临床研究中,72% 患者肿瘤缩小, 缓解率达到 34% MP DL3280A 是人源化 IgG1 抗 PD L1 单克隆抗体,Ⅰ 期临床试验中, 证明对晚期膀胱癌具有明显的抗肿瘤活性 [20] 值得注意的是, 近来有研究发现 PD 1 抑制剂在某些患者中起到反作用, 加速癌症的扩散 [21], 需要进一步的探索细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 (CTLA 4) 是一种抑制性免疫检查点, 可下调免疫应答 CTLA 4 在 Treg 中组成型表达, 但活化后仅在常规 T 细胞上调 [22] CTLA 4 与 T 细胞共刺激蛋白 CD28 同源, 两个分子在抗原呈递细胞上分别结合 CD80 和 CD86,CTLA 4 与 CD80 和 CD86 结合的亲和力高于 CD28, 从而使其能够超过 CD28 的作用 [23] CTLA4 向 T 细胞传递抑制信号, 而 CD28 则传输刺激信号体内外实验证明拮抗 CTLA 4 可增强细胞和体液免疫反应, 抑制肿瘤生长在小鼠肿瘤模型阻断 CTLA 4 后, 肿瘤生长受到抑制, 如卵巢癌膀胱癌脑癌纤维肉瘤模型鼠, 拮抗 CTLA 4 后肿瘤完全衰退或生长延迟目前靶向 CTLA 4 的抗体 Ipilimumab 已经上市, 通过对接受 Ipilimumab 治疗的黑色素瘤患者的长期观察, 发现约 20% 的患者仍然生存, 有些患者生存期长达 10 年,Tremeli mumab 抗体已进入 Ⅲ 期临床实验,Tremelimumab 抗肿瘤效应仍在研究之中, 特别是在肾脏肺以及前列腺肿瘤中 [24] T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3(Tim 3) 是一种 Ⅰ 型膜表面蛋白分子, 主要在 Th1 细胞中表达, 与天然型配体半乳糖凝集素 9 反应参与适应性负性免疫调节 [25] Tim 3 也在单核巨噬细胞自然杀伤细胞以及树突状细胞 (DC) 中表达, 参与免疫调节 ;Tim 3 在肿瘤浸润 DC 高表达, 并可与配体高迁移率族蛋白 1 结合, 通过阻断 Tol 样受体 3 Tol 样受体 7 和 Tol 样受体 9 及细胞质中 DNA 和 RNA 相关的免疫反应, 抑制核酸介导的固有免疫效应, 导致肿瘤免疫逃逸, 减弱治疗效果 [26] 在 CT26 结

3 第 49 卷第 4 期张瑞, 等 : 肿瘤联合免疫治疗研究进展 385 肠癌 4T1 乳腺癌模型鼠中发现表达 Tim 3 和 PD 1 的 CD8 + T 细胞表现出功能衰退表型 [27], 临床研究发现, 晚期黑色素瘤患者表达 Tim 3 和 PD 1 的 CD8 + T 细胞功能紊乱, 拮抗 Tim 3 后,CD8 + T 细胞分泌 IFN γ TNF 的能力提升 [28] 针对 Tim 3 的药物 MGB453 处于临床前研究中 1 2 共刺激受体 CD40 分子属于肿瘤坏死因子受体超家族成员, 是一种 Ⅰ 型跨膜糖蛋白 CD40 是在抗原呈递细胞上发现的共刺激分子, 并且是抗原呈递细胞激活所必需的 CD40 与 Th 细胞表面的 CD40L 结合激活抗原呈递细胞并诱导多种下游效应 [29] 在多种肿瘤细胞中, 包括淋巴瘤骨髓瘤肾癌和卵巢癌等,CD40 参与诱导肿瘤凋亡 