的生物学特性未成熟与成熟生物学特性的差异髓系的分化发育分为个阶段造血干细胞前体细胞未成熟和成熟不同发育阶段的具有不同甚至可能完全相反的功能外周血中的未成熟具有强大的内吞作用通过吞噬外来抗原等转变为成熟并向前哨淋巴结等淋巴器官迁移同时吞噬能力减弱抗原提呈能力增强早

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牧鬼查
7 years ago
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1 !"#$%%&'%' 树突状细胞肿瘤免疫研究进展 " # ($ ) *)("! 刘晓玲综述宋振川审校 ' 沧州中西医结合医院河北沧州 + ' 河北医科大学第四医院河北石家庄,-, 摘要树突状细胞 * 是目前已知机体内功能最强大的抗原提呈细胞能诱导特异性的细胞毒性淋巴细胞生成大量研究表明 * 在机体免疫应答及抗肿瘤免疫中发挥重要作用目前以 * 为基础的肿瘤免疫治疗及 * 疫苗等方面已取得较大进展作为一种新的抗肿瘤治疗手段显现出良好的临床应用前景主题词树突状细胞肿瘤肿瘤免疫中图分类号.-/'- 文献标识码 0 文章编号 +.1.///.//, 树突状细胞 ))(" "* 首先由美国学者 ( 等于.- 年从小鼠脾脏中分离出因其具有树突样或伪足样突起而命名是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞 (# (# " 02 参与抗原的捕捉加工处理和提呈成熟的 * 是惟一能激活幼稚淋巴细胞的专职抗原提呈细胞能激活针对该病原体的特异性淋巴细胞反应是机体细胞免疫应答的始动者是连接先天性免疫反应和获得性免疫反应的桥梁以 * 为基础的肿瘤疫苗可以有效地增强诱导机体特异性抗肿瘤免疫反应被公认为最具潜能的肿瘤免疫治疗 - 手段成熟 * 能点状放大激活静息细胞一个成熟的 * 可激活 3- 个细胞是巨噬细 5 胞和 4 细胞的 3 倍进而产生免疫应答在移植排斥抗肿瘤抗感染和自身免疫疾病中发挥重要作用自世纪年代开始由于 * 体外扩增方法的不断改进现有技术可从外周血脾脏及骨髓诱导并培养大量 * * 疫苗在众多的动物肿瘤模型的治疗中取得了显著的效果应用此方法对 * 进行肿瘤抗原修饰可以解决因 * 功能缺陷造成的肿瘤免疫逃逸问题本文就 * 的生物学特性抗肿瘤免疫机制及其疫苗的研究及临床应用收稿日期 //, 修回日期 //././ 作一综述 * 的来源与分类 * 的来源 * 起源于髓系 $) ** 2 和淋系 $ ) ** 2 髓系起源于外周血单个核细胞的前体细胞 * 2 淋系起源于血液或扁桃体中某种浆细胞的前体细胞 * 2 大多 * 起源于骨髓 *-5 6 细胞除大脑以外广泛分布于全身各脏器但数量极, 微仅占外周血单核细胞的 /',77 以下 * 的分类根据 * 来源部位形态功能和表型可有不 + 同的分类方法根据刺激细胞增殖能力的不同按成熟情况分为未成熟 * ( ))(" "*2 和成熟 *( ))(" "*2 根据诱导幼稚细胞分化及分泌不同细胞因子效应细胞的功能分为诱导分化辅助细胞 2 的 * 和诱导分化辅助细胞 2 的 * 根椐其分布部位不同大致分为淋巴样组织中的 * 非淋巴样组织中的 * 和循环 * 各组织中最常见的主要为浆细胞样 * "$ * * 2 和常见 * "8( * * 2.

