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煊笼硬卜
4 years ago
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1 生物技术与发酵工程方芳老师您在课上讲到了大规模的工业发酵相较于小规模发酵难度在于维持环境的稳定, 能否举一些例子来说明? 谢谢老师提问要点 : 大规模与小规模发酵对发酵过程的控制的差异

2 生物技术与细胞免疫治疗在上一次课程中, 老师给我们放了关于干细胞治疗的纪录片, 干细胞治疗也引起了本人极大的兴趣对于干细胞治疗我初次耳闻应该是在小学语文的一篇课文里, 写的是台湾青年为了救大陆的同胞捐献骨髓的故事, 从那时起我就知道了名词造血干细胞但是我也一直有一个疑问, 白血病应该是属于癌症的一种, 那为什么干细胞可以治愈白血病却不能治愈其他癌症呢? 最近也有一些新闻报道, 比如魏则西事件, 都是未经监管的细胞免疫疗法抓住了患者绝望的心理, 号称回输免疫细胞就能杀死患者体内的癌细胞, 我也不是很理解和白血病相比用干细胞治疗其他癌症的困难究竟在哪里? 提问要点 : 干细胞治疗治疗的应用中, 相比于白血病, 其他肿瘤治疗有什么差异? 1 干细胞的类型 : 造血干细胞为单能干细胞 ; 2 癌症类型 : 血液癌症实体癌症

3 生命科学导论 -- 生物技术与生命科学免疫治疗方芳 Tel: (O) 安徽省重组蛋白质药物工程技术研究中心 3 3

4 肿瘤治疗发展简史 4

5 肿瘤治疗药物发展简史 1940s 化疗药物 1980s 靶向药物 21 世纪免疫治疗 5

6 化疗药物细胞周期影响细胞复制分裂 6

7 化疗药物的副作用呕吐毛发脱发食欲缺乏血细胞减少等非特异性作用 7

8 靶向治疗药物化疗药物地毯式轰炸靶向药物精准攻击 8

9 靶向治疗药物第一个分子靶向药物 9

10 靶向治疗药物同癌异治精准治疗 10

11 靶向治疗药物器官靶向细胞靶向分子靶向需寻找肿瘤细胞与正常细胞的差异 ( 代谢底物, 血管生成, 信号通路, 表面抗原 ) 提高药物肿瘤特异性 11

12 靶向治疗药物的副作用 12

13 免疫治疗药物 13

14 14

15 肿瘤免疫治疗的起源 19 世纪末,20 世纪初用细菌治疗肿瘤 15

16 肿瘤免疫治疗的发展 16

17 17

18 免疫治疗是新一代肿瘤治疗手段 18 18

19 正在开发中的生物技术药物 - 按品种分类免疫治疗免疫治疗免疫治疗免疫治疗 Source: PhRMA Report 2013: Medicines in Development: Biologics 19

20 1 免疫治疗的概念 20

21 免疫系统的主要组成人体免疫系统 21 21

22 免疫系统的作用引用自肿瘤免疫治疗的研究进展一文 22

免疫治疗可以激活免疫系统 - 举例 http://www.freetobreathe.

23 免疫治疗可以激活免疫系统 - 举例

24 免疫治疗可以激活免疫系统 - 举例 24 24

25 免疫治疗可以激活免疫系统 - 举例逃逸手段 : 细胞因子外泌体自身修饰 25 25

26 免疫平衡与免疫耐受肿瘤诱导免疫耐受免疫系统清除肿瘤肿瘤发生疾病发生肿瘤消失自身免疫 26 26

27 肿瘤免疫疗法应用免疫学原理和方法, 提高肿瘤细胞的免疫源性和对效应细胞杀伤的敏感性, 激发和增强机体抗肿瘤免疫应答, 协同机体免疫系统杀伤肿瘤抑制肿瘤生长 27

28 肿瘤的治疗方法比较传统肿瘤治疗方法免疫细胞治疗方法手术治疗放疗化疗杀伤肿瘤, 损伤正常组织特点 : 杀敌五千自损一万 2013 年 Science 十大科技突破重建自身免疫系统战胜肿瘤特点 : 温和治疗生活质量高 28 28