CD40 使 APC 能引发 CD8 + T 细胞分化成 CTL, 杀伤肿瘤细胞 CP 870,893 是一种全人源的 CD40 激动抗体临床实验发现,15 名恶性胸膜间皮瘤患者接受 CP 870, 893 治疗的最大耐受剂量是 0 15mg/kg, 一名患者肿瘤生长受到明显抑制, 患者中位生存期为 16 5 个月, 中位无进展生存期为 6 3 个月, 有 3 名患者长期生存, 生存期分别达到了 44 个月 44 个月和 31 个月 [30] CD27 属于肿瘤坏死因子家族成员, 它是产生和长期维持 T 细胞免疫所必须的 [31] CD27 与配体 CD70 结合, 在调节 B 细胞活化和免疫球蛋白合成中起关键作用 [32] 该受体信号转导导致 NF κb 和 MAPK8/JNK 信号的激活 Varlilumab 是一种新型 CD27 激动抗体, 可刺激 CD27 通路, 在 15 名转移型肾细胞癌患者的临床试验中,1 名患者出现部分反应 (78% 收缩, 无进展生存期大于 2 3 年 ), 8 例患者病情稳定在 3 个月以上, 其中 1 名患者无进展生存期大于 3 9 年 [33] 肿瘤坏死因子受体 2(TNFR2) 是肿瘤坏死因子 (TNF a) 的受体, 主要表达于造血和内皮细胞, 已被发现是抗炎免疫调节防止 LPS 诱导的肺损伤和骨折愈合所必须的 [34] TNFR2 信号传导涉及转录因子核因子 κb(nf κb) 的动员和核内转移, 以促进前体生存基因的转录使用膜蛋白表达阵列实现靶标的快速鉴定, 观察到一些 TNFR2 特异性抗体模拟物在人类 Treg 细胞中诱导 IκBα 降解, 介导表达 TNFR2 的 JurkatT 细胞中的 NF κb 信号传导 NF κb 信号通路是 T 细胞活化的关键决定因素, 并且涉及 Treg 介导的抑制活性的下调 [35] 这些结果表明了 TNFR2 特异性激动剂具有增强 T 细胞活性的作用,TNFR2 是肿瘤免疫治疗的潜在靶点 [36] 单一免疫疗法应用面临的主要问题肿瘤的发展过程中, 伴随诸多利于肿瘤生长的因素 : 持续的肿瘤抗原刺激, 引起机体免疫耐受 ; 肿瘤生长微环境中抑制性受体或配体分子高表达, 引起 T 细胞处于耗竭状态 ; 诸多抑制性免疫检查点分子如 PD L1 Tim3 CTLA 4 等, 共同促进肿瘤的免疫逃逸 ; 肿瘤生长微环境中 Treg 细胞也为肿瘤的生长发挥作用肿瘤细胞表面表达多种信号分子 ( 图 1), 共同影响肿瘤的发生发展因为利于肿瘤逃避免疫系统监视杀伤的条件多样, 采取单一靶点的免疫治疗策略, 顾此失彼, 为肿瘤的存活留下很大空间如在乳腺癌患者中, 采用 HER2 多肽疫苗治疗,380 名转移性癌细胞患者中只有 3% 的患者有治疗反应 [37] 采用疫苗免疫治疗考虑到疫苗免疫后经抗原递呈细胞的加工递呈, 并引起 T 细胞激活, 但抗原递呈细胞的共刺激受体与配体结合产生的第二信号也是疫苗诱导 T 细胞激活的重要条件 [38], 肿瘤生长微环境中高表达抑制性免疫检查点, 又使得激活的 T 细胞功能受抑制目前, 针对 PD 1 的单一疗法在许多癌症 ( 乳腺癌结肠癌和前列腺癌 ) 中的应答率为 20% 或更低 [39], 不同患者的良性反应率不同, 抗 PD 1 药物的广谱性受到挑战联合免疫治疗可以弥补单一疗法治疗的不足, 