2 的生物学特性未成熟与成熟生物学特性的差异髓系的分化发育分为个阶段造血干细胞前体细胞未成熟和成熟不同发育阶段的具有不同甚至可能完全相反的功能外周血中的未成熟具有强大的内吞作用通过吞噬外来抗原等转变为成熟并向前哨淋巴结等淋巴器官迁移同时吞噬能力减弱抗原提呈能力增强早期未成熟的表达高水平的与抗原摄取有关的分子成熟高表达能和淋巴细胞特异性结合的分子如细胞间黏附因子共刺激分子等高表达抗原提呈限制分子类分子淋巴细胞功能相关抗原等这些分子和共刺激分子在肿瘤免疫过程中发挥重要作用体外培养获得的具有和体内成熟同样的抗原提呈功能所以有应用于临床治疗恶性肿瘤的基础在抗原提呈与免疫激活中的作用通过提呈的抗原肽复合物结合提供第一信号其表达的分子通过提供第二信号此外还通过自身分泌或诱导其他细胞大量合成和分泌一些重要细胞因子如和干扰素!"#$%#$&!' 等提供第三信号从而激发细胞增殖使细胞被充分激活诱导特异性细胞毒细胞生成在摄取抗原与接受某些刺激因素后未成熟经输入淋巴管引流迁移至次级淋巴器官在这个转移过程中趋于成熟向细胞提供第一第二信号促进细胞激活引发免疫反应抗肿瘤免疫机制抗肿瘤免疫分类机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要形式而产生的是有效的抗肿瘤细胞免疫的关键在肿瘤患者体内只有捕获并加工处理呈递肿瘤抗原后才能形成针对肿瘤抗原的特异性细胞克 ( 隆从而形成有效的抗肿瘤免疫效应目前认为主要通过与种淋巴细胞 )) 相互作用激活这种淋巴细胞直接杀伤肿瘤细胞并分泌大量可以逆转肿瘤患者体内发生的 *+* 漂移使机体免疫由 * 介导的体液免疫为主扭转为 * 介导的细胞免疫为主抗肿瘤免疫机制,, 增强细胞毒性淋巴细胞的抗肿瘤作用成熟高表达的分子与抗原结合后形成抗原复合体及抗原复合体前者将抗原呈递给细胞使其分化成具杀伤能力的后者将抗原呈递给细胞使其分化成 * 细胞 * 细胞一方面可产生以促进细胞的增殖和分化另一方面可以分化为 * 或 * 细胞从而引发相应的免疫应答,, 可通过合成和分泌一些细胞因子发挥抗肿瘤作用受到肿瘤相关抗原刺激后分泌与 * 表面的受体结合使 *- 向 * 方向分化并分泌 '' 又反作用于促进分泌这种正反馈机制可使机体在短时间产生强大的抗肿瘤细胞免疫应答同时提供高水平的协同共刺激分子 -.- 分子等使细胞被充分激活,, 分泌趋化因子能分泌趋化因子 ) 专一趋化初始型细胞促进细胞在肿瘤部位的聚集增强对细 0 胞的激活 $&/ 等证明与细胞之间相互作用及滤泡型对抗原的保留都可以促使分泌某些生存因子促进细胞的生长维持细胞反应,, 通过 ) 细胞的杀肿瘤作用能激活穿孔素 + 颗粒酶和 '1+'1 介导. 的途径增强 ) 的细胞毒作用可以使 ) 细胞处于安静状态若 ) 细胞被激活则能诱导成熟,,0 通过其他途径诱导和启动免疫应答可通过分泌一种具有抗原提呈能力的 & &# 小体来诱导细胞免疫反应可通过吞噬凋亡的肿瘤细胞获得肿瘤抗原从而启动免疫应答可能通过分泌血管抑制因子如 ' 及前血管生成因子影响肿瘤血管形成而抑制肿瘤生长

3 !"#$%%&'%' 与肿瘤免疫逃逸来自肿瘤细胞及肿瘤抗原本身的改变肿瘤免疫的基础研究表明肿瘤细胞低表达或不表达分子及共刺激分子肿瘤抗原的免疫原性减低抗原提呈相关基因 *+* 等, 表达的下调肿瘤细胞分子表达异常使 ( 细胞不能识别肿瘤抗原等均可导致肿瘤免疫逃逸肿瘤对机体免疫系统功能的改变肿瘤宿主的功能缺陷使其无法有效提呈肿瘤抗原激活 ( 细胞以识别和杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞可以通过 &-./0+1 及 (./ 