29 2 免疫治疗研究进展 29

30 肿瘤免疫治疗分类提高肿瘤细胞免疫源性激发机体抗肿瘤免疫应答 30

31 肿瘤免疫治疗的主要种类抗体治疗细胞治疗疫苗非特异性免疫刺激治疗 31

32 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗 32

33 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗 Fab 抗体的定义 Fc 抗体是机体在抗原刺激下产生的能与该抗原特异性结合的免疫球蛋白 33 33

34 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗第一代抗体治疗抗体用于识别肿瘤细胞特异性抗原受限于肿瘤特异性抗原的开发 34

35 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗第一代抗体治疗 Trastuzumab/ 赫赛汀适用于 HER2 过度表达的转移性乳腺癌 FDA 于 1999 年批准上市 2002 年在我国上市 35

36 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗抗体 Antibody-Drug Conjugate (ADC) 抗体药物偶联物细胞毒性药物利用抗体增加药物的靶向性

37 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗 Antibody-Drug Conjugate (ADC) 抗体药物偶联物 Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 2017 年 9 月, 辉瑞 (Pfizer) 公司宣布, 新药 Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin) 得到了美国 FDA 的批准, 用于治疗表达 CD33 抗原的新诊断急性骨髓性白血病 (AML) 的成人患者 FDA 同时也批准该药物用于治疗 2 岁及以上的 CD33 阳性 AML 患者, 这些患者经历复发或对初始治疗没有响应 37

38 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗光免疫疗法信息来源 : 38

39 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗 Bispecific mab, BsAb 双特异性抗体 Removab (target: EpCAM/CD3), approved within the European Union in 2009, is the first bispecific mab to come on the market

40 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗第二代抗体治疗活化性抗体抑制性抗体加油门松刹车 40

41 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗第二代抗体治疗免疫检验点阻断抗体本庶佑 Tasuku Honjo 陈列平戈登弗里曼 Gordon J. Freeman 41

42 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗第二代抗体治疗免疫检验点阻断抗体 2015 年 8 月 20 日, 美国前总统卡特公开宣布自己已确诊罹患晚期黑色素瘤, 癌细胞已从肝脏转移到脑部, 脑部发现 4 处有黑色素瘤的转移 12 月 6 日, 卡特发表声明说, 使用了默沙东备受瞩目的 PD-1 药物 Keytruda, 脑中黑色素瘤已经消失了 42

43 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗抗体 ( 杀伤活化 ) 人源化抗体抗体偶联物双特异抗体糖基工程抗体 NATURE REVIEWS Immunology, 2010 Antibody design to improve homogeneity and potential for development 43 43

44 肿瘤免疫治疗 - 抗体治疗新发展 Trispecific mab Bispecific engager TandAb 44

45 肿瘤免疫治疗 - 细胞治疗 45

46 免疫应答天然免疫获得性免疫巨噬细胞 T 细胞树突状细胞自然杀伤细胞 B 细胞快速应答, 数小时内, 非抗原特异性, 无记忆性应答较慢, 数天内, 特异性应答, 具有记忆性 46

47 肿瘤免疫治疗 - 过继免疫细胞治疗通过分离获取免疫细胞, 经过体外诱导其扩增和活化或基因修饰, 大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞, 再回输到患者体内采集细胞自体细胞异体细胞基因修饰体外处理 ( 激活或扩增 ) 回输 47 47

48 肿瘤免疫治疗 - 免疫细胞治疗类别目前开展的免疫细胞治疗包括 LAK 细胞 CIK 细胞 TIL CTL γδ-t 细胞 CAR-T 细胞 TCR-T 细胞 NK 细胞 CAR-NK 细胞 DC 细胞等 48 48

49 肿瘤免疫治疗 - 过继免疫细胞治疗看免疫细胞如何大战肿瘤君?? 肿瘤 49

50 免疫细胞治疗 -CIK 细胞因子诱导的杀伤 (CIK) 细胞治疗 CIK 细胞 : 该细胞群是在 IL-2 IFN-γ 及 anti-cd3 mcab 的刺激下, 由从外周血骨髓或脐血中分离出来的单个核细胞在体外培养扩增而来 50 50