当药物或疫苗出现免疫耐受, 无法从自身解决这一问题时, 可通过干预其他靶点, 发挥协同抗肿瘤作用联合免疫治疗策略 3 1 免疫检查点抑制剂与肿瘤疫苗的联合应用肿瘤疫苗存在 MHC 限制性有效率低免疫耐受等问题肿瘤生长微环境中效应 T 细胞的功能状态也被作为疫苗产生治疗效果的指标之一肿瘤的发生, 伴随着抑制性检查点的高表达, 如 PD L1 CTLA 4 等, 肿瘤生长微环境中 Treg 细胞高表达与免疫耐受相关, 拮抗 PD L1/PD 1 信号通路, 可以抑制肿瘤生长微环境中的 Treg 细胞比例, 逆转耗竭型 T 细胞的功能 [40] 这为拮抗抑制性检查点与肿瘤疫苗联合应用提供了合理性

学报ＪＣＰｍＵ９９第９卷图多种信号分子参与下的肿瘤生长环境在高致瘤性免疫原性差的鼠黑色素瘤ＢＰＤ显著改善了小鼠的存活率这些结果表ＢＬ肿瘤模型鼠上抗ＣＴＬＡ抗体与表达粒细阻断可以增强疫苗的抗肿瘤作用将免疫明ＰＤ胞巨噬细胞集落刺激因子ＧＭＣＳＦ的肿瘤细胞原性卵清蛋白ＯＶＡ肽注射肿瘤拮抗ＰＤ

4 学报ＪＣＰｍＵ９９第９卷图多种信号分子参与下的肿瘤生长环境在高致瘤性免疫原性差的鼠黑色素瘤ＢＰＤ显著改善了小鼠的存活率这些结果表ＢＬ肿瘤模型鼠上抗ＣＴＬＡ抗体与表达粒细阻断可以增强疫苗的抗肿瘤作用将免疫明ＰＤ胞巨噬细胞集落刺激因子ＧＭＣＳＦ的肿瘤细胞原性卵清蛋白ＯＶＡ肽注射肿瘤拮抗ＰＤ疫苗联合应用取得了良好的治疗效果联合免疫治天后肿瘤组织内对ＯＶＡ肽有响应的ＣＤＴ细胞疗根除肿瘤细胞率达到５而单独的免比例升高疫治疗几乎没有效果对联合免疫治疗根除瘤体免疫检查点抑制剂与疫苗的联合应用弥补了的小鼠再次接种ＢＢＬ细胞肿瘤不再生长证单一检查点抑制剂或疫苗免疫治疗的不足为肿瘤明ＣＴＬＡ的阻断增强了小鼠Ｔ细胞活性及记忆治疗提供了一个新的方向作用提高了对免疫原性差的肿瘤响应能力免疫检查点抑制剂联合应用用ＣＴＬＡ单抗与酪氨酸相关蛋白ＴＲＰ免疫动物模型研究表明ＰＤ和ＴＩＭ途径的双Ｂ黑色素瘤模型鼠提高了Ｂ黑色素瘤内重靶向治疗可改善ＣＤＴ细胞应答对慢性病毒ＣＤＴ和ＣＤＴ细胞的比例生存期延长拮抗感染的控制和肿瘤生长的抑制体现出显著的效ＣＴＬＡ可提高肿瘤内效应Ｔ细胞比例降低Ｔ果对ＣＴＴ和ＢＦ荷瘤鼠体内肿瘤浸细胞的比例这为联合应用疫苗与ＣＴＬＡ单抗润淋巴细胞ＴＩＬ中ＣＤＴ细胞表型及数目进行提供了理论支持分析发现共表达ＰＤ和ＴＩＭ的ＣＤＴＩＬ占大动物肿瘤模型实验证明ＰＤ阻断可增强疫苗的抗肿瘤活性联合ＧＭＣＳＦ和多种Ｔ样受ＬＴＮＦ和ＩＦＮ多数且出现了Ｔ细胞功能障碍Ｉ体激动剂的疫苗ＴＥＧＶＡＸ免疫荷瘤鼠可引起肿 γ的产生受损在ＣＴ肿瘤模型鼠上单独拮抗ＴＩＭ几乎没有效果单独使用抗ＰＤＬ的治疗虽瘤组织内ＣＤＴ和ＣＤＴ细胞浸润肿瘤内ＰＤ然有延迟肿瘤生长的趋势但没有显示出统计学差Ｌ表达升高但肿瘤没有完全消退而联合应用异而抗ＰＤ和Ｔｍ的联合治疗显著抑制肿瘤ＴＥＧＶＡＸ和ＰＤ阻断性抗体可以使肿瘤消５的小鼠显示肿瘤完全消退联合拮生长退胰腺导管腺癌模型鼠采用ＧＭＣＳＦ疫苗治抗ＰＤ和ＴＩＭ的临床试验中免疫组化分析肝疗上调了癌细胞表面的ＰＤＬ表达联合拮抗癌患者ＰＤ和ＴＩＭ的表达情况发现ＰＤ在肝