等使成熟和分化发生障碍改变抗原提呈能力减弱激活 ( 细胞的能力 '' 肿瘤细胞释放细胞因子影响机体肿瘤免疫目前有学者认为肿瘤细胞释放的一些可溶性因子 0+1 可抑制表面共刺激分子的表达 &-./ 可在的成熟过程中早期影响其造血前体细胞而分化为功能缺陷的使之无法有效的诱 1 导抗肿瘤反应从而导致肿瘤的免疫逃逸 '' 肿瘤趋化因子缺乏影响免疫应答研究表明肿瘤组织中密集浸润的肿瘤分化程度高预后好而轻度浸润者则分化程度低预后差说明在一些恶性肿瘤中 (/0+ 等趋化因子的缺乏向肿瘤病灶和局部淋巴结的迁移减少导致免疫应答缺陷诱导凋亡诸多研究表明肿瘤可以诱导发生凋亡凋亡使能够提呈肿瘤抗原的数目减少促进了肿瘤的免疫逃逸抗肿瘤疫苗近年来将不同形式的肿瘤抗原负载的制成疫苗可以在体内诱导特异杀伤性 ( 细胞的生成以激发人体有效的特异性抗肿瘤免疫功能在体外产生加载了抗原的成熟用以刺激产生具有长时效的体内 ( 细胞反应因为不同的负载形式会极大地影响主要组织相容性复合体型和型抗原呈递途径继而分别诱 : 导不同的 ( 淋巴细胞反应目前疫苗已广泛用于荷瘤动物模型基础研究中某些疫苗也进入期或期临床试验阶段如对黑色素瘤非霍奇金细胞淋巴瘤以及某些预后不良的恶性肿瘤的治疗目前用于肿瘤特异性主动免疫治疗的疫苗大致分为两类多肽疫苗和基因疫苗其中多肽疫苗有以下几种肿瘤特异性表位肽刺激的肿瘤细胞溶解物致敏肿瘤细胞与融合 -2 3 小体负载基因疫苗主要包括负载 ) 的疫苗负载蛋白质的疫苗负载 4) 的疫苗导入编码肿瘤相关抗原的疫苗导入编码细胞因子基因的疫苗通过提高其对抗原的摄取加工呈递能力从而提高机体对肿瘤的抵抗能力 5 治疗肿瘤的临床应用近年来的临床研究已广泛展开大量体外荷瘤动物模型研究表明免疫疗法具有确切的肿 5 瘤治疗效果 637 等发现经 0+ 基因修饰的瘤内直接注射后在体内持续产生 0+ 荷瘤小鼠生存期得到显著延长在人类临床应用研究中 : 抗肿瘤作用也初见其潜力和价值 89$ 等利用乳腺组织的融解产物致敏后回输部分患者获得了显著疗效 8 等用患者自身单核细胞起源的与肿瘤细胞融合在标准化疗无效的扩散性黑色素瘤患者的治疗中取得了显著疗效等采用自体肿瘤裂解液处理的疫苗瘤内注射治疗 1 例淋巴瘤患者有例完全缓解例部分缓解 1 代国知等对 : 例晚期肾癌患者用融合疫苗进行治疗结果表明 ; 的患者获得疗效其中例完全缓解最近 8 9# 等用自体单核细胞来源的来负载在肿瘤或睾丸中富集的同种异体肿瘤细胞裂解物抗原研发了一种新疫苗目前这种疫苗已经在组期临床试验中测试活性包括组结直肠癌患者和组晚期非小细胞肺癌患者测试结果显示出良好的靶向特异性抗癌疗效近年来疫苗作为肿瘤生物治疗的方案已获得美国 /) 批准正式进入临床试验疫苗的研究显示了极好的发展和临床应用前景

4 问题与展望是机体内免疫反应的始动子和调节子能够有效地将抗原呈递给静止细胞促进和细胞的生成从而启动细胞介导的肿瘤特异性的免疫反应虽然的抗肿瘤机制部分明确但并不完善功能缺陷及凋亡所致的数量减少以致肿瘤免疫逃逸现象的出现最终可导致肿瘤发生发展理想的肿瘤抗原疫苗应当能够诱导针对不同肿瘤抗原表位的多克隆反应包括和细胞反应不诱导自身免疫反应没有安全隐患不受受治者型别的限制易于制备和应用但事实上无论用何种方法制备的疫苗都很难完全满足以上条件需要解决的问题有疫苗迁移效率低有研究表明疫苗注射后大约只有能迁移到引流淋巴组织中所以需要改进注射方法以提高的迁移率譬如在疫苗部位注射等所负载的肿瘤抗原类型有限许多疫苗仅负载了一种或几种肿瘤抗原结果不能有效抑制肿瘤细胞的免疫逃逸对疫苗的质量控制不够未同步开展免疫监测因为保护性淋巴细胞的产生与肿瘤退化和生存改善有关因此疫苗治疗需要与免疫监测同步进行