51 免疫细胞治疗 -CIK CIK 细胞治疗肿瘤的优缺点优点 : 1. 扩增技术难度不大 ; 2. 细胞数量足够多 ; 3. 主要成分为 T 细胞和 NKT 细胞, 均具有较强的杀伤肿瘤细胞的功能 ; 缺点 : 1. 细胞成分不确定 ; 2. 特异性低 ; 3. 杀伤肿瘤细胞效果一般 ; 51 51

52 免疫细胞治疗 -DC 树突状 (DC) 细胞治疗树突状细胞 (DC): 是机体功能最强的专职抗原递呈细胞 (Antigen presenting cells, APC), 它能高效地摄取加工处理和递呈抗原, 未成熟 DC 具有较强的迁移能力, 成熟 DC 能有效激活初始型 T 细胞, 处于启动调控并维持免疫应答的中心环节加拿大科学家拉尔夫斯坦曼因他在树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现取得的成就, 获得 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的 52 52

53 免疫细胞治疗 -DC Provenge: 9.3 万美元延长 4 个月寿命第一个美国 FDA 批准的 DC 细胞治疗前列腺癌 ; 针对转移复发前列腺癌患者, 有效提高生存率和平均寿命 53 53

54 免疫细胞治疗 -DC 树突状 (DC) 细胞治疗肿瘤的机制接刀杀瘤 54 54

55 免疫细胞治疗 -DC DC 细胞治疗肿瘤的缺点缺点 : 1. 肿瘤特异性抗原的限制 ; 2. 人工负载抗原的比例有限 ; 3.DC 细胞数量少制备成本高 ; 55

56 免疫细胞治疗 -DC-CIK DC-CIK 细胞治疗 DC (" 雷达 "): 负责识别肿瘤细胞表面抗原, 并将信息传递给 T 细胞, 让 T 细胞针对性杀伤肿瘤细胞 ; CIK ( 导弹 ): 接收 DC 细胞传递来的信息, 准确杀伤肿瘤细胞, 同时杀灭的肿瘤细胞又可以被 DC 吞噬加工从而产生抗原 56 56

57 免疫细胞治疗 -DC-CIK 魏则西事件 57

58 免疫细胞治疗 -DC-CIK DC-CIK 治疗的瓶颈 : 1. 肿瘤特异性抗原获得困难 ; 2. 特异性的杀伤性 T 细胞比例很低 ; 3. 缺乏有效的质控体系 ; 58 58

59 免疫细胞治疗 -NK 自然杀伤 (NK) 细胞治疗 NK 细胞是机体抗击外界病原微生物的第一道防线, 是天然免疫的第一道防线 59 59

60 免疫细胞治疗 -NK NK 细胞识别肿瘤细胞的机制泛特异性 60 60

61 免疫细胞治疗 -CIK NK 细胞治疗肿瘤的优缺点优点 : 1. 不需要提前致敏 ; 2. 泛特异性的肿瘤细胞识别 ; 3. 快速杀伤肿瘤细胞 ; 4. 来源广泛, 获取便利 ; 缺点 : 1.NK 细胞的数量占 PBMC 的比例较少 ; 2. 体外扩增较难 ; 61 61

62 免疫细胞治疗 -CAR-T Emily Whitehead 62 62

63 免疫细胞治疗 -CAR-T CAR-T 细胞治疗 CAR-T(Chimaeric Antigen Receptor) 细胞治疗主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体 T 细胞个性化治疗方法 Tumor cell 63 63

64 免疫细胞治疗 -CAR-T CAR-T 细胞在研技术的主要靶点 Target Disease CD19 CD30, Kappa IL13RA HER2 GD2 HN3 PSCA MUC1 EphA2 FAP 白血病, 淋巴瘤淋巴瘤广谱肿瘤乳腺癌, 肺癌, 脑瘤神经母细胞瘤, 黑色素瘤肝癌胰腺癌, 前列腺癌乳腺癌 90% 各种实体瘤各种实体瘤 64 64

65 免疫细胞治疗 -CAR-T 2017 年 7 月 12 日, 美国 FDA 肿瘤药物专家咨询委员会 (ODAC) 召开针对诺华 (Novartis)CAR-T 疗法 CTL-019(tisagenlecleucel) 的评估会议, 最终以 10:0 的投票结果一致推荐批准此疗法上市, 是为全球首次美国政府批准第二种基于改造患者自身免疫细胞的疗法 65