5 第 49 卷第 4 期张瑞, 等 : 肿瘤联合免疫治疗研究进展 387 癌组织中的表达高于肿瘤邻近组织和肝硬化组织, TIM3 的表达也出现类似的情况, 且 PD 1 和 TIM 3 的表达之间存在显著的正相关 [43], 这为联合 PD 1 和 TIM 3 拮抗提供了理论的可行性, 临床实验有待进一步验证研究分析鼠源 CT26 结肠癌和 ID8 VEGF 卵巢癌模型鼠 PD 1 和 CTLA 4 相互作用情况, 发现 2/3 的 CD8 + 肿瘤浸润淋巴细胞表达 PD 1, 而另外 1/3 的 CD8 + TIL 共表达 PD 1 和 CTLA 4, 双阳性 (PD 1+CTLA 4 + )CD8 + TIL 具有比单阳性 (PD 1 + 或 CTLA 4 + )TIL 更严重的功能障碍特征阻断 PD 1 和 CTLA 4 可以使 CD8 + TIL 功能障碍逆转, 并使 2/3 的荷瘤小鼠产生了抗肿瘤反应体外双重阻断 PD 1+CTLA 4+CD8 + TIL 引起 CT26 细胞的衰退, 体内双重拮抗引起肿瘤特异性 CD4 + 和 CD8 + T 效应细胞增殖能力的提升, 细胞因子释放并减少了肿瘤生长微环境中的 Treg 细胞 [5] 转移性黑色素瘤患者采用 Ipilimemab 和 Nivolumab 联合治疗,72 名患者中 44 人有良好的响应, 单独采用 Ipilimumab 治疗的 37 名患者只有 4 人体现出治疗效果, 也证明了联合治疗的病人无进展生存期比单独采用 Ipilimemab 治疗生存期要长 [6] 综上所述, 免疫检查点阻断疗法存在多种组合选择, 组合策略取决于它们的相关性与协同作用效果 3 3 联合免疫检查点抑制剂与免疫刺激性抗体胰腺癌患者采用 PD L1 和 CTLA 4 的联合阻断治疗效果不明显, 对胰腺癌的治疗, 需要采用其他联合免疫治疗策略并验证治疗效果鼠源胰腺癌肿瘤模型鼠中阻断 PD L1 不能引起脾脏 INF γ 升高, 但在 CD40 激动性抗体作用下, 模型鼠对免疫检查点阻断的敏感性升高, 肿瘤生长微环境中 Th1 细胞因子表达上调, 细胞毒性浸润淋巴细胞数目上升, 免疫细胞将肿瘤细胞与正常组织隔离模型鼠免疫 CD40 激动性抗体后, 促进了 APC 成熟, 记忆性 T 细胞扩增, 并引起 PD L1mRNA 在肿瘤和脾脏中表达水平升高, 结合 αcd40 与 PD L1 阻断引起脾脏 IFN γ 表达升高, 抗肿瘤免疫功能增强, 整体存活率提高, 优于单一治疗 [7] CD137 作为 TNF 受体超家族的成员 [44], 它的表达可激活 T 细胞和 NK 细胞, 与 PD 1 拮抗相联合, 能发挥协同抗肿瘤作用在 B16F10 黑色素瘤模型鼠上联合拮抗 CD137 与 PD 1 PD 1 与 LAG3, 结果显示同时阻断 CD137 与 PD 1 对肿瘤的抑制作用最明显, 且对体积较大的肿瘤发挥了抑制作用 MC38 结肠癌模型鼠上联合拮抗 CD137 与 PD 1 也体现出抗肿瘤作用的协同性对协同作用机制的分析, 在 IFN γ 与 CD8 + T 细胞缺失的条件下, 联合 CD137 与 PD 1 拮抗对 B16F10 的抑制作用消失, 说明 IFN γ 与 CD8 + T 细胞是 CD137 与 PD 1 拮抗的效应细胞因子和效应细胞 CD137 与 PD 1 拮抗的协同作用还体现在 CD137 和 PD 1 联合拮抗治疗后 CD8 + TIL 的 CD137 PD 1 的表达水平升高, 肿瘤生长微环境中 CD8 + T/Treg 细胞比例上调, 效应 T 