以检测其保护性淋巴细胞的水平疫苗作为一种特异性的细胞免疫治疗方法由于修饰的是自体因此对机体而言更为安全而且疫苗作用机制主要是通过纠正肿瘤患者的免疫缺陷启动患者自身特异性杀瘤免疫反应在消灭肿瘤细胞的同时将对正常细胞的伤害降到了最低限所以在临床应用上有非常大的潜力随着早期的临床试验疫苗质量研究设计方案疗效评价标准及患者适应证选择等方面的规范化随着统一的免疫治疗评价标准的建立尽管目前大多数的临床研究尚处于论证其可行性阶段或应用于期期临床但其前景是极其广阔的疫苗终究会在人类与恶性肿瘤的抗争中发挥重要作用参考文献! "# $%&' *+&%','-%',.&/ -&// %01& ' 1&'1&/ /01'+, '-& "#) */ 23!454) "# $%&' &' )&+'%'- -&//!%/%' '%& % +1%'.& ''%0"#) 1 '-6'/ */7 8!54) "8# 徐榕江虹虹宋海峰 ) 树突状细胞疫苗研究的新策略 "#) 中国肿瘤!959) "# :/' :'+' +/, :&% /) '& +&+'%'- -&// /+&+ '.'% ;'% /6/& 1%&' 1'& -0%%'- /01-0%& '% % %'& '.'. "#) 1 & !858) "4# -'& 6&./'&%. &% / ) 8 &%1'&%'- 1&'%, -+ 6/+ +',,&& %'%& / %; '+&1&+&% +&+'%'- -&// 1%;0 ' &1& % /-0%& -1& -/0%'/%',-% 1/ % &-',-%!,-%'/ /0'"#) / !45) "7# $% ' ) & + +&+'%'- -&// 6 %01& "#) % &. */283!457) "# ' ) &+'%'- -&// 6&% + /'&& + %&',- %' ' '%& + +1%'.& ''%0 "#) &//7 283!4957) "# 刘秀红付萍 ) 树突状细胞表面标志及功能研究进展 "#) 皮肤病与性病 988!5) "9# $& :'&%&< =(>'% &% /) &+'%'- -&//! -%'.%' + %%'11/'-%', --& ' %&10"#) &+ &4243!85) "# &% /)&/%''1 6& %;&& +&+'%'- -&// +,-%''+-&+ +'% &1& ' (?- %6&' '-& "#)-& &%% 8923!5) "# *6 /&0 $*0+ &% /) &,%', ' &'- -/ 1&1%'+& /'+ ' /0/ -1%&%, +&+'%'- -&// ' &/%&+ 60 ',/ %0 %'/'"#) 1 &+9273!95987) "# 王强陈德玉 ) 以树突状细胞疫苗为基础的肿瘤免疫治疗 "#) 现代肿瘤医学 7235) "8# '&' ='%& $%@ >&% /) /%'/ ' '&.'&; &'&.--'&+&+'%'- -&// 6&+.--'& ' &/ --& "#)/' 1 */ 283!8945 ) "# (+& =%& &%%& &% /) ( +&+'%'- -&//+&'.&+ -&@'& %% 1&,&&%'//0 %%-% '.& -&// "#) %&998778!85) "4# 0 (.'+ :(%@' &% /) +&+'%'- -&// 1&+'%& ' %'%'/ -&// --', 6/++& 6% & ''//0 -%'.%&+ "#) A/ 8

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