66 免疫细胞治疗 -CAR-T 的制备 CAR 载体设计 66

67 免疫细胞治疗 -CAR-T 的制备 CAR-T 细胞制备质粒病毒感染扩增收获激活检定采血回输 T 细胞富集 67 冻存

68 免疫细胞治疗 -CAR-T 治疗的费用诺华公司宣布 Kymriah(tisagenlecleucel) 的单次治疗费用为 47.5 万美元 CMS( 美国医疗保险与医疗服务中心 ) 已同意为特定肿瘤患者支付数十万美元, 用于 CAR-T 治疗通过医疗保险 B 部分,CMS 将为接受吉利德 CAR-T 治疗的患者支付 40 万美元, 为接受诺华 CAR-T 治疗的患者支付 50 万美元 68

免疫细胞治疗 -TCR-T Unlike CAR T cells that recognize proteins expressed on the surface, T cell Receptors (TCRs) can recognize tumor-specific proteins on the inside of cells.

69 免疫细胞治疗 -TCR-T Unlike CAR T cells that recognize proteins expressed on the surface, T cell Receptors (TCRs) can recognize tumor-specific proteins on the inside of cells. When tumor-specific proteins are broken into fragments, they show up on the cell surface with another protein called major histocompatibility complex, or MHC. TCRs are engineered to recognize a tumor-specific protein fragment/mhc combination. 1 69

70 免疫细胞治疗 -CAR-T CAR-T 虽然显示惊人疗效, 但也有一些不确定性 : 一安全性 : 细胞因子风暴, 神经毒性, on-target-off-tumor 效应, 肿瘤裂解综合症等 ; 二 CAR 转基因制备有效性 ; 70

71 免疫细胞治疗 -CAR-T 71

72 肿瘤免疫治疗 - 肿瘤疫苗 72

73 肿瘤免疫治疗 - 肿瘤疫苗 73 73

74 肿瘤免疫治疗 - 肿瘤疫苗 HPV 疫苗 2018 年默沙东宣布,9 价 HPV 疫苗获得中国国家食品药品监督管理总局的上市许可 74 74

75 肿瘤免疫治疗 - 肿瘤疫苗个性化肿瘤疫苗 Catherine Wu 博士团队制备多肽疫苗, Nature Ugur Sahin 教授团队制备 RNA 疫苗, Nature 75 75

76 肿瘤免疫治疗 - 非特异性免疫刺激 76

77 肿瘤免疫治疗 - 非特异性免疫刺激细胞因子 IL-2 治疗 Steve rosenberg 重组人 IL 年在美国经 FDA 批准上市, 商品名为 Proleukin 此后相继在日本丹麦等国家上市 77 77

78 肿瘤免疫治疗 - 非特异性免疫刺激细胞因子 IL-12 治疗 IL-12 对肺癌的抑制作用白细胞介素 12(IL-12) 能够增加 NK 细胞和 CTL 细胞的细胞毒活性, 有抗病毒和抗肿瘤的效应项目特点 : 1. 采用双载体表达系统, 解决了 IL-12 表达难题, 具有自主知识产权 ; 2. 研究进展 : 完成临床前研究, 提交一期临床申报已获得批准 ; 3. 应用范围广, 市场前景巨大 ; 78

79 肿瘤免疫治疗 - 方法总结 DC 肿瘤疫苗免疫检验点抗体细胞因子等 CAR, BsAb CAR, BsAb 抗体偶联物人源化抗体糖基改造抗体 79 79

80 综合疗法治疗肿瘤 Padmanee Sharma and James P. Allison, Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential, Cell (April 2015) 80

81 肿瘤免疫治疗的思考适应症适应人群临床使用方案疗效评估方法监管体系 81

82 生命科学导论 -- 生物技术与生命科学 Thank you! 82

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PowerPoint 演示文稿生命科学导论 -- 生物技术与生命科学免疫治疗 2018-12-03 方芳 Tel: 0551-63600536(O) Email: fangfang@mail.ustc.edu.cn 安徽省重组蛋白质药物工程技术研究中心 1 1 肿瘤治疗发展简史 http://www.asbvchina.com/newsitem/278103184 2 肿瘤治疗药物发展简史 1940s 化疗药物 1980s 靶向药物