细胞与记忆 T 细胞分化被诱导, 抗原特异性 CTL 效应增强, 肝脏中酶活力提升等 [8] 虽然 CD137 调节刺激信号仍处于临床评估的早期阶段,CD137 和 PD L1/PD 1 联合免疫的临床治疗效果未知, 但从肿瘤模型鼠评价的效果来看, 有必要做进一步的临床评价总体来说, 联合免疫检查点与共刺激受体可以发挥机体广泛的免疫效应, 产生协同抗肿瘤作用, 是联合免疫检查点之外的肿瘤免疫治疗新途径 3 4 联合免疫检查点抑制剂与细胞因子拮抗剂肿瘤细胞的生长也需要细胞因子的参与, 已经发现一些细胞因子对肿瘤的生长起到促进作用, 比如 IL 6 IL 17A 等胰腺导管腺癌 (PDAC) 的研究发现,IL 6 下游信号在 PDAC 起源和进展中至关重要,IL 6/STAT3 轴可以同时促进免疫抑制细胞的扩增或改变 T 细胞亚群的平衡 [45] 对 PDAC 患者的临床分析发现,IL 6 表达水平越高, 患者总体生存率越低, 肿瘤的增值侵袭能力相应提升 [46] 鼠源胰腺癌 MT5 和 Panc02 肿瘤模型鼠上联合拮抗 IL 6 和 PD L1, 肿瘤生长受抑制, 肿瘤内 CD8 + T 细胞数量比单独拮抗高 Panc02 肿瘤模型鼠上耗竭 CD8 + T 细胞而不是 CD4 + T 细胞, 联合拮抗的抗肿瘤作用丧失 IL 6R 和 PD L1 的联合阻断增加了 CD3 + 细胞浸润到 KPC Brca2 小鼠的 PDAC 肿瘤中, 模型鼠生存期延长 [9] 临床研究可以进一步评价联合 PD L1 拮抗是否可以提高肿瘤生长微环境中的 T 细胞浸润,T 细胞表型的变化, 以及临床治疗效果 IL 17A 是与乳腺癌预后不良相关的促炎细胞

6 388 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(4): 第 49 卷因子,IL 17A 的抑制可增加肿瘤浸润淋巴细胞的细胞毒性, 并有助于抑制小鼠结肠癌和肺癌生长 [47] 免疫组化分析 ER 阴性的乳腺癌患者肿瘤组织中 IL 4A 和 PD L1 高表达, 且正相关 IL 17A 通过 ER 阴性乳腺癌细胞系单核细胞和 DC 中的 ERK 磷酸化促进 PD L1 表达 ER 阴性乳腺癌模型鼠上靶向 IL 17A 引起 PD L1 在 ER 阴性乳腺癌细胞系组织中表达降低单独靶向 IL 17A 抑制肿瘤的生长, 但小鼠生存期没有延长, 提高拮抗 IL 17A 的药物剂量虽然抑制肿瘤生长的作用明显, 但引起一定的副作用, 而联合拮抗 PD L1 引起小鼠生存率与对照相比提高了 70%, 说明 PD L1 拮抗有效引发抗肿瘤免疫应答且对 IL 17A 的靶向是必需的 [10] 综上所述, 一些细胞因子的高表达可促进 PD L1 的表达, 联合免疫检查点与细胞因子拮抗也可以发挥高效的抗肿瘤作用 3 5 联合免疫检查点抑制剂与信号通路抑制剂 MEK 是 Ras 通路突变的肿瘤和正常 T 细胞的关键信号组成部分, 有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 激酶 (MEK) 的靶向抑制可以诱导在 Ras 途径突变活化的肿瘤消退, 但难以根除 [48] 将 MEK 抑制与抗 PD L1 组合, 导致协同和持久的肿瘤消退, 单独的一种药物效果不明显 CT26 模型鼠采用 MEK 抑制剂诱导, 引起肿瘤 CD8 + TILs 显著升高, 且 CD8 + T 细胞表型发生变化,PD 1 的表达降低采用 MEK 抑制剂和 PD L1 拮抗剂观察到显著的抗肿瘤作用, 包括肿瘤的完全消退 [11] 针对 MAPK 和 PI3K 途径与 PD 1 阻断在黑色素瘤治疗的研究中发现, 短期 BRAF 和 MEK 的双重拮抗联合 PD 1 的阻断增强肿瘤组织淋巴细胞浸润, 肿瘤生长受到抑制,CD8 + T 细胞耗竭, 协同作用消失 [11] 在 B16F10 小鼠模型中, 采用 MEK 抑制剂可显著促进肿瘤细胞凋亡并抑制细胞增殖, 同时, 改善了 Tim 3 的表达, 并引起 CD8 + T 细胞的减少, 联合 Tim 3 抗体通过刺激 CD8 + T 细胞增强抗肿瘤免疫力, 联合治疗产生协同抗肿瘤作用 [12] 3 6 联合肿瘤疫苗与化疗药物研究表明, 化疗药物可诱导机体发挥抗肿瘤免疫反应, 通过提高肿瘤生长微环境中效应 T 细胞的浸润, 发挥抗肿瘤作用 [49] 化疗药物与引起 T 细胞活化的免疫治疗在小鼠间皮瘤模型发挥协同抗肿瘤作用 [50] 化疗药物在肿瘤微环境中起到调节作用, 与疫苗联合使用, 可进一步增强疫苗的治疗效果有研究表明, 环磷酰胺可导致小鼠和人 Treg 细胞数目降低, 促进疫苗发挥抗肿瘤作用 [51] 临床研究中, 环磷酰胺减少肾细胞癌患者 Treg 细胞数目, 没有提高疫苗的治疗效果 [52], 但在卵巢癌患者中, 环磷酰胺的使用增强了患者对 p53slp 疫苗的反应 [13] 一些化疗药物影响髓系抑制性细胞的活性从而促进肿瘤特异性免疫反应吉西他滨可消除各种癌症小鼠模型中的髓系抑制性细胞和 Treg 细胞, 在卵巢癌患者中也证实了这种效应, 联合拮抗 CD40 和吉西他滨的组合治疗引起胰腺癌患者肿瘤消退 [14] 还有一些化疗药物可以促进肿瘤生长微环境中效应型细胞因子的产生, 顺铂可诱导 Ⅰ 型 IFN 的产生, 将肿瘤生长微环境中的骨髓细胞转化为利于抗肿瘤免疫应答的表型 [53], 疫苗联用顺铂治疗, 疫苗诱导肿瘤特异性 T 细胞产生, 顺铂促进诱导肿瘤细胞死亡的 TNF 等细胞因子产生, 在协同作用下引起肿瘤消退 [15] 以上例证说明疫苗与化疗药物联用具有可行性, 并取得较好的治疗效果目前, 疫苗与化疗药物联用, 存在多种组合的可能性, 在治疗中, 需要广泛检测免疫相关的生物标志物, 根据实际选择最佳组合方案展望联合免疫治疗策略通过激活免疫信号通路提高免疫系统对肿瘤的响应能力, 弥补了单一治疗的不足肿瘤发生过程中, 找寻不同信号通路的相关性, 可为免疫治疗策略提供参考目前的免疫治疗组合主要选择 PD L1/PD 1 与其他免疫检查点或共刺激受体不同免疫治疗策略的选择在肿瘤模型鼠上评价产生一定的治疗效果, 但用于人体仍存在问题, 需要进一步的临床考察肿瘤的发生也存在一定的个体差异, 需要针对个人采取个性化的免疫治疗手段对于目前出现的单抗药物疗效差副作用等问题, 采用联合免疫治疗前景广阔, 未来肿瘤免疫治疗的发展方向见图 2

第９卷第期张瑞等肿瘤联合免疫治疗研究进展９图肿瘤联合免疫治疗发展趋势５ｗｍＰＤＬｍ参考文献ＶＥＡＨｗｚａａａＪＰＣｍｍｍＢｍｍＴｍＣＴＬＡｍｍＧＭＣＳＦｊｍｍｍｍｍｍＪＥＭ９９９９５５ＱｚＳＡＰＫＳＣＭＡＣＴＬＡＧＭＣＳＦｍｍｍｍＪＣＩＴ９５９５ＦＪＭｍｉ

7 第９卷第期张瑞等肿瘤联合免疫治疗研究进展９图肿瘤联合免疫治疗发展趋势５ｗｍＰＤＬｍ参考文献ＶＥＡＨｗｚａａａＪＰＣｍｍｍＢｍｍＴｍＣＴＬＡｍｍＧＭＣＳＦｊｍｍｍｍｍｍＪＥＭ９９９９５５ＱｚＳＡＰＫＳＣＭＡＣＴＬＡＧＭＣＳＦｍｍｍｍＪＣＩＴ９５９５ＦＪＭｍｉＪＫＤＫＰＰＤｗＴＥＧＶＡＸｍＣＲ５５ＳＫＡＬＳＪＭＴＴｍＰＤｗＴｍｍｍＪＥＭ９５ＤｗｍｊＦｍＧＪＣＧＤＰＤｍｍＯ５５ＣＳＬＬＦＦＴＳＣｍＢＢＰＤｍｍｍｍＣＤＴｍｍｍｍＣＩｍｍ５９Ｒ９ＭＴＡＳＲＰＪＲＩＬＰＤＬｍｍｍｍＧＭＹＦＣＣＬＤＴＩＬＡＰＤＬｍｍｍｍｍＯ５ＥＰＲＣＪＹＹＭＡＰｍＴｍｍｗＰＤＬＩｍｍ９ＬＹＣＰＷＮＣｍＴｍＭＥＫｍｍＢｍｂＲＣｍｍＣＴＬＡｍｗｍＶｍｊｒｌＮＨｍＢＮＰＴｊｍＣＲ５ＳＬＰｍＩＪＣ５ｍＩＩＰｗｍａｃＪＰＡＣＮｍｍｍｍｍｍｍＮＥＪ５ＭＬＮＭＣＵＪＨＪＴｍｍｍｍＣＤＢＧＬＣＥＧＦｍＭＰＣＤｍｍｗｍＳｍｍ５ＳＴＣＶＤＤＳＶＨＳＶ

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李建华等肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展肿瘤生长的作用癌细胞可以对免疫细胞的生物学特性进行重塑即免疫编辑从而逃脱免疫监视癌细胞对免疫系统的抵抗力越来越强造成自身免疫系统不能发挥作用使得肿瘤逃逸并进一步生长起初肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下绝大部分早期的肿瘤突变确实被免疫监

李建华等肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展肿瘤生长的作用癌细胞可以对免疫细胞的生物学特性进行重塑即免疫编辑从而逃脱免疫监视癌细胞对免疫系统的抵抗力越来越强造成自身免疫系统不能发挥作用使得肿瘤逃逸并进一步生长起初肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下绝大部分早期的肿瘤突变确实被免疫监复旦学报医学版肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展李建华朱迎杨菁综述钦伦秀审校复旦大学附属华山医院普外科上海复旦大学肿瘤转移研究所上海复旦大学生物医学研究院上海摘要靶向免疫检查点的治疗是众多抗肿瘤免疫的有效策略之一在抗肿瘤免疫治疗中诱发持续的肿瘤缓解抗 * +' 单抗抗 -4' 单抗以及抗 -4' 单抗的安全性及临床疗效研究为肿瘤治疗带来了新突破针对免疫检查点的靶向治疗已成为肿瘤治疗的新方向

384 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(4): 第 49 卷 表 1 肿瘤联合免疫治疗策略及治疗结果 治疗策略 治疗方式 治疗对象 治疗结果 参考文献 联用检查点抑制剂 细胞痘苗 +CTLA 4 抗体 B16 BL6 肿

384 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(4): 第 49 卷表 1 肿瘤联合免疫治疗策略及治疗结果治疗策略治疗方式治疗对象治疗结果参考文献联用检查点抑制剂细胞痘苗 +CTLA 4 抗体 B16 BL6 肿